Cellular Immunotherapies: Early Phase Clinical Trials & Toxicities: B Cell-directed CAR T Cell Therapies for ALL & for Autoimmunity: Sunday, December 8, 2024: 4:30 PM-6:00 PM Marriott Grand Ballroom 2-4 (Marriott Marquis San Diego Marina) - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

704. Cellular Immunotherapies: Early Phase Clinical Trials and Toxicities: B Cell-directed CAR T Cell Therapies for ALL and for Autoimmunity

Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

679 Safe and Effective Combination of Donor-Derived, Allogeneic CD19/CD22-CAR T Cells with Myeloablative Graft-Engineered Allo-HCT for High-Risk B-ALL
680 Initial Experience with CD19/CD22 BiCistronic CAR T-Cells in Children and Young Adults with Recurrent or Refractory B-Cell Malignancies
681 Safety and Efficacy of Bicistronic CD19/CD22 CAR T Cell Therapy in Childhood B Cell Acute Lymphoblastic Leukemia
682 CD19 CAR T-Cell Therapy in Refractory Autoimmune Hemolytic Anemia
683 Sequential Infusion of Anti-CD19 and Anti-BCMA Chimeric Antigen Receptor T-Cells: A Promising Treatment Strategy for Refractory Immune-Mediated Platelet Transfusion Refractoriness
684 Update on Monocentric CD19-CAR T-Cell Therapy in 30 Patients with Autoimmune Disease

Lori Muffly, Snegha Ananth, Lindsay Danley, et al.

679 Sichere und wirksame Kombination von allogenen CD19/CD22-CAR-T-Zellen eines Spenders mit einer myeloablativen Allo-HCT nach Transplantat-Engineering bei B-ALL mit hohem Risiko

Paradigmatische Kombination aus allogenen CAR-T-Zellen und allo-HCT führte zu einer 100%igen MRD-CR

Die akute lymphatische B-Zell-Leukämie (B-ALL) mit hohem Risiko ist laut den Studienautoren für viele Patienten trotz einer Behandlung mit autologen CAR-T-Zellen oder einer allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation (allo-HCT) unheilbar.

Die Autoren haben zuvor gezeigt, dass CAR-T-Zellen nach allo-HCT sicher verabreicht werden können, ohne eine Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) in einem präklinischen Mausmodell zu verursachen (Ghosh A, Smith M et al. Nat Med 2017). Daher stellten sie die Hypothese auf, dass die Zugabe von allogenen CD19/CD22-CAR-T-Zellen zu einer myeloablativen allo-HCT, die T-regulatorische Zellen (Treg) des Spenders enthält (Orca-T), die Transplantat-gegen-Leukämie-Rate erhöhen würde, ohne eine akute GVHD oder ein Transplantatversagen zu verursachen.

Die Autoren haben ein CD19/CD22-CAR, das zuvor als autologes CAR verabreicht wurde (NCT03233854), an Patienten mit B-ALL verabreicht, wo es eine hohe objektive Gesamtreaktion, aber eine begrenzte dauerhafte Remission zeigte (Spiegel, J et. al. Nat Med 2021). Hier berichten sie über die klinischen Ergebnisse der ersten Dosiseskalation von allogenen CD19/CD22-CAR-T-Zellen eines Spenders mit Orca-T in unserem neuen klinischen Studiendesign (NCT05507827).

Studiendesign

Es handelt sich um eine Phase-1-Studie zur Dosiseskalation und Expansion allogener CD19/CD22-CAR-T-Zellen bei Erwachsenen mit Hochrisiko-B-ALL.
Eine myeloablative Konditionierung mit Cyclophosphamid und Ganzkörperbestrahlung geht der Infusion von Orca-T voraus, die aus Infusionen von HSPCs und Tregs an Tag 0 und einer Infusion von konventionellen T-Zellen (Tcon) an Tag 2 besteht.
Allogene CD19/CD22-CAR-T-Zellen werden ebenfalls an Tag 2 infundiert.
Die pharmakologische GVHD-Prophylaxe mit Tacrolimus als Einzelwirkstoff beginnt an Tag 3.
Es werden drei Dosisstufen (DL) von allogenen CD19/CD22-CAR-T-Zellen untersucht: DL1 (1x10⁶), DL2 (2x10⁶) und DL3 (3x10⁶) CAR+ Zellen/kg.
Das primäre Ziel besteht darin, die Sicherheit und Durchführbarkeit der Verabreichung allogener CD19/CD22-CAR-T-Zellen in Kombination mit Orca-T zu untersuchen.
Der primäre Endpunkt ist die Häufigkeit der Transplantation ohne akute GVHD Grad III bis IV am Tag 42. Zu den wichtigsten sekundären Zielen gehören Wirksamkeitsergebnisse, CAR-Persistenz und Immunrekonstitution.

