AML: Biomarkers and Molecular Marker in Diagnosis and Prognosis: Refining Diagnostic Risk Assessment
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 847 Prognostic Impact of Subclinical FLT3-ITD Microclones in Patients with Acute Myeloid Leukemia
- 848 Correlation of Baseline Gene Mutations With Quizartinib Efficacy in Patients With FLT3-ITD–Positive Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia in the Phase 3 QuANTUM-First Trial
- 849 Comprehensive Characterization of Rare Recurrent Mutations in Pediatric AML
- 850 Clinical and Molecular Insights into the Classification Dilemma: Are MDS/AML Cases Distinct from Secondary AML?
- 851 Challenging the Adverse Label: Diverse Outcomes of ELN 2022 Adverse Cytogenetic Subgroups in Acute Myeloid Leukemia Patients Undergoing Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in First Remission: On Behalf of the EBMT Acute Leukemia Working Party
- 852 Machine Learning Identifies Gene Mutations and Variant Allele Fractions That Refine the 2022 European Leukemianet Risk Stratification for Acute Myeloid Leukemia
Paul Olson, Razif Gabdoulline, Rabia Shahswar et al.
847 Prognostische Bedeutung von subklinischen FLT3-ITD-Mikroklonen bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie
Nachweis von FLT3-ITD-Mikroklonen als Grundlage für die Bewertung der klinischen Wirksamkeit von FLT3-Inhibitoren bei FLT3-ITD-negativen AML
Die Autoren untersuchten Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) ohne initiale FLT3-ITD. Ihr Ziel war es, die Häufigkeit und prognostische Bedeutung von FLT3-ITD-Mikroklonen zu bewerten
Studiendesign
Patienten mit AML, die zwischen 2000 und 2023 eine alloHCT erhielten, wurden eingeschlossen, wenn sie FLT3-ITD-negativ waren. Mithilfe der Next-Generation-Sequenzierung wurden FLT3-ITD-Klone identifiziert.
Ergebnisse
Von 227 FLT3-ITD-negativen Patienten hatten 57 (25,1 %) mindestens einen FLT3-ITD-Klon. 23 (10 %) wiesen einen Mikroklon mit einem VAF ≥0,01% auf. Diese Patienten zeigten Unterschiede in Risikogruppen und Mutationen im Vergleich zu denen ohne Mikroklon. Nach der Induktion erreichten 78 % der Patienten mit und 68 % ohne Mikroklone eine CR/CRi. Fünf Patienten mit einem VAF ≥0,01% erlitten nach der alloHCT Rückfälle. Das rückfallfreie Überleben (RFS) war bei Patienten mit Mikroklonen signifikant kürzer (2-Jahres-RFS 41% vs. 62%), während das Gesamtüberleben (OS) ähnlich war (2-Jahres-OS 65% vs. 69%).
Fazit
FLT3-ITD-Mikroklone werden bei der Diagnose häufig bei Patienten gefunden, die nach herkömmlichen Diagnosemethoden als FLT3-ITD-negativ gelten. FLT3-ITD-Mikroklone sind mit NPM1- und DNMT3A-Mutationen, einem günstigen ELN-2022-Risiko und einem kürzeren RFS verbunden. Mikroklone mit VAFs ≥0,1 % bei der Diagnose können zu FLT3-ITD-positiven Rückfällen führen. Der Nachweis von FLT3-ITD-Mikroklonen könnte laut den Studienautoren die Grundlage für die Bewertung der klinischen Wirksamkeit von FLT3-Inhibitoren bei FLT3-ITD-negativen AML-Patienten bilden.
Mark J. Levis, Pau Montesinos, Hee-Je Kim, et al.
848 Korrelation von Baseline-Genmutationen mit der Wirksamkeit von Quizartinib bei Patienten mit FLT3-ITD-positiver, neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie in der Phase-3-Studie QuANTUM-First
Patienten können von Quizartinib-Behandlung unabhängig von ihrem individuellen Genmutationsstatus bei Studienbeginn profitieren
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist durch genetische Vielfalt, schlechtes Überleben (OS) und unterschiedliche Behandlungsantworten gekennzeichnet. FLT3-Genmutationen treten bei etwa 25 % der neu diagnostizierten AML-Patienten auf.
