223 Revumenib als präemptive Therapie bei messbarer Resterkrankung bei NPM1-mutierter oder KMT2A-veränderter akuter myeloischer Leukämie: Ein Bereich der Multi-Arm ALLG AMLM26 Intercept Platform Trial

Revumenib bei Patienten mit NPM1m-MRD-Rezidiv sicher und wirksam

ALLG AMLM26 INTERCEPT (Investigating Novel Therapy to Target Early Relapse and Clonal Evolution as Pre-emptive Therapy) ist laut den Studienautoren eine mehrarmige Plattformstudie, mit der ein Konzeptnachweis für neuartige Therapien erbracht werden soll, die auf die messbare Resterkrankung (MRD) oder den frühen Rückfall bei akuter myeloischer Leukämie (AML) abzielen (ACTRN12621000439842). Die Patienten werden in erster oder zweiter Remission (CR1/2) aufgenommen und mit MRD-Technologien überwacht, die für den Patienten relevant sind, z. B. RNA-basierte Echtzeit (RT-qPCR) für NPM1-Mutation (NPM1m) oder digitale (RT-dPCR) für KMT2A-Rearrangement (KMT2Ar).

Patienten mit MRD oder oligoblastischem (5-15% Blasten im Knochenmark) Rückfall wurden einer Behandlung mit dem Menin-Inhibitor Revumenib zugeführt. Dieser Bericht stellt die ersten Ergebnisse der AMLM26 INTERCEPT-Studie vor, die über die Sicherheit und molekulare Wirksamkeit von Revumenib in der Sicherheits-Run-in-Kohorte berichten, die präemptiv an Patienten mit MRD-rezidivierter NPM1m- oder KMT2Ar-AML verabreicht wurde.

Studiendesign

• Ein MRD-Rezidiv wurde definiert als Anstieg um ≥1 log10 (vom Nadir oder der Nachweisgrenze) im peripheren Blut oder Knochenmark, der bei einer erneuten Untersuchung im Zentrallabor bestätigt wurde.
• Revumenib in der empfohlenen Phase-2-Dosis von 276 mg BID (ohne starken CYP3A4-Inhibitor) aus der AUGMENT-101-Studie (NCT04065399) wurde zunächst im Rahmen eines Sicherheits-Run-in bei Patienten mit MRD-Rezidiv getestet.
• Die Patienten waren auswertbar, wenn ≥75% der geplanten Dosis verabreicht wurden oder wenn eine dosislimitierende Toxizität (DLT) auftrat. DLTs wurden definiert als G4 Neutropenie/Thrombozytopenie ohne Fortbestehen der Erkrankung über Tag 42 des Zyklus 1 hinaus oder ≥G3 nicht-hämatologische Toxizität im Zusammenhang mit der Studientherapie.
• Das Ansprechen des Knochenmarks wurde nach den Zyklen 1, 2, 3, 6, 12 und dann alle 6 Monate bis zu 2 Jahren untersucht, wobei das periphere Blut ab Zyklus 6 alle 2 Monate auf NPM1m oder KMT2Ar MRD überwacht wurde.

Baseline

• Es wurden 75 Patienten mit NPM1m und 10 mit KMT2Ar AML für die MRD-Kontrolle und Überwachung registriert.
• Neunzehn wurden für den Revumenib-Arm gescreent, von denen 14 als geeignet eingestuft wurden und 5 das Screening nicht bestanden (1 mit >15% Blasten, 2 begannen eine alternative Therapie und 2, bei denen ein ≥1 log-Anstieg in der konsekutiven Probe nicht bestätigt wurde).
• Neun Patienten mit MRD-Rezidiv (8 NPM1m und 1 KMT2Ar) wurden in die Sicherheitskohorte aufgenommen und waren DLT-auswertbar (weitere 5 geeignete Patienten wurden in die Expansionsphase aufgenommen).
• Das Durchschnittsalter lag bei 62 Jahren (Spanne 19-85), 7 waren in CR1, 3 hatten zuvor Venetoclax erhalten und 6 hatten zuvor eine Intensivtherapie erhalten.
• Bei Studienbeginn betrug die mediane Neutrophilenzahl 1,7 x 10⁹/L (Spanne 0,8-6,4) und die Thrombozytenzahl 169 x 10⁹/L (Spanne 33-277).