Ergebnisse

Bislang wurden acht Patienten in die Studie aufgenommen und behandelt: 3 in DL1, 3 in DL2 und 2 in DL3 der Dosiseskalationsphase.
Das Durchschnittsalter beträgt 28 Jahre (Spanne 21-52 Jahre); sechs (75 %) der Patienten sind hispanisch.
Von den Hochrisiko-Krankheitsmerkmalen hatten 2 Patienten eine Ph-ähnliche ALL, 1 Patient eine TP53-mutierte ALL, 7 Patienten waren nach der Induktion MRD+ und 1 Patient hatte einen Krankheitsrückfall.
Zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie befanden sich 3 (37%) in einer MRD- CR, 4 (50%) in einer MRD+ CR und 1 (13%) hatte eine aktive Erkrankung.
Sieben (88 %) erhielten ein Allotransplantat eines HLA-abgestimmten Geschwisterspenders, während 1 Patient (13 %) ein Allotransplantat von einem nicht verwandten Spender erhielt.
CAR-T-Zellen, die die festgelegten Freigabekriterien erfüllten, wurden für alle Patienten erfolgreich hergestellt.
Bei allen Patienten erfolgte die Transplantation mit einer mittleren Zeitspanne bis zur Erholung der Neutrophilen und Thrombozyten von 14 Tagen (Bereich 12-20) bzw. 15 Tagen (Bereich 13-19).
Bislang sind bei keinem Patienten eine aGVHD, cGVHD, ein Transplantatversagen oder schwere infektiöse Komplikationen aufgetreten.
Bei allen Patienten trat CRS auf (Grad 1, n= 7; Grad 2, n=1); es gab keine Fälle von ICANS.
Am Tag +42 nach der Behandlung wiesen alle Patienten eine MRD- CR auf, gemessen durch Durchflusszytometrie und BCR::ABL1 PCR (Ph+ ALL), während 7/8 Patienten durch NGS (clonoSEQ) MRD-negativ waren.
Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 190 Tagen (Spanne 78-502, darunter 6 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mehr als 6 Monaten) haben alle Patienten eine MRD- CR.
Bei der letzten Untersuchung lag der Vollblut- und CD3-Chimärismus bei allen Patienten über 95 %.
Bei allen Patienten war die Expansion der allogenen CAR-Zellen trotz der Immunsuppression mit Tacrolimus gut.
Obwohl die Bewertung der Persistenz der CAR-T-Zellen noch nicht abgeschlossen ist, sind bei 3/3 der Patienten, die alle mit DL1 behandelt wurden, allogene CAR-T-Zellen über ein Jahr hinaus nachweisbar.
Sechs der 8 behandelten Patienten werden zum Zeitpunkt der Tagung mindestens ein Jahr lang nachbeobachtet worden sein.

Fazit

Die Autoren berichten hier über eine sehr vielversprechende erste Machbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von allogenen CD19/CD22-CAR-T-Zellen mit Orca-T bei Patienten mit Hochrisiko-B-ALL. Diese laut den Studienautoren paradigmatische Kombination aus allogenen CAR-T-Zellen und allo-HCT führte zu einer 100%igen MRD-CR mit vollständigem Spenderchimismus, jedoch ohne GVHD oder schwere CAR-vermittelte Toxizität. Diese Daten, die den antigenspezifischen Anti-Tumor-Nutzen allogener CAR-T-Zellen in Kombination mit einer durch Tregs und Tacrolimus vermittelten GVHD-Prophylaxe belegen, haben laut den Studienautoren potenzielle Auswirkungen, die auch Patienten mit anderen hämatologischen Erkrankungen zugute kommen könnten.

