AML: Commercially Available Therapies: Optimizing Regimens in Children/Young Adults and Around the World
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 967 A Phase 3 Randomized Trial for Patients with De Novo AML Comparing Standard Therapy Including Gemtuzumab Ozogamicin (GO) to CPX-351 with GO – a Report from the Children’s Oncology Group
- 968 Favourable Outcomes in Newly Diagnosed Paediatric AML with Gemtuzumab Ozogamicin and Risk-Stratified Therapy: Results from the International Phase III Myechild 01 Trial
- 969 Venetoclax Plus Azacitidine for Newly Diagnosed Younger Acute Myeloid Leukemia Patients Independent of Fitness for Intensive Chemotherapy
- 970 A Polish Adult Leukemia Group (PALG) Prospective International Randomized Multicenter Clinical Trial to Compare the Efficacy of Two Standard Induction Therapies (DA-90 vs DAC) in Acute Myeloid Leukemia (AML) Patients ≤ 60 Years Old (PALG-AML1/2016) – Topline Results
- 971 A Polish Adult Leukemia Group (PALG) Prospective International Randomized Multicenter Clinical Trial to Compare the Efficacy of Two Standard Induction Therapies (DA-90 vs DAC) in Acute Myeloid Leukemia (AML) Patients ≤ 60 Years Old (PALG-AML1/2016) – Topline Results
- 972 High-Dose Cytarabine with Idarubicin Versus High-Dose Cytarabine within First Consolidation for Acute Myeloid Leukemia in First Complete Remission: An Open-Label, Multicenter, Randomized, Phase 3 Trial
Jessica A. Pollard, Todd A. Alonzo, Robert Gerbing, et al.
967 Eine randomisierte Phase-3-Studie für Patienten mit De Novo AML zum Vergleich der Standardtherapie mit Gemtuzumab Ozogamicin (GO) mit CPX-351 mit GO - ein Bericht der Children's Oncology Group
Futility-Grenze überschritten
Die Überlebenschancen bei AML im Kindesalter haben sich laut den Studienautoren verschlechtert, und neue therapeutische Strategien sind dringend erforderlich.
CPX-351 (Vyxeos) ist ein liposomales Präparat aus Cytarabin und Daunorubicin mit überlegenen pharmakokinetischen Eigenschaften im Vergleich zum freien Medikament.
In der klinischen Phase-III-Studie AAML1831 der Children's Oncology Group (COG) wurde die Hypothese getestet, dass die Verabreichung von CPX-351 während der Induktionsphase 1 und 2 die Behandlungsergebnisse verbessern und die Langzeittoxizität im Vergleich zu einer Standardchemotherapie verringern würde.
Studiendesign
- COG AAML1831 randomisierte Patienten (pts) <22 Jahre mit de novo AML auf 2 verschiedene Induktionsschemata. Patienten mit FLT3-Mutationen wurde die Teilnahme an Gilteritinib-haltigen Therapieschemata angeboten; sie sind in dieser Analyse nicht berücksichtigt.
- Die Patienten in Arm A erhielten Cytarabin, Daunorubicin und Gemtuzumab Ozogamicin (DA+GO) während der Induktion 1 und DA während der Induktion 2.
- Die Patienten in Arm B erhielten während der Induktion 1 CPX-351 an den Tagen 1, 3 und 5 und GO am Tag 6; die CPX-351-Dosierung wurde in Induktion 2 wiederholt.
- Die zentrale Risikostratifizierung erfolgte nach Induktion 1 und basierte auf zytomolekularen Befunden und einer minimalen Resterkrankung (MRD) >0,05% am Ende von Induktion 1 (EOI 1) durch zentrale multidimensionale Durchflusszytometrie.
- Die Patienten wurden als Patienten mit niedrigem Risiko 1 (LR1; günstige Genetik und MRD-negativ), niedrigem Risiko 2 (LR2; Patienten, die nicht zu LR1 oder HR gehören) oder hohem Risiko (HR; MRD+ ohne günstige Genetik oder Hochrisiko-Genetik) eingestuft und erhielten 4 (LR1) bzw. 5 (LR2) Zyklen Chemotherapie oder 2-3 Zyklen gefolgt von einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT; HR).
Baseline
- Insgesamt 721 in Frage kommende Patienten ohne FLT3-Mutationen wurden in Arm A (n=358) oder Arm B (n=363) randomisiert. Alter, Ethnie, ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht waren in beiden Armen ähnlich;
- auch die Verteilung der risikobestimmenden zytomolekularen Merkmale war vergleichbar, mit Ausnahme höherer Raten von inv(16)(p13.1q22.1) (Arm A: 10% vs. Arm B: 6%; p=0,03), nicht aber von t(16;16)(p13.1;q22) CBFB-MYH11 AML.
- Bei den Patienten in Arm A war auch die Wahrscheinlichkeit höher, dass sie zum Zeitpunkt der Erstuntersuchung ZNS-negativ waren (Arm A: 86%; Arm B: 79%; p=0,026).