Verträglichkeit

• Die mediane Anzahl der bisher durchgeführten Zyklen beträgt 3 (Spanne 1-12).
• Zu den DLTs gehörten reversible G3 QTcF-Verlängerungen bei 2/9 Patienten. Da bei 2/9 Patienten DLTs auftraten, war weder eine Deeskalation noch eine Eliminierung erforderlich, und 276 mg BID wurde daher als sicher für eine weitere Expansion angesehen.
• In Zyklus 1 traten als nicht DLT-bedingte unerwünschte Ereignisse ≥G3 Thrombozytopenie bei 56% [G3 bei 3; G4 bei 2], Neutropenie bei 44% [G3 bei 2; G4 bei 2], Anämie bei 11% und febrile Neutropenie bei 11% auf.
• Zu den ≥G3 behandlungsbedingten Toxizitäten nach Zyklus 1 gehörten G3-Thrombozytopenie [11%] und G4-Neutropenie [11%]. Insgesamt trat die G3-Thrombozytopenie bei 4 Patienten zwischen den Tagen 21-28 auf, mit einer medianen Dauer von 18 Tagen (15-26).
• Die G3-Thrombozytopenie erholte sich bei zwei Patienten nach Absetzen von Revumenib. Bei 2 weiteren Patienten trat die Erholung jedoch ohne Behandlungsunterbrechung ein.
• Während der insgesamt 36 Therapiezyklen wurde bei allen Patienten kein Differenzierungssyndrom festges

Behandlungsergebnisse

• Was die Wirksamkeit innerhalb der NPM1m-Kohorte betrifft, so hatten 5 von 8 Patienten eine MRD-Reduktion von ≥1 log10, darunter 3, die innerhalb von 6 Zyklen MRD-Negativität erreichten.
• Sechs von 9 Patienten haben die Behandlung abgebrochen (3 wegen eines morphologischen Rückfalls, 1 wegen einer MRD-Progression und 2 wegen einer allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation). Bei 3 Patienten läuft die Behandlung weiter.

Fazit

Die ALLG AMLM26 INTERCEPT-Studie zeigt laut den Studienautoren, dass Revumenib bei Patienten mit NPM1m-MRD-Rezidiv sicher ist und Wirksamkeit zeigt. Die Aufnahme von Patienten mit KMT2Ar-bedingtem MRD-Rezidiv ist im Gange. Die empfohlene Dosis für die Erweiterung beträgt 276 mg BID, und es ist geplant, 96 Patienten aufzunehmen. In der vorläufigen Analyse wurde bei 62,5% (n=5) der Patienten eine MRD-Reduktion von NPM1m ≥1 log10 festgestellt, darunter 37,5% (n=3), die MRD-Negativität erreichten. Weitere Updates am ASH vorgestellt.

224 Die Beseitigung von Leukämie-assoziierten Mutationen (LAMs) nach Induktionstherapie ist mit günstigen Ergebnissen bei akuter myeloischer Leukämie mit mittlerem Risiko assoziiert: Zwischenergebnisse einer multizentrischen, prospektiven Phase-II-Studie

Ergebnisse unterstützen den Einsatz von Standard-HiDAC als Konsolidierungsstrategie nach der Remission

Die optimale Konsolidierungsstrategie nach der Remission für medizinisch fitte Patienten mit AML mittleren Risikos in der ersten kompletten morphologischen Remission (CR1) ist laut den Studienautoren umstritten und kann Hochdosis-Cytarabin (HiDAC) oder allogene hämatopoetische Zelltransplantation (alloHCT) umfassen.

Frühere Studien haben gezeigt, dass Patienten in CR1, bei denen alle durch Ganz-Exom-Sequenzierung (WES) identifizierten Leukämie-assoziierten Mutationen (LAMs) auf < 2,5 % Varianz-Allel-Frequenz (VAF) (entspricht 5 % der Zellen) nach Erholung von der Induktion beseitigt wurden, ein besseres Überleben hatten als Patienten mit LAMs, die über 2,5 % VAF bestehen blieben (Klco et al., JAMA 2015).

Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass Patienten mit mittlerem Risiko in CR1 nach der Induktion, bei denen die LAMs durch WES beseitigt wurden, bessere Ergebnisse haben könnten als ähnliche historische Kontrollen (bei denen die Mutationsbeseitigung keinen Einfluss auf die Behandlung hatte) und daher von einer HiDAC-Konsolidierung profitieren; diejenigen mit persistierenden LAMs könnten eher von einer alloHCT profitieren. Hier berichten die Autoren über die Zwischenergebnisse einer multizentrischen, prospektiven klinischen Studie, bei der eine molekulare Analyse mittels WES bei CR1 zur Festlegung der Konsolidierungstherapie verwendet wurde (NCT02756962).

