ASH Update Results Zanubrutinib & Video Statement - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

ASH Update Results Zanubrutinib

Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts und mit freundlicher Unterstützung von BeiGene Switzerland für den Reisegrant.

4632 Zanubrutinib is Well Tolerated and Effective in Acalabrutinib-Intolerant Patients with B-cell Malignancies
3031 Long-term Clinical Outcomes in Patients with Waldenström Macroglobulinemia (WM) Who Received Zanubrutinib in the Phase 3 ASPEN Study: A Report from the Zanubrutinib Extension Study
Video Statement Dr méd. Jean-François Lambert, Nyon

Mazyar Shadman, Ian W. Flinn, Moshe Y. Levy, et al.

4632 Zanubrutinib ist gut verträglich und wirksam bei Acalabrutinib-intoleranten Patienten mit B-Zell-Malignomen

Umstellung auf Zanubrutinib bei Patienten, die Acalabrutinib nicht vertragen: Eine wirksame Behandlungsoption

Trotz der höheren Selektivität des Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitors (BTKi) der zweiten Generation, Acalabrutinib, im Vergleich zum BTKi der ersten Generation, Ibrutinib, brachen in klinischen Studien 15 % bis 23 % der mit Acalabrutinib behandelten Patienten laut den Studienautoren die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse (UE) ab.

Das BTKi der nächsten Generation, Zanubrutinib, wurde entwickelt, um die Wirksamkeit mit erhöhter Potenz sowie die Bioverfügbarkeit und Verträglichkeit durch Minimierung der Off-Target-Bindung zu maximieren.

Frühere Ergebnisse dieser laufenden Phase-2-Studie (BGB-3111-215; NCT04116437) zeigten, dass Zanubrutinib bei Patienten, die Ibrutinib und/oder Acalabrutinib nicht vertragen, gut verträglich war.

Hier berichten die Autoren über die aktualisierten Ergebnisse zur Verträglichkeit und Wirksamkeit von Zanubrutinib bei Patienten, die Acalabrutinib nicht vertragen (Kohorte 2).

Studiendesign

In Frage kommende Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie/kleinem lymphatischem Lymphom (CLL/SLL), Waldenström-Makroglobulinämie (WM), Mantelzell-Lymphom (MCL) oder Marginalzonen-Lymphom (MZL), die die im Protokoll festgelegten Kriterien für eine Unverträglichkeit von Acalabrutinib erfüllten, erhielten Zanubrutinib in einer Dosierung von 160 mg zweimal täglich oder 320 mg einmal täglich.
Patienten, deren Krankheit unter einer früheren BTKi-Therapie fortgeschritten war, wurden ausgeschlossen.
Sicherheit und Wirksamkeit, einschließlich des Wiederauftretens von Acalabrutinib-Unverträglichkeitsereignissen, wurden von den Prüfärzten bewertet.

Baseline

Bis zum 1. Mai 2024 erhielten 35 Patienten, die eine vorherige Acalabrutinib-Therapie nicht vertragen hatten, Zanubrutinib (CLL/SLL, n=27; WM, n=4; MCL, n=2; MZL, n=2).
Das Durchschnittsalter lag bei 71 Jahren (Spanne 51-87 Jahre);
die mediane Dauer der Zanubrutinib-Behandlung betrug 14,8 Monate (Spanne 0,1-43,8 Monate), mit einem medianen Follow-up von 18,9 Monaten (Spanne 0,1-43,8 Monate).
Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapien betrug 2 (Spanne 1-6); 14 Patienten (40%) hatten zuvor ebenfalls Ibrutinib erhalten.
Die mediane kumulative Exposition gegenüber Acalabrutinib betrug 5,7 Monate (Spanne: 0,2-68,6 Monate).
Elf Patienten brachen die Behandlung mit Zanubrutinib ab (AE, n=5; Entscheidung des Arztes, n=3; Fortschreiten der Krankheit, n=2; Abbruch, n=1), und 24 Patienten blieben in der Behandlung.

Verträglichkeit

Insgesamt wurden 48 Acalabrutinib-Unverträglichkeitsereignisse bei 35 Patienten gemeldet, am häufigsten Arthralgie (n=7 Ereignisse), Myalgie (n=6), Kopfschmerzen (n=5), Hautausschlag (n=4) sowie Durchfall, Müdigkeit und Blutungen (jeweils n=3).
Dreiunddreißig Acalabrutinib-Unverträglichkeitsereignisse (69 %) traten unter Zanubrutinib nicht wieder auf, was 23 Patienten (66 %) entspricht, bei denen kein Wiederauftreten von Acalabrutinib-Unverträglichkeitsereignissen auftrat.
Fünfzehn Ereignisse (31 %) traten erneut auf (8 mit einem niedrigeren Grad, 7 mit demselben Grad, 0 mit einem höheren Grad), und 3 Patienten brachen die Behandlung aufgrund des Wiederauftretens ab (Myalgie, Hautausschlag und Durchfall; alle traten mit demselben Grad auf).
Von 4 Patienten, bei denen dasselbe Unverträglichkeitsereignis unter den Vorgängerpräparaten Ibrutinib und Acalabrutinib auftrat, traten bei 2 Patienten (einer mit Vorhofflimmern und der andere mit Blutungen) diese Ereignisse unter Zanubrutinib nicht wieder auf,
und bei 2 Patienten (einer mit Durchfall des Grades 3 unter Ibrutinib und des Grades 2 unter Acalabrutinib und der andere mit Schmerzen in den Extremitäten des Grades 2 sowohl unter Ibrutinib als auch unter Acalabrutinib) traten diese Ereignisse unter Zanubrutinib mit einem niedrigeren Grad (alle Grad 1) erneut auf.