Quizartinib, ein wirksamer Typ-II-FLT3-Inhibitor, ist zur Behandlung von FLT3-ITD+ AML in Kombination mit Chemotherapie zugelassen. In der Phase-3-Studie QuANTUM-First verbesserte Quizartinib das Überleben signifikant.
Studiendesign
Patienten mit ND FLT3-ITD+ AML wurden randomisiert und erhielten Quizartinib oder Placebo zusammen mit Standardchemotherapie. Der Mutationsstatus von 38 relevanten Genen wurde analysiert.
Ergebnisse
97,7 % der Proben wiesen Genmutationen auf. NPM1 (54 %) und DNMT3A (43 %) waren am häufigsten. Quizartinib zeigte signifikante OS-Vorteile gegenüber Placebo in der ITT-Population.
OS-Vorteile blieben in Untergruppen mit NPM1mut, DNMT3Amut und kombinierten FLT3-ITD, NPM1mut und DNMT3Amut bestehen. Kein nachteiliger Effekt wurde in anderen Untergruppen wie IDH1mut, CEBPAmut und TP53mut beobachtet.
Die CRc-Raten waren bei Quizartinib und Placebo ähnlich. Mutationsprofile zeigten, dass keine der untersuchten Genmutationen primäre Resistenz gegen Quizartinib verursachte. Für Patienten in Remission verbesserte Quizartinib gegenüber Placebo das RFS in relevanten Untergruppen wie NPM1mut (48,6 vs. 12,6 Monate), DNMT3Amut (48,6 vs. 8,5 Monate) und bei FLT3-ITD/NPM1mut/DNMT3Amut (48,6 vs. 7,3 Monate). Kleine Stichproben schränkten den Vergleich seltenerer Mutationen ein.
Fazit
In Übereinstimmung mit früheren Berichten waren in der QuANTUM-First-Studie NPM1 und DNMT3A bei Studienbeginn häufig mit FLT3-ITD ko-mutiert. Die mit Quizartinib beobachteten Überlebensvorteile blieben laut den Studienautoren in allen durch das Vorhandensein gemeinsamer Genmutationen definierten Untergruppen von Patienten bestehen, und keine einzelne Ausgangsmutation schien eine primäre Resistenz gegen Quizartinib zu verleihen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten von einer Quizartinib-Behandlung unabhängig von ihrem individuellen Genmutationsstatus bei Studienbeginn profitieren können.
Adam Lamble, Rhonda E. Ries, Jack H. Peplinski, et al.
849 Umfassende Charakterisierung seltener wiederkehrender Mutationen bei pädiatrischer AML
Mutationen bei pädiatrischen Patienten mit de novo AML im Gegensatz zum derzeitigen Verständnis recht häufig und oft rezidivierend
Sequenzvarianten (Mutationen) sind laut den Studienautoren entscheidend für die Biologie der akuten myeloischen Leukämie (AML) bei Erwachsenen, aber ihre Bedeutung wurde bei jüngeren Patienten oft vernachlässigt. In einer Studie zu Kindern und jungen Erwachsenen mit AML wurden häufige und seltene wiederkehrende Varianten (RRV) in verschiedenen Genfamilien untersucht.
Studiendesign
Genomdaten von 2041 Patienten (durchschnittliches Alter 10,9 Jahre) wurden analysiert, Mutationen mit einer Allelhäufigkeit von <5% ausgeschlossen. RRV wurden auf 10 Genfamilien verteilt, darunter ASXL, Kohäsin, Cyclin, ETS, GATA, IDH, JAK, MYC-Netzwerk, PTP und Spleißosom.
Ergebnisse
88,4 % der Patienten hatten mindestens eine Mutation, durchschnittlich 3,9 pro Patient. Nach Ausschluss häufiger Mutationen hatten 75,1 % mindestens eine RRV. Häufigste RRV fanden sich in der PTP-Genfamilie (9,0 %). Die prognostische Relevanz variierte je nach Genfamilie und Mutationstyp.