Studiendesign

• Teilnahmeberechtigt waren Patienten ≤ 60 Jahre mit de novo AML in morphologischer CR/CR mit unvollständiger Zellerholung nach standardmäßiger 7+3-Induktion, die für eine Transplantation geeignet waren.
• Zur Identifizierung von LAMs führten die Autoren bei der Vorstellung eine „Echtzeit“-WES am Knochenmark und an vergleichbarem Normalgewebe durch.
• Die WES wurde nach der Induktion (etwa 30 Tage später) wiederholt, um die VAFs der einzelnen LAMs zu bestimmen, die bei der Vorstellung identifiziert und innerhalb von ~4 Wochen gemeldet wurden.
• Patienten, bei denen alle LAMs unter 2,5 % VAF entfernt wurden, wurden der „Kohorte A“ zugeordnet und erhielten zur Konsolidierung nur HiDAC. AlloHCT wurde im Falle eines Rezidivs als Rettungsmaßnahme eingesetzt.
• Patienten mit persistierender LAM, unabhängig von der Mutationsidentität, wurden der „Kohorte B“ zugeordnet und erhielten HiDAC +/- alloHCT nach Ermessen des behandelnden Arztes.
• Der primäre Endpunkt verglich das rezidivfreie Überleben (RFS) von Patienten mit mittlerem Risiko (ELN 2010-Kriterien) in Kohorte A mit einer historischen Gruppe mit mittlerem Risiko, die eine Chemotherapie, aber keine alloHCT, in CR1 erhielt (Mrozek et al., JCO 2012).
• Weitere wichtige Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) der Kohorte A sowie RFS und OS der Patienten der Kohorte B, die eine alloHCT in CR1 erhielten, im Vergleich zu denen, die keine alloHCT erhielten.
• Patienten mit mutiertem NPM1 ohne FLT3-ITD (günstiges Risiko nach ELN 2010-Kriterien) wurden ebenfalls als explorative Kohorte bewertet.

Behandlungsergebnisse

• Zwischen Juli 2016 und März 2024 wurden 107 Patienten aus drei Zentren in die Studie aufgenommen, wobei 100 Patienten hinsichtlich ihres Ansprechens ausgewertet werden konnten, womit die Zulassungsziele erreicht wurden.
• Bei einem Daten-Cut-off am 6. April 2024 betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 32 Monate (Spanne 1–68).
• Im Median identifizierten die Autoren 30 LAMs (Spanne 3-93) pro Patient bei der Vorstellung (Median von 4 rezidivierend mutierten AML-Genen und 26 klonalen Passagiermutationen).
• Bei 51 Patienten wurden alle LAMs auf <2,5 % VAF reduziert und sie wurden der Kohorte A zugewiesen.
• Das mediane RFS für Patienten mit mittlerem Risiko in Kohorte A (33,1 Monate, 95 % CI: 11,7-nicht erreicht [NR], n=33) war besser als in der historischen Kohorte (11,7 Monate; p<0,035).
• Das mediane Überleben der Patienten mit mittlerem Risiko in Kohorte A (nicht erreicht) war größer als das der historischen Kohorte (24,7 Monate; p<0,01).
• Von den Patienten mit intermediärem Risiko in Kohorte A, die einen Rückfall erlitten, erhielten 8/13 (62 %) eine Salvage-AlloHCT.
• 49 Patienten hatten persistierende LAM (≥2,5 % VAF) und wurden daher der Kohorte B zugewiesen.
• Von den Patienten mit mittlerem Risiko erhielten 22/34 (65 %) eine alloHCT in CR1. Das mediane RFS und OS für die transplantierten Patienten wurde noch nicht erreicht, aber für die Patienten, die keine Transplantation erhielten, lag das mediane RFS bei 5,8 Monaten (95 % CI: 3,3-NR) und das mediane OS bei 18 Monaten (95 % CI: 9,2-NR).

Fazit

Die Zwischenanalyse deutet laut den Studienautoren darauf hin, dass Patienten, bei denen alle klonalen LAM bis zu einem VAF von <2,5 % nach der Induktion beseitigt werden, mit HiDAC bessere Ergebnisse erzielen als ähnlich behandelte historische Kontrollen, bei denen die Mutationsbeseitigung nicht therapieentscheidend war. Die Ergebnisse unterstützen den Einsatz von Standard-HiDAC als Konsolidierungsstrategie nach der Remission bei diesen Patienten. Die günstigen Ergebnisse der transplantierten Patienten mit persistierendem LAM mit einem VAF von >2,5 % sprechen für den Einsatz der alloHCT in CR1. Diese Daten legen laut den Studienautoren nahe, dass ein genomisch gestützter Ansatz zur Erkennung persistierender LAMs nach der Erholung von der Induktionschemotherapie die Risikostratifizierung und die Ergebnisse für Patienten mit AML mittleren Risikos verbessern kann.