Brynn B. Duncan, Sara K. Silbert, Alexander W. Rankin, et al.

680 Erste Erfahrungen mit CD19/CD22 bi-cistronischen CAR T-Zellen bei Kindern und jungen Erwachsenen mit rezidivierenden oder refraktären B-Zell-Malignomen

Zwei Patienten mit hochgradig refraktärer Erkrankung seit mehr als einem Jahr ohne Intervalltherapie in Remission

CAR-T-Zellen, die auf ein einzelnes Antigen abzielen, sind laut den Studienautoren bei der akuten lymphatischen B-Zell-Leukämie (B-ALL) sehr wirksam, aber die Immunflucht ist eine wichtige Ursache für Rückfälle. Duales Antigen-Targeting stellt einen potenziellen Mechanismus zur Verbesserung der dauerhaften Reaktionen dar. Die früheren bivalenten CD19.CD22.BBζ CAR-T-Zellen der Autoren zeigten zwar eine gute Verträglichkeit und eine antileukämische Wirkung, doch waren Expansion und Persistenz begrenzt. Darüber hinaus schränkte das suboptimale CD22-Targeting das duale Antigen-Targeting ein. Ihr BiCistronic CD19.28ζ/CD22.BBζ (BiCis19/22)-Konstrukt zeigte im Vergleich zum vorherigen Konstrukt ein verbessertes präklinisches duales Antigen-Targeting und Zytokin-Profiling, was die klinische Umsetzung veranlasste. In diesem Artikel berichten die Autoren über die ersten Ergebnisse der ersten sechs Patienten, die im Rahmen der Phase-I-Studie mit BiCis19/22 CAR-T-Zellen bei rezidivierter/refraktärer B-ALL behandelt wurden (NCT05442515).

Fazit

Diese erste Erfahrung bei B-ALL mit BiCis19/22 CAR-T-Zellen zeigt laut den Studienautoren eine beträchtliche Wirksamkeit (100% CR). Dieses Konstrukt weist aufgrund seines Toxizitätsprofils Merkmale eines verbesserten dualen Antigen-Targetings auf, einschließlich schwerer ICANS (nicht beobachtet bei CD22 CAR) und IEC-HS (weniger häufig bei CD19 CAR) sowie einer stärkeren Zytokinproduktion, die durch eine Dosisreduktion gemildert werden kann. Wichtig ist, dass zwei Patienten mit hochgradig refraktärer Erkrankung seit mehr als einem Jahr ohne Intervalltherapie in Remission sind, was laut den Studienautoren das Potenzial des dualen Antigen-Targetings zeigt. Dieses CAR wird auch bei Lymphomen getestet und ist Gegenstand eines separaten Berichts (NCT05098613).

Xinyu Wan, Wenjie Li, Jiaoyang Cai, et al.

681 Sicherheit und Wirksamkeit der bicistronischen CD19/CD22 CAR T-Zell-Therapie bei akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie im Kindesalter

Dauerhafte Remission erreichbar

Eine frühere Studie der Autoren zur gleichzeitigen Verabreichung von CD19- und CD22-CAR-T-Zelltherapie zeigte eine dauerhafte Remission bei Kindern mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphatischer Leukämie der B-Linie (B-ALL) (Wang et al. J Clin Oncol 2023; 41:1670-83). Um die Ergebnisse weiter zu verbessern, haben sie ein bikistronisches CD19/CD22-CAR (B019) entwickelt, das das ereignisfreie Überleben (EFS) und das Gesamtüberleben (OS) bei der Behandlung von rezidivierter oder refraktärer B-ALL im Kindesalter verbessern soll. Die primären Ziele waren die Bewertung des ereignisfreien Überlebens, des Gesamtüberlebens und der Sicherheit von bikistronischen CD19/CD22-CAR-T-Zellen bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-ALL mit oder ohne konsolidierende allogene Stammzelltransplantation nach CAR-T-Therapie.