Behandlungsergebnisse

Bei den 32 Patienten, bei denen eine Wirksamkeit festgestellt werden konnte, lag die Krankheitskontrollrate bei 93,8 %: 13 Patienten (40,6 %) hatten ein bestes Ansprechen in Form einer stabilen Erkrankung und 17 Patienten (53,1 %) ein besseres Ansprechen.

Fazit

Patienten mit einer früheren Unverträglichkeit von Acalabrutinib können nach den Daten der Autoren sicher und wirksam auf eine Behandlung mit Zanubrutinib umgestellt werden. Obwohl die mediane Dauer der Behandlung mit Zanubrutinib länger war als die mit Acalabrutinib (14,8 bzw. 5,7 Monate), kam es bei der Mehrheit der Patienten (66 %) nicht zu einem erneuten Auftreten einer Acalabrutinib-Unverträglichkeit. Durch die Umstellung auf Zanubrutinib konnte die Wirksamkeit bei 94 % der mit Zanubrutinib behandelten Patienten, bei denen die Wirksamkeit bewertet werden konnte, erhalten oder verbessert werden. Diese Ergebnisse deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass die Umstellung auf Zanubrutinib bei Patienten, die Acalabrutinib nicht vertragen, eine wirksame Behandlungsoption für diese Patienten darstellt. Die Rekrutierung und die Nachbeobachtung laufen weiter.

Video Statement mit Dr méd. Jean-François Lambert, Nyon

Shirley D'Sa, Meletios A. Dimopoulos, Wojciech Jurczak, et al.

3031 Klinische Langzeitergebnisse bei Patienten mit Waldenström-Makroglobulinämie (WM), die in der Phase-3-Studie ASPEN mit Zanubrutinib behandelt wurden: Ein Bericht aus der Zanubrutinib-Verlängerungsstudie

Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,8 Jahren blieb das Ansprechen der mit Zanubrutinib behandelten WM-Patienten in der ASPEN-Studie dauerhaft

BTK-Inhibitoren (BTKi) haben sich laut den Studienautoren zu einer Standardtherapie für WM entwickelt.

In der ASPEN-Studie (BGB-3111-302; NCT03053440) wurden die Ergebnisse der Behandlung mit Zanubrutinib und Ibrutinib bei Patienten mit MYD88-mutierter WM in Kohorte 1 direkt verglichen; Patienten mit MYD88-Wildtyp-MM erhielten Zanubrutinib in Kohorte 2. Nach Abschluss der Studie konnten die in Frage kommenden Patienten in eine Langzeitverlängerungsstudie, BGB-3111-LTE1 (LTE1, NCT04170283), aufgenommen werden.

Hier berichten die Autoren über die Langzeitergebnisse von Patienten, die Zanubrutinib in der ASPEN-Studie erhalten haben, mit erweiterter Nachbeobachtung aus LTE1.

Studiendesign

Patienten, die Zanubrutinib in der ASPEN-Studie erhielten (Kohorte 1, Arm A und Kohorte 2), wurden in diese Ad-hoc-Analyse einbezogen.
Bei Aufnahme in die LTE1-Studie waren Sicherheitsbewertungen alle drei Monate und Bewertungen des Ansprechens auf die Erkrankung durch die Prüfärzte mindestens alle sechs Monate erforderlich, wobei modifizierte IWWM-6-Ansprechkriterien (Owen 2013) verwendet wurden. Alternativ konnten die Prüfer auch „keine Anzeichen für ein Fortschreiten der Krankheit“ feststellen.

Baseline

Von 129 Patienten, die Zanubrutinib in der ASPEN-Studie erhielten (Kohorte 1, n=101; Kohorte 2, n=28), nahmen 75 zwischen dem 11. November 2021 und dem 7. Juni 2022 an der LTE1-Studie teil; 72 setzten die Zanubrutinib-Behandlung fort.
Bei Eintritt in die ASPEN-Studie lag das Durchschnittsalter bei 67 Jahren (Spanne 39-85), und 81,3 % (61/75) der Patienten hatten eine rezidivierte/refraktäre WM mit im Median einer vorangegangenen Therapielinie (Spanne 1-8).
Beim Eintritt in die LTE1-Studie lag das mittlere Alter bei 71 Jahren (Spanne 44-89) und die mittlere Zeit seit Beginn der Behandlung mit Zanubrutinib bei 50,6 Monaten (Spanne 40,7-59,9).
Ab dem 17. April 2024 betrug die mediane Behandlungsdauer bei Patienten, die von ASPEN in LTE1 aufgenommen wurden, 23,8 Monate (Spanne 0,4-29,4) und insgesamt (ASPEN + LTE1) 73,6 Monate (Spanne 49,2-84,2).