Behandlungsergebnisse
- Die MRD bei EOI 1 war vergleichbar (Arm A: 23%; Arm B: 23%), und die Abbruchraten bei EOI 1 unterschieden sich nicht signifikant zwischen den beiden Armen (Arm A: 9%; Arm B: 11%).
- Allerdings waren die Toxizitäten der Induktionsphase 2 [Infektionen des Grades 3 (Arm A: 7,4 %; Arm B: 27,2 %), Sepsis des Grades 3 (Arm A: 3,5 %; Arm B: 5,1 %)] und die mediane Zyklusdauer (Arm A: 35 Tage; Arm B: 44 Tage) in Arm B höher, was sich jedoch nicht in einer höheren behandlungsbedingten Mortalität der Induktionsphase 2 niederschlug.
- Zur Überwachung der Wirksamkeit und der Vergeblichkeit des ereignisfreien Überlebens (EFS) für Patienten in Arm A und Arm B ohne FLT3-Mutationen wurden protokollspezifische Zwischenanalysen unter Verwendung der am 31.12.23 verfügbaren Daten durchgeführt.
- Die Schließung dieser Randomisierung wurde empfohlen, da die Futility-Monitoring-Regel überschritten wurde.
- Bei einem Datenschnittpunkt von 6/30/24 betrug das 2-Jahres-EFS ab Studienbeginn für Arm A 60,9 % (95 % KI: 54,3-66,8 %) gegenüber 51,2 % (95 % KI: 44,7-57,4 %) für Arm B (p=0,019), obwohl das Gesamtüberleben (OS) nicht signifikant unterschiedlich war [Arm A: 75,5 % (95 % KI-69,3-80,5 %); Arm B: 74,5 % (95 % KI - 68,4-79,6 %]; p=0,782].
- Die Ergebnisse für HR-Patienten waren in beiden Armen vergleichbar, während das EFS signifikant niedriger und die Rückfallraten (RR) für LR-Patienten in Arm B höher waren [2-Jahres-EFS ab EOI1: Arm A: 71,9% vs. Arm B 57,8% (p=0,006); 2-Jahres-RR Arm A: 16,1% vs. Arm B: 25,4%, p=0,018).
- Das EFS nach EOI1 war bei den LR1-Patienten besonders hoch (Arm A: 78,3 %; Arm B: 62,6 %, p=0,029), während das EFS nach EOI bei LR2 Arm A: 67,2 % vs. Arm B: 54,6 % (p=0,079) ist; die meisten gemeldeten Ereignisse in beiden Gruppen waren Rückfälle.
Fazit
Die primäre Randomisierung der Phase-III-Studie COG AAML1831, ein Vergleich zwischen der Standard-Induktionstherapie und CPX-351, wurde laut den Studienautoren vorzeitig abgebrochen, weil die Futility-Grenze überschritten wurde. Der beobachtete Unterschied in der Überlebenszeit wurde hauptsächlich durch Ereignisse bei LR-Patienten verursacht, insbesondere bei denen, die 4 Zyklen Chemotherapie erhielten (LR1). Weitere Analysen sind im Gange, um zusätzliche Faktoren zu ermitteln, die zu den schlechteren Ergebnissen bei den in Arm B eingeschlossenen Patienten beigetragen haben könnten.
Brenda Gibson, André Baruchel, Andrew Moore, et al.
968 Günstige Ergebnisse bei neu diagnostizierter pädiatrischer AML mit Gemtuzumab Ozogamicin und risikostratifizierter Therapie: Ergebnisse der internationalen Phase-III-Studie Myechild 01
Mindestens eine Dosis GO in Kombination mit Mitoxantron und Cytarabin in der Induktion, gefolgt von einer risikoangepassten Therapie, mit hervorragenden Ergebnissen
Die Hinzufügung einer Dosis von 3 mg/m2 Gemtuzumab ozogamicin (GO), einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat gegen CD33, zeigte laut den Studienautoren in der AAML0531-Studie (Gamis et al., JCO, 2014) einen Vorteil für das ereignisfreie Überleben (EFS) bei Kindern mit akuter myeloischer Leukämie (AML), während die ALFA-0701-Studie für Erwachsene einen Überlebensvorteil durch drei fraktionierte Dosen mit Standardinduktion ergab (Castaigne et al., Lancet, 2012).
MyeChild 01, eine internationale Studie (Vereinigtes Königreich, Frankreich, Australien, Neuseeland, Irland, Schweiz) für pädiatrische AML, myelodysplastisches Syndrom mit hohem Risiko (MDS > 10 % Blasten) oder isoliertes myeloisches Sarkom (IMS), bettete eine GO-Dosisfindungsstudie ein, die die Sicherheit der Kombination von bis zu drei Dosen von 3 mg/m2 mit intensiver Induktionschemotherapie nachwies. 515 Patienten wurden im Zeitraum von Januar 2019 bis Juni 2022 randomisiert und erhielten 1 bzw. 3 Dosen von GO während des ersten Kurses (verabreicht an Tag 4 bzw. an den Tagen 4, 7 und 10). Aufgrund von Zulassungsverpflichtungen liegen zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Berichts noch keine vergleichenden Ergebnisse nach Randomisierung vor, aber diese Daten werden auf der ASH-Jahrestagung vorgestellt. Die Gesamtergebnisse werden hier vorgestellt.