Studiendesign

In dieser vom Prüfarzt initiierten Studie mit einem neuen bikistronischen Konstrukt haben die Autoren zwischen Januar 2022 und April 2024 318 auswertbare Patienten im Alter von ≤ 18 Jahren aufgenommen.
Die mediane Nachbeobachtungszeit für Patienten, die zum Zeitpunkt der Analyse noch lebten, betrug 13,9 Monate (IQR 9,0-22,4).
Während der gesamten Studie bewerteten die Autoren das klinische Ansprechen der Patienten, die Nebenwirkungen sowie die Expansion und Persistenz der CAR-T-Zellen.

Behandlungsergebnisse

Die Ansprechrate (CR+CRi) lag bei 99,1 % der 318 Patienten, die alle MRD-negativ waren (<0,01 %).
Bei 267 Patienten mit isoliertem oder kombiniertem hämatologischem Rückfall lag die 12-Monats-Überlebensrate bei 72,4 % und die OS-Rate bei 91,4 %.
Eine konsolidierende Transplantation war mit günstigen Ergebnissen verbunden und wurde bei 37 von 267 Patienten (13,9 %) durchgeführt.
Das 12-monatige EFS betrug 86,0 % bei den Patienten, die eine Transplantation erhielten, gegenüber 71,4 % bei denen, die keine Transplantation erhielten (p=0,04).
Hinsichtlich des Überlebens zeigte sich jedoch kein signifikanter Vorteil der Transplantation mit einer 12-Monats-Überlebensrate von 94,2 % bei den transplantierten Patienten und 92,2 % bei den nicht transplantierten Patienten (p=0,86).
Von den 230 Patienten, die sich nach der CAR-T-Zelltherapie keiner Transplantation unterzogen, erlitten 69 Patienten einen Rückfall mit unterschiedlichem Verlust der Antigene (45 CD19+/CD22+, 23 CD19-/CD22+ und 1 CD19-/CD22-).
Die meisten von ihnen wurden mit einer zweiten bicistronischen CD19/CD22-CAR-T-Zelltherapie behandelt, wobei bei 35 von 36 (97,2 %) CD19+/CD22+-Patienten und 14 von 21 (66,7 %) CD19-/CD22+-Patienten erneut eine komplette Remission erreicht wurde.
Von den 49 Patienten, die eine komplette Remission erreichten, lebten 42 (85,7 %) noch in Remission (1,0 bis 22,1 Monate), 30 davon erhielten eine konsolidierende Transplantation.
Bei den 20 Patienten mit isoliertem Hodenrezidiv lagen die 12-Monats-Raten für EFS und OS bei 84,7 % bzw. 100,0 %.
Bei den 29 Patienten mit isoliertem ZNS-Rezidiv lagen die 12-Monats-Raten für EFS und OS bei 71,0 % bzw. 96,2 %.

Verträglichkeit

Bei allen Patienten entwickelte sich ein Zytokinfreisetzungssyndrom, wobei bei 48,7 % (155 Patienten) ein CRS des Grades III-IV auftrat, was zu zwei Todesfällen führte.
Eine CAR-T-Zell-Neurotoxizität wurde bei 52 Patienten (16,4 %) beobachtet.

Fazit

Die bicistronische CD19/CD22-gerichtete CAR-T-Zelltherapie ist laut den Studienautoren eine sichere und wirksame Therapie, mit der bei Kindern mit rezidivierter oder refraktärer B-ALL, einschließlich solcher mit isoliertem oder kombiniertem extramedullärem Rezidiv, eine dauerhafte Remission erreicht werden konnte.

Ruonan Li, Lele Zhang, Hong Pan, et al.

682 CD19 CAR T-Zell-Therapie bei refraktärer autoimmuner hämolytischer Anämie

Aufregenden Daten unterstützen die CAR-T-Zelltherapie als neuartige Strategie zur Behandlung der autoimmunen hämolytischen Anämie

Die Therapie mit chimären CD19-Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR) hat sich laut den Studienautoren als neue Behandlungsmethode für Autoimmunkrankheiten erwiesen. Die refraktäre autoimmune hämolytische Anämie (rAIHA) ist durch eine lebensbedrohliche Hämolyse gekennzeichnet, und herkömmliche Behandlungen, die auf B-Zellen abzielen, können die Krankheit oft nicht aufhalten.

Die Autoren stellen die Hypothese auf, dass die Wiederherstellung der abnormen Autoimmunität durch eine tiefgreifende Depletion von B-Zellen mittels CD19 CAR T-Zellen eine potenzielle Strategie für rAIHA sein könnte, um eine anhaltende medikamentenfreie Remission (DFR) zu erreichen.