Fazit
In dieser Studie zeigen die Autoren, dass Mutationen bei pädiatrischen Patienten mit de novo AML im Gegensatz zum derzeitigen Verständnis recht häufig sind, wobei die Mehrheit der Patienten rezidivierende Mutationen aufweist, die sich auf Familien von Genen mit gemeinsamer Funktionalität auswirken und in spezifischen Fusionsgruppen angereichert sind. Patienten mit Mutationen in den Spliceosom- und Kohäsin-Familien hatten signifikante, aber unterschiedliche Ergebnisse innerhalb der RUNX1::RUNX1T1-Fusion, was darauf hindeutet, dass die Auswirkungen dieser Mutationen nicht auf ihr gemeinsames Auftreten beschränkt sind. Im Gegensatz dazu hingen die Ergebnisse bei Patienten mit Mutationen im MYC-Netzwerk oder in der ASXL-Familie von dem spezifischen mutierten Gen ab, was unterstreicht, dass nicht alle Gene aus derselben Familie die gleiche funktionelle oder prognostische Bedeutung haben. Diese Kategorisierung sollte die Prognose, Risikostratifizierung und therapeutische Maßnahmen erleichtern.
Tariq Kewan, Arda Durmaz, Waled Bahaj, et al.
850 Klinische und molekulare Einblicke in das Klassifikationsdilemma: Sind MDS/AML-Fälle von sekundärer AML zu unterscheiden?
Dringender Bedarf an verbesserten Prognosemodellen für sAML-Fälle
MDS/AML wurde von der ICC-Klassifikation laut den Studienautoren als Entität eingeführt und umfasst Patienten mit 10-19 % Blasten ohne AML-definierende molekulare Veränderungen. Die klonale Evolution zeigt, dass sekundäre AML (sAML)-Patienten ähnliche molekulare Profile wie MDS/AML-Patienten haben. Es gibt jedoch keine eindeutigen klinischen und molekularen Unterschiede. Die Risikostratifizierung für diese Entität bleibt unklar.
Studiendesign
Die Autoren analysierten 3.598 Patienten mit myeloischen Neoplasien und unterteilten sie in MDS/AML (10-19% Blasten), oligoblastische sAML (OB-sAML, 20-29% Blasten) und sAML (≥30% Blasten).
Nur Patienten mit verfügbaren molekularen Daten und BM-Blasten ≤30% wurden einbezogen. Das Gesamtüberleben (OS) wurde ab Diagnose bewertet und IPSS-M und ELN-Risikogruppen verglichen.
Ergebnisse
Von 898 Patienten litten 41% an MDS/AML, 24% an OB-sAML und 35% an sAML. Das mediane Alter betrug 71 Jahre. MDS/AML-Patienten waren älter und hatten höhere Hämoglobin- und Thrombozytenwerte. Normale Karyotypen waren bei MDS/AML häufiger (55% vs. 42%). TET2, ASXL1, RUNX1 und SRSF2 waren häufige Mutationen.
MDS/AML wies oft ungünstige ELN-Risiken auf (82%) und 34% hatten hohes IPSS-M-Risiko. Das mediane OS für MDS/AML war höher (25,5 Monate) als für OB-sAML (14 Monate) und sAML (10 Monate). IPSS-M zeigte eine bessere Vorhersagekraft für das OS als ELN bei MDS/AML- und OB-sAML-Patienten.
Fazit
Zusammenfassend lässt sich auf der Grundlage unseres maschinellen Lernmodells laut den Studienautoren sagen, dass Patienten mit MDS/AML im Vergleich zu Patienten mit OB-sAML und sAML einzigartige klinische und molekulare Merkmale aufweisen. Die Gene ASXL1, SRSF2, TET2 und U2AF1 waren bei MDS/AML-Patienten häufiger mutiert. OB-sAML und sAML hatten im Allgemeinen ein schlechteres OS, was das fortgeschrittene Stadium der Erkrankung widerspiegelt. Obwohl das IPSS-M bei Fällen mit Blasten bis zu 19 % validiert wurde, lieferte es sowohl für MDS/AML- als auch für OB-sAML-Fälle bessere OS-Vorhersagen als die ELN-Risikogruppen, was den dringenden Bedarf an verbesserten Prognosemodellen für sAML-Fälle unterstreicht.
Ali Bazarbachi, Jacques-Emmanuel Galimard, Iman Abou Dalle, et al.