Studiendesign
- Die Randomisierung der GO-Dosen erfolgte stratifiziert nach Alter, Diagnose (AML, MDS, IMS), Art der Erkrankung (de novo, sekundär) und Anzahl der weißen Blutkörperchen (<100, ≥100x109/L).
- Die statistischen Analysen erfolgten nach dem Prinzip der Behandlungsabsicht (Intention to Treat) mit dem primären Ergebnis EFS.
Alle Patienten erhielten Mitoxantron und Cytarabin (MA) mit GO in Kurs 1 und danach stratifiziert nach Zyto-/Molekulargenetik, Remissionsstatus nach Kurs 1 und messbarer Restkrankheit (MRD). - Patienten mit resistenter Erkrankung nach Kurs 1 oder zyto-/molekulargenetischem Risiko (PR) wurden als Hochrisikopatienten (HR) eingestuft und erhielten Fludarabin, Cytarabin und Idarubicin (FLA-Ida) für Kurs 2; alle anderen Patienten erhielten einen zweiten Kurs von MA. E
- s liegen Daten über 472 Patienten vor; 142 erhielten FLA-Ida und 330 MA. HR-Patienten wurden einer allogenen Stammzelltransplantation (HSCT) zugeführt.
- Nicht-HR-Patienten wurden anschließend auf der Grundlage ihrer zyto-/molekulargenetischen Eigenschaften und ihres MRD-Ansprechens einer Behandlung zugeführt.
Baseline
- Die Patientencharakteristika waren: Männer 55%; mittleres Alter 10 Jahre; mittlere ÖRZ 14 x109/L; AML 96%, MDS 2,5%, isolierte MS 1,9%; de novo 98%; ZNS2 16%, ZNS3 9%; extramedulläre Erkrankungen außerhalb des ZNS 16%.
- Von 515 Patienten, die auf 1 vs. 3 Dosen randomisiert wurden, erhielten alle bis auf 16 eine GO (6 nicht geeignet, 5 vorherige Toxizität, 5 andere). 179 Patienten (35 %) hatten eine bestätigte HSCT. Die mediane Nachbeobachtungszeit beträgt 3 Jahre.
Behandlungsergebnisse
- Das 2-Jahres-Gesamtüberleben (EFS) beträgt 70 % (95 % CI: 66-74 %) und das Gesamtüberleben (OS) 88 % (85-91 %).
- 94 % erreichten eine komplette Remission (CR) oder CR mit unvollständiger Erholung der Zählung (CRi) nach Kurs 1 oder 2; 6 % erreichten keine CR/CRi (resistente Erkrankung 2,5 %, nicht auswertbar 1 %, unbekanntes Ansprechen 2,3 %).
- 127 von 485 Patienten, die eine CR/CRi erreichten, erlitten einen Rückfall, was einer kumulativen 2-Jahres-Rückfallhäufigkeit (CIR) von 25% (21-29%) entspricht.
- Insgesamt gab es 79 Todesfälle, aber nur 11 (2%) in der ersten Remission.
- 63 Todesfälle waren auf die Krankheit zurückzuführen, 12 auf die Transplantation, 3 auf die Behandlung außerhalb der Studie und 1 auf andere Ursachen als Krebs.
Für 485 Patienten war eine zyto/molekulare Risikogruppe verfügbar: 192 GR (40 %), 162 IR (33 %) und 131 PR (27 %). - GR-Patienten hatten eine CR/CRi von 100%, ein 2-Jahres-EFS von 81% (76-87%), eine CIR von 18% (13-24%) und ein OS von 96% (93-99%);
- IR-Patienten hatten eine CR/CRi von 97. 5%, 2 Jahre EFS 64% (57-72%), CIR 33% (26-41%) und OS 87% (82-93%);
- PR-Patienten hatten eine CR/CRi von 93,9%, 2 Jahre EFS 68% (61-77%), CIR 24% (16-32%) und OS 78% (71- 85%).
- Die Zeit bis zur Erholung der Blutkörperchen wurde definiert als die Zeit vom Tag 1 eines Kurses bis zum Erreichen von Neutrophilen >0,75 x 109/L und Blutplättchen >75 x 109/L.
- Der Median der Erholung der Blutkörperchen betrug 41 Tage nach Kurs 1, 44 Tage nach Kurs 2 MA und 45 Tage nach Kurs 2 FLA-Ida.
Verträglichkeit
- 59% der Patienten hatten mindestens ein unerwünschtes Ereignis des Grades ≥3 oder ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis jeglichen Grades, bewertet vom Beginn der Behandlung bis 30 Tage nach Ende der Induktion.
- Die meisten Ereignisse waren mit der AML-Chemotherapie vereinbar.