Studiendesign

Refraktäre AIHA-Patienten, bei denen mindestens drei Therapielinien versagt hatten, wurden in ein CD19-CAR-T-Zell-Programm (n = 5) und eine klinische Studie der Phase I (NCT06231368) (n = 3) aufgenommen, um die Sicherheit und Wirksamkeit zu untersuchen.
Die Patienten erhielten eine Einmalinfusion von autologen CD19 CAR T-Zellen mit 1×106 Zellen/kg (Compassionate Use) bzw. 0,5×10⁶ Zellen/kg (klinische Phase I-Studie, Dosis 1) nach einer Vorkonditionierung mit Fludarabin (25 mg/m²/Tag an den Tagen -5 bis -3) und Cyclophosphamid (1,0 g/m²/Tag an Tag -3).

Verträglichkeit

Bis zum 31. Juli 2024 betrug die mediane Nachbeobachtungszeit für die 8 Patienten 6,8 Monate (Bereich 0,8-10,5 Monate).
Das Sicherheitsprofil bei diesen 8 Patienten war zufriedenstellend: Bei 5 Patienten trat ein CRS des Grades 1 und bei zwei Patienten ein CRS des Grades 2 auf. Je ein Patient hatte ein CRS und eine ICANS des Grades 1.
Während des Nachbeobachtungszeitraums kam es zu keiner Krankenhauseinweisung aufgrund schwerer Infektionen.

Behandlungsergebnisse

Von den 7 Patienten, deren Wirksamkeit derzeit ausgewertet werden kann, erreichten alle eine komplette Remission (CR), was einer CR-Rate von 100 % entspricht.
Ein Rückfall wurde bei UPN2 mit Mitgefühl nach 6,8 Monaten beobachtet, wobei die DFR für 6,3 Monate aufrechterhalten wurde.
Die mediane Dauer der anhaltenden DFR betrug 6,3 Monate (Spanne: 1,3-9,7 Monate).
Die mediane Zeit bis zur partiellen Remission (PR) betrug 15 Tage (Bereich, 11-27 Tage) und bis zur CR 57 Tage (Bereich, 26-118 Tage).
Die Konzentrationen der CAR-T-Zellen stiegen nach der Infusion rasch an und erreichten im Median nach 10 Tagen (Spanne 7-11 Tage) ihren Höhepunkt.
Auf dem Höhepunkt der Expansion lag die mediane Zahl der zirkulierenden CAR-T-Zellen bei 118,8 Zellen/ul (Spanne 44,9 bis 244,6 Zellen/ul).
Die B-Zell-Aplasie dauerte im Median 85 Tage (Spanne 57-91 Tage) bei 6 Patienten, die sich einer Immun-B-Zell-Rekonstitution unterzogen haben.
scRNA-seq- und Einzelzell-V(D)J-Sequenzierungsdaten zeigten, dass die B-Zell-Linie und die Plasmablasten sowohl im BM als auch im PB zurückgesetzt wurden.

Die CD19-CAR-T-Zelltherapie führte bei rAIHA-Patienten zu einer schnellen Remission, einer beispiellosen DFR und einem günstigen Sicherheitsprofil.

Fazit

Diese laut den Studienautoren aufregenden Daten unterstützen die CAR-T-Zelltherapie als neuartige Strategie zur Behandlung der autoimmunen hämolytischen Anämie und liefern Argumente für weitere klinische Studien.

Yunju Ma, Qingya Cui, Chunxiu Yang, et al.

683 Sequentielle Infusion von Anti-CD19 und Anti-BCMA Chimeric Antigen Receptor T-Zellen: Eine vielversprechende Behandlungsstrategie für refraktäre immunvermittelte Thrombozytentransfusionsrefraktärität

CAR-T-Zell-Therapie könnte bei der Überwindung von riPTR und der Beseitigung von Allo-Antikörpern gut verträglich und hochwirksam sein

Die immunvermittelte Thrombozytentransfusionsrefraktärität (iPTR) stellt laut den Studienautoren ein schwieriges, kostenintensives und lebensbedrohliches Problem bei Patienten mit hämatologischen Malignomen dar. Refraktäre iPTR (riPTR), die eine Resistenz gegen mehrfachen therapeutischen Plasmaaustausch, hochdosiertes IgG und Rituximab aufweist, kann auf eine unvollständige Eliminierung von allo-spezifischen B-Zellen und langlebigen Plasmazellen zurückzuführen sein. Daher wurden zur Behandlung von riPTR sequenzielle chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen mit Anti-CD19 und Anti-B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) eingesetzt.