851 Die Anfechtung des negativen Etiketts: Unterschiedliche Ergebnisse von ELN 2022 ungünstigen zytogenetischen Untergruppen bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, die sich einer allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation in Erstremission unterzie
Sehr schlechtes Ergebnis für allotransplantierte AML-Patienten mit Monosomie 17 oder 17p-Anomalien und schlechtes Ergebnis für Patienten mit Monosomie 5, Monosomie 7 und del5q
Zytogenetische Anomalien sind laut den Studienautoren entscheidend für die Prognose von Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML). Die Auswirkungen der ELN 2022-Klassifizierung für ungünstiges zytogenetisches Risiko auf Rückfall und Überleben nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (allo-HSCT) wurden untersucht.
Studiendesign
Eine rückblickende Analyse der EBMT-Datenbank erfasste erwachsene AML-Patienten, die zwischen 2010 und 2022 in erster kompletter Remission (CR1) eine allo-HSCT erhielten und nach ELN 2022 als hohes zytogenetisches Risiko eingestuft wurden.
Ergebnisse
Von 1735 identifizierten Patienten hatten 67 % de novo AML, das Durchschnittsalter betrug 56 Jahre, und 52 % waren männlich. Häufigste zytogenetische Anomalien waren Monosomien und CKs.
Die beiden Gruppen mit den schlechtesten Ergebnissen wiesen eine 2-Jahres-Rückfallrate von 62 % bzw. 43 % auf. Patienten mit CK ohne zusätzliche Anomalien zeigten bessere Ergebnisse. Höheres Alter negativ auf das Überleben auswirkte, während nicht passende verwandte Spender die Rückfallrate reduzierten.
Fazit
Zusammenfassend lässt sich laut den Studienautoren sagen, dass diese große reale Studie ein sehr schlechtes Ergebnis für allotransplantierte AML-Patienten mit Monosomie 17 oder 17p-Anomalien und ein schlechtes Ergebnis für Patienten mit Monosomie 5, Monosomie 7 und del5q ergab. Für die meisten anderen Kategorien, einschließlich CK mit oder ohne MK außer 5, 7 und 17, waren die Ergebnisse gut, was darauf hindeutet, dass die allo-HSCT das schlechte Ergebnis dieser ELN 2022 mit ungünstigen zytogenetischen Risiken überwinden kann.
Nikhil Patkar, Aarti Ramesh Achrekar, Priyanka Rajesh Ugale, et al.
852 Maschinelles Lernen identifiziert Genmutationen und Varianten-Allelfraktionen, die die europäische Leukemianet-Risikostratifizierung für akute myeloische Leukämie 2022 verfeinern
Anwendbarkeit der ELN2022-Risikostratifizierung für AML gezeigt
Die Integration zytogenetischer und molekularer Veränderungen unterstützt laut den Studienautoren die Risikostratifizierung bei akuter myeloischer Leukämie (AML). In den ELN-Empfehlungen von 2022 werden Daten aus der Next-Generation-Sequencing (NGS) verwendet. Mithilfe maschinellen Lernens (ML) wurden unterschiedliche Ergebnisse innerhalb der günstigen und intermediären ELN22-Gruppen identifiziert.
Studiendesign
508 erwachsene AML-Patienten (>18 Jahre) wurden über 10 Jahre (2012-2023) untersucht und mit „3 + 7“ Induktion und 3 Dosen HiDAC behandelt. Diagnostische Proben wurden mittels Sequenzierung analysiert und Fälle nach ELN22-Risiko kategorisiert.
Ergebnisse
Das Durchschnittsalter der Patienten war 35 Jahre, das mediane Gesamtüberleben (OS) lag bei 80 Monaten und das mediane rezidivfreie Überleben (RFS) bei 52,3 Monaten. Die Patientengruppen wurden in günstig (n=275), intermediär (n=157) und ungünstig (n=75) eingestuft. ELN22-ungünstige Patienten zeigten ein schlechteres OS und RFS im Vergleich zu ELN22-günstigen. Bei der ML-Analyse wurden spezifische genetische Merkmale für jede Risikogruppe identifiziert und in kumulative Scores unterteilt.
Dieser Klassifizierungsansatz wurde unabhängig anhand des BEAT-AML2-Datensatzes validiert, wobei unterschiedliche Überlebensraten für die ELN-ungünstige Gruppe im Vergleich zu den ELN-günstigen festgestellt wurden.
Fazit
Die Autoren zeigen die Anwendbarkeit der ELN2022-Risikostratifizierung für AML und schlagen Verbesserungen vor, die auf der Einbeziehung zusätzlicher Gene und Mutations-VAF beruhen.