- Nur 9 Patienten (1,7 %) wiesen eine Hyperbilirubinämie ≥3 auf, und bei 2 Patienten wurde während der Induktion eine venös-okklusive Erkrankung (VOD) festgestellt.
Fazit
Mindestens eine Dosis GO in Kombination mit Mitoxantron und Cytarabin in der Induktion, gefolgt von einer risikoangepassten Therapie, hat laut den Studienautoren zu hervorragenden Ergebnissen geführt. Trotz intensiver Behandlung ist die Sterberate in der ersten Remission mit 2 % bemerkenswert niedrig und VOD war selten. Obwohl dieser Abstract nur gepoolte Daten enthält, werden die Ergebnisse für die 1 vs. 3-Dosis-GO-Randomisierung auf der ASH-Jahrestagung vorgestellt.
Justin M. Watts, Connor Sohalski, Alessia Zoso, et al.
969 Venetoclax plus Azacitidin bei neu diagnostizierten jüngeren Patienten mit akuter myeloischer Leukämie unabhängig von der Eignung für eine intensive Chemotherapie
Molekulare Subklassifizierung und Propensity-Score-Matching-Analyse vorgestellt
Venetoclax (ven) in Kombination mit Azacitidin (aza) ist laut den Studienautoren die Standardtherapie für neu diagnostizierte akute myeloische Leukämie (AML) bei Patienten, die aufgrund ihres Alters oder ihrer Begleiterkrankungen nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet sind. Fitte Patienten mit einer risikoarmen Krankheitsbiologie profitieren jedoch möglicherweise nicht von einer IC. Außerdem sind ungünstige Risikofaktoren für die IC nicht unbedingt auch ungünstige Risikofaktoren für ven/aza. Daher haben die Autoren eine Pilotstudie zu Ven/Aza bei neu diagnostizierten jüngeren AML-Patienten mit ungünstiger Risikobiologie durchgeführt.
Studiendesign
- Es handelt sich um eine prospektive, einarmige, von mehreren Institutionen initiierte Studie (NCT03573024). Neu diagnostizierte AML-Patienten im Alter von 18-59 Jahren mit ELN 2017 mit ungünstigem Risiko wurden in die Studie aufgenommen (anfangs waren nur Patienten mit ungünstigem Risiko zugelassen; nach fünf Jahren wurden auch Patienten mit mittlerem Risiko zugelassen).
- Von 36 geplanten Probanden haben sich 32 eingeschrieben. Es wurden Regeln für die Beendigung der Studie auf der Grundlage des Ansprechens geplant.
- Die Probanden wurden im Verhältnis 1:1 mit historischen Kontrollpersonen verglichen, die für diese Analyse IC auf der Grundlage von Alter und ELN-Risiko erhielten.
- Die Probanden erhielten Aza 75mg/m2 IV d1-7 in einem 28-tägigen Zyklus. Ven wurde an den Tagen 1-4 auf 600 mg eskaliert und über 28 Tage fortgesetzt.
- Zwischen den Zyklen gab es Unterbrechungen, um eine Erholung der Zählung zu ermöglichen, mit Wachstumsfaktor nach Bedarf.
- Um die Studie fortzusetzen, mussten die Probanden bis Zyklus 2 eine komplette Remission (CR), CRi oder einen morphologisch leukämiefreien Zustand (MLFS) erreichen.
- Nach Erreichen von mindestens MLFS konnten die Patienten bis zu 3 weitere Zyklen erhalten.
- Sobald die Probanden MRD-Negativität erreicht hatten, konnten sie eine MRD-negative Erhaltungstherapie erhalten (5 Tage Aza und 28 Tage Ven mit 400 mg).
- Probanden mit MRD nach 4 Zyklen erhielten weiterhin 7 Tage lang Aza und 600 mg Ven.
- Alle Patienten wurden ermutigt, eine allogene Stammzelltransplantation (ASCT) durchzuführen, sobald sie ein Ansprechen erreicht hatten.
Baseline
- Bei den ersten 28 Probanden betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 35,3 Monate.
- Das Durchschnittsalter betrug 48,5 Jahre (22-59); 16/28 (57 %) waren weiblich.
- Zwei von 28 (7%) hatten eine behandlungsbedingte Erkrankung; 8/28 (29%) hatten eine monozytäre Erkrankung.
- Die meisten (23/28, 82%) hatten ein ungünstiges Risiko; 5/28 (18%) hatten eine Erkrankung mit mittlerem Risiko.
- Die mediane Anzahl der Zyklen betrug 1 (0-4).
Behandlungsergebnisse
- Die Gesamtansprechrate (ORR: CR+CRi+MLFS) betrug 17/28 (61 %), davon 14 CR, 0 CRi und 3 MLFS.
- Nach dem 27. Probanden erreichte die ORR nicht mehr die Futility-Schwelle (70%) für eine Fortsetzung der Behandlung.
- Allerdings waren 4/8 (50%) mit monozytären Merkmalen Non-Responder im Vergleich zu 7/20 (35%) ohne monozytäre Merkmale.