Studiendesign

In dieser prospektiven einarmigen klinischen Studie erhielten Patienten mit riPTR eine Kombination aus murinen Anti-BCMA-CAR-T-Zellen und murinen Anti-CD19-CAR-T-Zellen in einer Dosis von 2×10⁷ Zellen/kg.
Die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Behandlung wurde geprüft.

Behandlungsergebnisse

Zwölf Patienten mit riPTR erhielten eine CAR-T-Zell-Behandlung mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 33,5 (Bereich 13,5-34,5) Monaten.
Bei diesen 12 Patienten sank der Median der maximalen mittleren Fluoreszenzintensität (MFI) von Anti-Human-Leukozyten-Antigen (HLA)-Antikörpern um 91,1 %, von 15319 (Bereich, 10807-20374) vor der CAR-T-Zell-Infusion auf 1369 (Bereich, 997-2923) vier Monate nach der Infusion (P=0,0001).
Und vier Monate nach der CAR-T-Zell-Infusion sank die mediane Anzahl der Anti-HLA-Klasse-I-Antikörper mit einem MFI > 5000 signifikant von 18 (Bereich, 3-41) vor der Infusion auf 0 (Bereich, 0-0) nach der Infusion (P=0,0005).
Die Anti-HLA-Antikörper waren bei allen Patienten innerhalb von 5 Monaten nach der CAR-T-Zell-Therapie negativ und blieben bis heute bis zu 30,5 Monate lang negativ. Nach der CAR-T-Zell-Behandlung waren die Mediane der Anzahl der Thrombozytentransfusionen innerhalb von 7 Tagen und der Dauer der Thrombozytenzahl unter 10×10⁹/L signifikant niedriger (P = 0,0002, P = 0,001).
Gleichzeitig kam es bei allen Patienten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen zu einem signifikanten Anstieg der 14-stündigen korrigierten Thrombozytenzahl (CCI) und zu keinem Auftreten einer 14-stündigen CCI unter 5×10⁹/L.
RiPTR wurde bei allen Patienten vollständig korrigiert und trat weder bei der anschließenden Chemotherapie noch bei der Transplantation auf.
Alle Patienten, die sich einer Transplantation unterzogen, erreichten eine erfolgreiche Transplantation von Neutrophilen und Thrombozyten.

Verträglichkeit

Kein Patient entwickelte ein Zytokinfreisetzungssyndrom von ≥ 3.
Bei allen Patienten trat eine vorübergehende Zytopenie des Grades ≥ 3 auf.
Nur bei 2 Patienten (16,7 %) trat eine Infektion auf.
Alle unerwünschten Ereignisse waren reversibel und überschaubar.

Fazit

Die CAR-T-Zell-Therapie könnte laut den Studienautoren bei der Überwindung von riPTR und der Beseitigung von Allo-Antikörpern gut verträglich und hochwirksam sein, so dass sie bei Antikörper-vermittelten Krankheiten eingesetzt werden kann.

Fabian Müller, Melanie Hagen, Andreas Wirsching, et al.

684 Aktuelles zur monozentrischen CD19-CAR T-Zell-Therapie bei 30 Patienten mit Autoimmunkrankheit

Wirksamkeitsanalyse zeigte eine langanhaltende medikamentenfreie Remission (SLE und IIM) oder keine Progression (SSc)

Die Behandlung von Autoimmunkrankheiten (AID) wie systemischem Lupus erythematodes (SLE), idiopathischer entzündlicher Myositis (IIM) oder systemischer Sklerose (SSc) ist laut den Studienautoren schwierig und erfordert oft eine lebenslange immunsuppressive Therapie. Bei einigen Patienten schreitet die Autoimmunerkrankung schnell voran und führt zu schweren Organschäden.