Verträglichkeit

Während der LTE1-Behandlung traten bei 28 % bzw. 23 % der Patienten unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 und schwerwiegende behandlungsbedingte Nebenwirkungen (TEAE) auf.
Bei keinem Patienten traten in der LTE1 TEAEs auf, die zum Abbruch der Behandlung führten.
Drei Patienten (4 %) hatten TEAEs, die zu einer Dosisreduzierung führten (COVID-19 [n=2], Darmdivertikel), und 3 hatten TEAEs, die zum Tod führten (Herzversagen, Sturz/subdurales Hämatom, kolorektales Karzinom).
Unter LTE1 traten bei ≥5% der Patienten keine TEAEs des Grades ≥3 oder schwerwiegende TEAEs nach bevorzugtem Begriff auf, während unter ASPEN bei ≥5% dieser Untergruppe Neutropenie des Grades ≥3 (24,0%), Bluthochdruck (8,0%), Thrombozytopenie (6,7%), Anämie (5,3%) und Rückenschmerzen (5,3%) auftraten.
Von 42 Patienten mit Neutropenie/verringerter Neutrophilenzahl erhielten 17 (40,5%) Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor.
Bei allen Patienten, die während der ASPEN-Studie mit Zanubrutinib behandelt wurden (n=129), betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 69,8 Monate (Bereich 1,6 bis 85,4) und die mediane Behandlungsdauer mit Zanubrutinib 63,3 Monate (Bereich 0,8 bis 84,2).
Mit Ausnahme von Zweitmalignomen (Haut- und Nicht-Hautkrebs, jeweils 6,0 % bei >5 Jahren) nahm die Prävalenz der für BTKis interessanten TEAEs, einschließlich Neutropenie, mit der Zeit ab.
Konkret lag die Prävalenz von Vorhofflimmern/-flattern nach >1-2, >2-3, >3-4, >4-5 und >5 Jahren bei 2,7 %, 5,2 %, 3,5 %, 1,4 % bzw. 1,5 % und die von Bluthochdruck bei 10,7 %, 8,3 %, 9,4 %, 6,8 % bzw. 6,0 %.

Behandlungsergebnisse

Bei den Patienten aus Kohorte 1 (n=101, MYD88-mutiert) lag die Gesamtansprechrate (ORR, ≥minor response) bei 96,1% und die Rate des ≥very good partial response (VGPR+) bei 40,2% gegenüber 95,1% bzw. 36,3% bei der ASPEN-Endanalyse.
Bei den Patienten der Kohorte 2 (n=26, bestätigter MYD88-Wildtyp) betrug die ORR 84,6 % und die VGPR+-Rate 30,8 % gegenüber 80,8 % bzw. 30,8 % bei der ASPEN-Endanalyse (Dimopoulos et al. JCO. 2023).
Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 55,7 Monate (95% CI, 31,3, 68,4) für Kohorte 1 und 41,1 Monate (95% CI, 15,7, NE) für Kohorte 2.
In Kohorte 1 betrugen die 60-monatigen ereignisfreien Raten für das progressionsfreie Überleben (PFS) insgesamt 74,8 % (95 % KI, 64,5, 82,5); 70 % (95 % KI, 50,1, 83,2) für Patienten mit CXCR4WHIM (n=33; 4 unbekannt); und 57,3 % (95 % KI, 35, 74,4) für Patienten mit TP53mut (n=26; 4 unbekannt).
In Kohorte 2 betrug die 60-monatige ereignisfreie Rate für das PFS 39,3 % (95 % KI, 20, 58,1);
1 Patient in Kohorte 2 hatte CXCR4WHIM (6 unbekannt) und 4 hatten TP53mut (6 unbekannt).
Die 60-monatigen ereignisfreien Raten für das Gesamtüberleben betrugen 82,8% (95% CI, 73,5, 89,1) für Kohorte 1 und 79,9% (95% CI, 56,4, 90,8) für Kohorte 2.
Bis zum 17. April 2024 waren 69,3 % (52/75) der Patienten mit WM weiterhin mit Zanubrutinib behandelt worden.

Fazit

Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,8 Jahren blieb laut den Studienautoren das Ansprechen der mit Zanubrutinib behandelten WM-Patienten in der ASPEN-Studie dauerhaft; darüber hinaus war das Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil von Zanubrutinib weiterhin günstig, wobei die meisten TEAEs, die für BTKis von Interesse sind, mit fortlaufender Behandlung abnahmen.