- Daher erhielten die Autoren die Genehmigung, die Studie mit 36 Probanden fortzusetzen, nachdem weitere Probanden mit monozytären Merkmalen ausgeschlossen worden waren; diese wurden von klinischen Pathologen auf der Grundlage morphologischer und/oder immunphänotypischer Krankheitsmerkmale definiert.
Die meisten (18/28, 75%) erhielten schließlich eine ASCT; - 13/28 (46%) wurden in der ersten Remission nach der Studienbehandlung transplantiert.
- Elf von 28 (39 %) waren refraktär gegen die Behandlung; von diesen wurden 9 mit IC gerettet und 7/9 sprachen an.
- Vier von 18 Respondern erlitten vor der ASCT einen Rückfall.
- Nur 1/28 (4 %) starben innerhalb von 30 Tagen. Die mediane Dauer des Ansprechens und das OS wurden nicht erreicht.
Bei den 28 IC-Kontrollpatienten betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 82,3 Monate. - Ihre ORR betrug 14/28 (50 %) mit 8 CR, 4 CRi und 2 MLFS.
- Zwanzig erhielten eine ASCT, aber nur 9 wurden in der ersten Remission nach der ersten IC-Therapie transplantiert.
- Vierzehn waren refraktär gegenüber der IC; von diesen wurden 12 mit IC (N=9), Ven/Aza (n=1) oder hypomethylierenden Mitteln (N=1) gerettet.
- Nur 1/14 (7%) erlitt vor der Transplantation einen Rückfall; 3/28 (11%) starben innerhalb von 30 Tagen.
- Die mediane Dauer des Ansprechens wurde nicht erreicht, und das OS betrug 60,8 Monate. Beim Vergleich der Studienteilnehmer mit den Kontrollpersonen während des 30-tägigen Nachbehandlungszeitraums betrug der Median der Krankenhaustage 7,5 (4-30) gegenüber 30 (9-30) (p<0,0001), der Median der transfundierten Thrombozyteneinheiten 4 gegenüber 11 (p=0,0076), der Median der Erythrozytentransfusionen 3,5 gegenüber 9 (p=0,0068) und infektiöse Komplikationen traten bei 11/28 (39%) gegenüber 26/28 (93%) auf (p=0,0071).
Fazit
Die Verabreichung von Ven/aza bei jüngeren, neu diagnostizierten AML-Patienten, unabhängig von der Eignung für eine IC in einer Population mit überwiegend ungünstigem Risiko, führte laut den Studienautoren zu einer ORR von 61 %, wobei die meisten von ihnen eine ASCT erhielten und diese Patienten im Allgemeinen ein gutes Ergebnis erzielten. Patienten mit monozytären Krankheitsmerkmalen wurden aufgrund der niedrigen Ansprechraten letztlich ausgeschlossen; die ORR in der nicht-monozytären Population betrug 65 %. Die Wirksamkeit und die ASCT-Raten scheinen ähnlich zu sein wie bei den Vergleichsgruppen, die eine IC erhielten, wobei die Zahl der Krankenhausaufenthalte, des Transfusionsbedarfs und der infektiösen Komplikationen deutlich zurückging. Es wird eine molekulare Subklassifizierung und eine Propensity-Score-Matching-Analyse vorgestellt.
Agnieszka Wierzbowska, Agnieszka Pluta, Anna Czyz, et al.
97 Eine prospektive internationale randomisierte multizentrische klinische Studie der Polish Adult Leukemia Group (PALG) zum Vergleich der Wirksamkeit von zwei Standard-Induktionstherapien (DA-90 vs. DAC) bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) im Alter von ≤ 60 Jahren (PALG-AML1/2016) - Topline-Ergebnisse
Zugabe von Cladribin zur Standardinduktion mit DA-60 mit gleichwertigen CR-Raten und Überlebensraten im Vergleich zur intensivierten Induktion mit DA-90
Die Kombination von Daunorubicin (DNR) für 3 Tage und Cytarabin (Ara-C) für 7 Tage (DA) ist laut den Studienautoren seit Jahrzehnten das Rückgrat der Induktionschemotherapie (IC) bei medizinisch fitten Erwachsenen mit akuter myeloischer Leukämie (AML). Die Eskalation der DNR auf 90 mg/m2 (DA-90) hat sich bei ausgewählten Patienten im Vergleich zur DNR 45 mg/m2 als vorteilhaft erwiesen. In zwei randomisierten PALG-Studien führte die Kombination von Cladribin und Cytarabin unter Verwendung von DNR 60 mg/m2 (DAC) im Vergleich zur Standard-DA-60-Induktion zu einer verbesserten Komplettremissionsrate (CR) und Gesamtüberleben (OS). Es war jedoch nicht bekannt, ob die Induktion mit DAC der mit DA-90 überlegen ist.
In der Studie PALG-AML1/2016 (NCT03257241) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der Induktion mit DA-90 im Vergleich zu DAC, gefolgt von einer intensiven Konsolidierungschemotherapie, verglichen.