Jüngste Erfahrungen deuten darauf hin, dass die CD19-CAR-T-Zelltherapie einen potenziell transformativen neuen Therapieansatz darstellt, mit dem eine dauerhafte, behandlungsfreie Remission bei Autoimmunerkrankungen erreicht werden kann.

Hier stellen die Autoren eine aktualisierte Patientenkohorte von 30 Patienten mit längerem Follow-up aus einer monozentrischen Erfahrung vor.

Studiendesign

Patienten mit therapierefraktärem, progredientem systemischem SLE (18 Patienten), SSc (7) und IIM (5) wurden mit 1x10⁶ /kg autologen CD19 CAR-T-Zellen der zweiten Generation MB-CART19.1 behandelt, die in einem geschlossenen System intern hergestellt wurden.
Die Patienten wurden in ein Programm für benannte Patienten (N = 19) oder in die monozentrische CASTLE-Studie (N = 11) aufgenommen (EudraCT-Nr.: 2022-001366-35).
Vor der CAR-T-Zell-Infusion wurde eine Lymphozytendepletion mit Fludarabin (25 mg/m², d-5 bis d-3) und Cyclophosphamid (1000 mg/m², d-3) infundiert.
Alle immunsuppressiven Therapien wurden mindestens zwei Wochen vor der Leukapherese abgesetzt.
Maximal 10 mg/Tag Prednisolon waren erlaubt.

Baseline

Die 30 Patienten, darunter zwei pädiatrische SLE-Patienten, wurden zwischen 2021 und Mai 2024 behandelt.
Alle Patienten wiesen eine unkontrollierte, schwere Erkrankung auf, obwohl sie mit mehreren Medikamenten behandelt wurden.

Verträglichkeit

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 12,5 Monate [Spanne 1;39].
Bei den 26 Patienten mit vollständiger CAR-T-Zell-Involution (< 1 Zelle/Mikroliter) betrug die mittlere Zeit des Vorhandenseins von CAR-T-Zellen 47 Tage [Spanne 16;100].
Bei den 23 Patienten mit B-Zell-Rekonstitution betrug die durchschnittliche Zeit der B-Zell-Aplasie 86 Tage [Spanne: 30;196].
Die Patienten entwickelten nur ein leichtes CRS (56,7 % Grad 1; 10 % Grad 2), ein leichtes ICANS mit Grad 1 und kein ICAHT.
Die Infektionen waren mild, meist Infektionen der oberen Atemwege, während 4 Patienten nach der Behandlung mit CD19-CAR-T-Zellen eine unkomplizierte Lungenentzündung hatten.
Bei 4 Patienten wurde eine späte Neutropenie beobachtet, die im Median 71 Tage [29-120] nach der CD19-CAR-T-Zell-Behandlung auftrat und durch eine kurzzeitige G-CSF-Behandlung reversibel war.

Behandlungsergebnisse

Bei den Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 6 Monaten (N=25) erreichten alle SLE-Patienten eine DORIS-Remission, alle Myositis-Patienten erreichten 2016 ein ACR/EULAR-Major-Response und keiner der SSc-Patienten zeigte eine Progression der interstitiellen Lungenerkrankung.
Nur ein Rückfall mit einer milderen Myositis als bei der ersten CAR-T-Behandlung wurde bei einem IIM-Patienten nach 12 Monaten medikamentenfreier Remission beobachtet.
Alle anderen 29 Patienten sind weiterhin von ihrer jeweiligen krankheitsspezifischen Therapie befreit.
Eine aktualisierte Nachbeobachtung wird am ASH vorgestellt werden.

Fazit

Die Dynamik der CAR-T-Zell-Expansion, die Aufhebung der meisten Autoantikörper und die Rückstellung des B-Zell-Kompartiments sind laut den Studienautoren bei Patienten mit drei verschiedenen AID gleich. Die Verträglichkeit war hoch, es traten keine schwerwiegenden akuten Toxizitäten auf und es gab nur leichte infektiöse Komplikationen bei längerem Follow-up. Die Wirksamkeitsanalyse zeigte eine lang anhaltende medikamentenfreie Remission (SLE und IIM) oder keine Progression (SSc) mit einem Krankheitsrückfall bei nur einem Patienten.