Studiendesign
- In dieser offenen, randomisierten Phase-3-Studie wurden Patienten mit neu diagnostizierter, unbehandelter AML, ECOG-Performance-Status 0-2 und HCT-CI≤ 3 nach dem Zufallsprinzip für die Induktionstherapie mit DA-90 (n=220) oder DAC (n=219) ausgewählt.
- Patienten mit persistierender Leukämie (>10% Blasten) im nicht-aplastischen Knochenmark (BM) am Tag 14 erhielten eine frühe zweite Induktion entsprechend dem Randomisierungsarm (DA-45 bzw. DAC).
- Patienten, die eine CR/CRi erreichten, wurde je nach vordefinierter Risikogruppe entweder eine allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) oder eine Konsolidierung mit Intermediate-Dose-Cytarabin (IDAC) +/- autologe Stammzelltransplantation (autoSCT) angeboten.
- Serienproben für die multimodale Bewertung der MRD wurden zu verschiedenen Zeitpunkten entnommen.
Baseline
- Zwischen 2017 und 2023 wurden 439 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 47 (18-60) Jahren an mehreren Zentren in Polen und am Weill Cornell Medicine und The New York Presbyterian Hospital in New York City aufgenommen und erhielten die erste IC.
- Das Durchschnittsalter betrug 46 Jahre (18-60), 88 % hatten eine de novo AML.
- 22,6 %, 31,9 %, 17,3 % bzw. 18,2 % der Patienten wurden als günstig, intermediär-1, intermediär-2 bzw. als ungünstiges Risiko (ELN 2010) eingestuft.
- Bei 10 % der Patienten war kein Karyotyp verfügbar.
- Zu Beginn der Studie verfügten 364 Patienten über geeignete Proben für die NGS-Auswertung, und schließlich kamen 377 Patienten für die Neueinstufung des genetischen Risikos nach ELN 2022 in Frage.
- Bei 28,6 %, 19,4 % bzw. 36,9 % der Patienten wurde das Risiko nach ELN 2022 als günstig, intermediär oder ungünstig eingestuft.
- Bei 62 Patienten (14,1 %) war das ELN 2022-Risiko nicht verfügbar.
- Es gab keine Unterschiede zwischen DA-90 und DAC in Bezug auf Alter (46 [16-60] vs. 47 [19-60]; p=0,7), Geschlecht (Männer 43% vs. 44%; p=0,8), AML-Ätiologie (de novo [87% vs. 89%]; vs. sekundär [13% vs. 11%] p=0,7) und sowohl ELN 2010 als auch ELN 2022 genetisches Risiko.
- Es gab einen Trend zu einer höheren Leukozytenzahl (11,5 G/L [2,98-293] vs. 7,02 G/L [2,28-498,6]; p=0,068) und einer höheren Baseline-BM-Blasteninfiltration (60% [18-100] vs. 56% [18-100]; p=0,063) im DAC-Arm.
Behandlungsergebnisse
- Nach der anfänglichen Induktion wurde bei 341 Patienten (77,7 %) an Tag 14 eine Knochenmarksblastenfreiheit (<10 %) erreicht. Fünfundvierzig Patienten (10,3 %) erhielten gemäß Protokoll eine frühe zweite Induktion.
- Während der Induktion traten bei 27,3 % bzw. 37,7 % (p=0,02) der Patienten in der DA-90- bzw. DAC-Gruppe schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf.
- Die frühe Sterblichkeit 8 Wochen nach der Induktion war in beiden Gruppen vergleichbar (5,9% vs. 7,3%; p=0,7).
- Einundachtzig Patienten (36,2 %) in der DA-90- und 61 (30,4 %) in der DAC-Gruppe wurden zur alloSCT überwiesen (p=0,19).
Die Studie war ursprünglich auf 582 Patienten ausgelegt, um einen 10-prozentigen Unterschied in der CR/CRi-Rate nachzuweisen, wurde jedoch nach der Rekrutierung von 75 % der Probanden auf Empfehlung des Datenüberwachungsausschusses geschlossen, da die Rekrutierung aufgrund der COVID-19-Pandemie nur langsam vorankam, die Verfügbarkeit zielgerichteter Therapien zunahm und eine ungeplante Analyse zeigte, dass der primäre Endpunkt nicht erreicht werden konnte. - Die CR/CRi-Raten nach 1 oder 2 Einleitungen betrugen 78,1 % bzw. 76,1 % bei DA-90 und DAC (p=0,7).
- Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 38,5 Monaten betrug das 3-Jahres-OS 56% bzw. 57% bei DA-90 und DAC (HR 1,02; p=0,9).
- Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Wahrscheinlichkeit eines 3-Jahres-Überlebens, mit 51% vs. 47% für DA-90 vs. DAC-Induktion (HR 1,11; p=0,4).
Fazit
Bei jüngeren Erwachsenen mit AML führte die Zugabe von Cladribin laut den Studienautoren zur Standardinduktion mit DA-60 zu gleichwertigen CR-Raten und Überlebensraten im Vergleich zur intensivierten Induktion mit DA-90. Explorative Subgruppenanalysen und MRD-Bewertungen mittels Durchflusszytometrie und Next-Generation-Sequencing sind in Vorbereitung und werden auf der Tagung vorgestellt.
Jing Lu, Shengli Xue1, Ying Wang, et al.
971 Venetoclax und Decitabin im Vergleich zu intensiver Standardchemotherapie als Induktionstherapie bei neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie: Aktualisierte Ergebnisse einer multizentrischen, randomisierten, Phase-2b-Studie
VEN+DEC kmit vergleichbarer Wirksamkeit, aber besserer Sicherheit als das Standardschema 7+3
Venetoclax plus Hypomethylierungsmittel (VEN+HMA) hat laut den Studienautoren bei älteren und untrainierten AML-Patienten eine bemerkenswerte Wirksamkeit gezeigt. Es fehlen jedoch prospektive Studien, die VEN+HMA mit einer intensiven Standardchemotherapie bei jungen und fitten AML-Patienten vergleichen. Die Autoren haben eine Phase-2-Studie durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von VEN+HMA mit dem Standard 7+3-Schema bei neu diagnostizierten AML-Patienten zu vergleichen, die für eine intensive Chemotherapie in Frage kommen. Vorläufige Ergebnisse wurden auf dem ASH 2023 (#970) vorgestellt.
Die Studie, die nun mit einer größeren Stichprobe und einer längeren Nachbeobachtungszeit abgeschlossen ist, stellt die endgültige Analyse vor.
Studiendesign
- In dieser multizentrischen, randomisierten, offenen, kontrollierten Phase-2-Studie wurden neu diagnostizierte chinesische AML-Patienten im Alter von 18-59 Jahren, die für eine intensive Chemotherapie in Frage kamen, nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 entweder Venetoclax plus Decitabin (VEN-DEC) oder Idarubicin plus Cytarabin (IA-12) als Induktionstherapie zugewiesen.
- Die Patienten in der VEN-DEC-Gruppe erhielten Venetoclax (oral, einmal täglich, 28 Tage lang, Zieldosis 400 mg) und Decitabin (20 mg/m² intravenös an den Tagen 1-5).
- Die Patienten im IA-12-Arm erhielten intravenöses Idarubicin (12 mg/m² an den Tagen 1-3) und Cytarabin (100 mg/m² an den Tagen 1-7).
Behandlungsergebnisse
- Die Intention-to-Treat-Population umfasste 188 Patienten (94 in jeder Gruppe).
- Der Altersmedian lag bei 45 Jahren in der VEN-DEC-Gruppe und bei 40 Jahren in der IA-12-Gruppe.
- Eine komplette Remission wurde bei 84 (89 %) von 94 Patienten in der VEN-DEC-Gruppe gegenüber 74 (79 %) von 94 Patienten in der IA-12-Gruppe beobachtet (Test auf Nichtunterlegenheit, p=0,0021).
- Die Nicht-Unterlegenheit von VEN-DEC gegenüber IA-12 wurde mit einem Signifikanzniveau von 2,5 % nachgewiesen.
- Der Unterschied in der CRc zwischen VEN-DEC und IA-12 wurde auf 10,6 % (95 % CI 0,2 bis 21,3) geschätzt.
- Die Rate der MRD-Negativität bei CRc-Patienten nach der Induktionstherapie lag sowohl in der VEN-DEC- (67/84) als auch in der IA-12-Gruppe (59/74) bei 80 %.
- Eine Subgruppenanalyse der CRc-Raten zeigte, dass im Vergleich zu IA-12 Patienten im Alter von ≥40 Jahren (91% vs. 75%), mit ELN-2022 ungünstigen Risikofaktoren (91% vs. 42%) und mit epigenetischen Modifikatormutationen (91% vs. 67%) mehr von VEN-DEC profitierten, während die RUNX1::RUNX1T1-Untergruppe besser auf IA-12 ansprach (44% vs. 88%).
- Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12,1 Monaten (Spanne von 0,33 bis 26,5) wurde die mediane Überlebenszeit in keiner der beiden Gruppen erreicht, wobei kein signifikanter Unterschied im EFS (Hazard Ratio, HR=0,91, p=0,714) oder OS (HR=1,15, p=0,705) bestand.
- In der VEN-DEC-Gruppe hatten die Patienten mit CEBPAbZIP jedoch eine 1-Jahres-RFS-Rate von 52,5 % (95 % CI 33,2 bis 83,0), deutlich niedriger als 85,1 % (95 % CI 68,0 bis 100) in der IA-12-Gruppe (HR für Rückfall oder Tod, 5,43; 95 % CI 1,14 bis 25,75; p=0,017).
Verträglichkeit
- In der VEN-DEC-Gruppe traten weniger Patienten mit Infektionen des Grades 3 oder schlechter auf als in der IA-12-Gruppe (30 [32 %] gegenüber 63 [67 %], χ²-Test, p<0,001).
- Zu den wichtigsten Infektionen des Grades 3 oder schlechter gehörten Lungenentzündung (16 % in der VEN-DEC-Gruppe gegenüber 32 % in der IA-12-Gruppe), Sepsis (7 % gegenüber 25 %) und septischer Schock (1 % gegenüber 6 %).
- Bei 82 % der Patienten in der VEN-DEC-Gruppe und 93 % in der IA-12-Gruppe traten hämatologische Nebenwirkungen des Grades 3-4 auf.
- Die mediane Dauer der schweren Neutropenie (<0,5×109/L) war in der VEN-DEC-Gruppe länger (23 Tage, IQR 17-28) als in der IA-12-Gruppe (19 Tage, IQR 16-23) (p=0,001).
- Umgekehrt war die mediane Dauer der schweren Thrombozytopenie (<25×109/L) in der VEN-DEC-Gruppe kürzer (13 Tage, IQR 0-20) als in der IA-12-Gruppe (19 Tage, IQR 14-26) (p<0,001).
Fazit
Bei neu diagnostizierten erwachsenen Patienten unter 60 Jahren, die für eine intensive Chemotherapie in Frage kommen, zeigte VEN+DEC laut den Studienautoren eine vergleichbare Wirksamkeit, aber eine bessere Sicherheit als das Standardschema 7+3. Allerdings ist bei der Anwendung von VEN+DEC bei AML-Patienten mit RUNX1::RUNX1T1- oder CEBPAbZIP-Mutationen Vorsicht geboten.
Zinan Feng, Yu Zhang, Hui Liu, et al.
972 Hochdosiertes Cytarabin mit Idarubicin versus hochdosiertes Cytarabin in der Erstkonsolidierung bei akuter myeloischer Leukämie in erster kompletter Remission: Eine offene, multizentrische, randomisierte Phase-3-Studie
Vorliegendes Schema könnte eine geeignete Konsolidierungsoption für AML in CR1 sein
Ob die Zugabe von Anthrazyklinen zu mittel- oder hochdosiertem Cytarabin als Konsolidierung bei akuter myeloischer Leukämie (AML) von Vorteil ist, bleibt laut den Studienautoren unklar. Die Autorenuntersuchten die Wirksamkeit und Sicherheit von hochdosiertem Cytarabin mit Idarubicin als Konsolidierung bei AML in erster kompletter Remission (CR1).
Studiendesign
- Die Autoren führten die offene, randomisierte Phase-3-Studie an 16 Krankenhäusern in China durch. In Frage kommende AML-Patienten in CR1 wurden nach dem Zufallsprinzip (1:1) entweder einer Hochdosis-Cytarabin mit Idarubicin (IA3+3) (Idarubicin 10mg/m2, d1-3 und Cytarabin 2g/m2, q12h, d1-3) oder einer Hochdosis-Cytarabin (HDAC) (Cytarabin 3g/m2, q12h, d1-3) als Erstkonsolidierung zugewiesen.
Ergebnisse
- Zwischen November 2018 und Dezember 2021 wurden insgesamt 407 in Frage kommende Patienten eingeschlossen und nach dem Zufallsprinzip den Gruppen IA3+3 (n=204) oder HDAC (n=203) zugewiesen.
- Die MRD-Raten für die IA3+3- und HDAC-Gruppen lagen bei 65,2 % (95%CI: 58,6 %-71,8 %) und 53,2 % (46,3 %-60,1 %) (RR=1,23, 95%CI:1,04-1,44, P =0,01).
- Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 37,3 Monate, die 3-Jahres-CIR, DFS, OS und TRM lagen bei 22,6% (95%CI :16,8%-29,0%) und 34,0% (27,1%-41,1%) (P=0,01), 68,4% (95%CI :61,5%-75,3%) und 52. 9% (45,4%-60,5%) (P=0,003), 75,5% (95% CI :69,0%-82,1%) und 69,6% (62,4%-76,7%) (P=0,18), 8,8% (95%CI :5,2%-13,6%) und 13,0% (8,5%-18,5%) (P=0,23) in zwei Gruppen.
- Die Zahl der Patienten, die sich einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSCT) unterzogen, betrug 87 bzw. 114 (P=0,006).
Verträglichkeit
- Innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Konsolidierung waren die häufigsten SARs vom Grad 3 oder höher Thrombozytopenie (196[96%] vs. 196[97%]), Neutropenie (195[96%] vs. 185[91%]), Anämie (165[81%] vs. 152[75%]), febrile Neutropenie (146[72%] vs. 128[63%]) und Infektionen (104[51%] vs. 83[41%]). In der IA3+3-Gruppe starb ein Patient an einer Infektion.
Fazit
IA3+3 führte laut den Studienautoren zu tieferen Remissionen, reduzierte Rückfälle und war im Vergleich zu HDAC gut verträglich. Diese tiefere Remission verbesserte das DFS und führte zu einem Behandlungsvorteil, da sich weniger Patienten einer allo-HSCT unterziehen mussten. Dieses Schema könnte gemäss den Autoren eine geeignete Konsolidierungsoption für AML in CR1 sein.