New Treatment Approaches for AML: Monday, December 9, 2024: 10:30 AM-12:00 PM Grand Hall B (Manchester Grand Hyatt San Diego) - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

AML: Investigational Drug and Cellular Therapies: New Treatment Approaches for AML

Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

733 Efficacy and Safety of Uproleselan Combined with Chemotherapy Vs. Chemotherapy Alone in Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia: Findings from an International Phase 3 Trial
734 A Phase II Trial of Venetoclax in Combination with Cladribine, Idarubicin, and Cytarabine in Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia and High-Risk Myelodysplastic Syndrome
735 Phase 1b/2 Study of Magrolimab (Magro), Azacitidine (AZA) and Venetoclax (VEN) in Patients (pts) with Newly Diagnosed (ND) Older/Unfit or High Risk Acute Myeloid Leukemia (AML) and Relapsed Refractory (R/R) AML: Final Clinical Data and Genomic Markers of Resistance/Relapse
736 Efficacy and Safety of Pembrolizumab Added to Azacitidine Plus Venetoclax for Patients with Acute Myeloid Leukemia: Results from an Investigator-Initiated, Multi-Center, CTEP-Sponsored Randomized, Phase II Trial (BLAST AML-2)
737 Preliminary Safety, Efficacy, and Molecular Characterization of Emavusertib (CA-4948) in Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia Patients
738 Engaging Innate Immunity By AFM28, an Innate Cell Engager (ICE®) Targeting CD123-Positive Leukemic Cells in Patients with Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia: Safety and Efficacy Results of a First-in-Human Phase 1 Study

Daniel J. DeAngelo, Andre C. Schuh, Brian A. Jonas, et al.

733 Wirksamkeit und Sicherheit von Uproleselan in Kombination mit Chemotherapie im Vergleich zu Chemotherapie allein bei rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie: Ergebnisse einer internationalen Phase-3-Studie

Überzeugende Belege für die Wirksamkeit von Uproleselan bei Patienten mit primär refraktärer AML

Uproleselan (GMI-1271) ist laut den Studienautoren ein E-Selektin-Antagonist, der die Überlebenswege von AML-Zellen unterbricht, Chemotherapieresistenzen überwindet und möglicherweise das Ansprechen auf Chemotherapie verstärkt. Phase-2-Daten zeigten die Wirksamkeit von Uproleselan bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer (R/R) und bei >60-Jährigen mit neu diagnostizierter (ND) akuter myeloischer Leukämie (AML) (DeAngelo et al., Blood 2022).

In dieser internationalen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie wurde Uproleselan in Kombination mit Chemotherapie im Vergleich zu Chemotherapie allein bei R/R-AML untersucht (NCT03616470). Eine von der NCTN gesponserte Studie (NCT03701308) in der ND-Population ist noch nicht abgeschlossen.

Studiendesign

Die Eignung umfasste Patienten im Alter von 18 bis 75 Jahren, R/R-Patienten mit AML im ersten oder zweiten unbehandelten Rückfall und geeignet für eine Chemotherapie.
Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 1:1, stratifiziert nach Alter, Krankheitsstatus (primär refraktär/früher Rückfall ≤6 Monate, später Rückfall >6 Monate) und FAI- oder MEC-Chemotherapie.
Uproleselan oder PBO wurde während der Induktion und bis zu 3 Konsolidierungszyklen verabreicht.
Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten schwere orale Mukositis während der Induktion, komplette Remission (CR) und Remissionsraten (CR/CRh).
Insgesamt nahmen 388 Patienten (N=385 mit Dosis) an der Studie an 59 Standorten in Nordamerika, Europa und Australien teil. Aufgrund der geringeren Anzahl an Todesfällen als erwartet berichten die Autoren über die Ergebnisse einer zeitbasierten Primäranalyse (31. März 2024) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37,9 Monaten.

Behandlungsergebnisse

Die Behandlungsgruppen waren gut ausbalanciert: Medianalter 58,0 (Bereich 20–75); Mediananzahl der vorherigen Therapielinien 1,0 (Bereich 1–4); primär refraktäre Fälle 33 %; European LeukemiaNet 2017 (ELN) Adverse Risk 41,5 %.
Das mediane Gesamtüberleben (mOS) betrug 13,0 Monate für Uproleselan und 12,3 Monate für PBO (p=0,39; HR=0,89, 95 % KI 0,69-1,15), mit Überlebenswahrscheinlichkeiten nach 48 Monaten für Uproleselan und PBO von 34,1 % bzw. 25,5 %.
Von den Patienten, die eine komplette Remission erreichten, wurde bei einem größeren Anteil, der Uroleselan erhielt, eine minimale Resterkrankung (MRD) von 0 erreicht (67,1 % vs. 61,5 %).
Die Raten der allogenen Stammzelltransplantation (allo-SCT) nach der Behandlung waren zwischen den Armen vergleichbar (N=101, 52,1 % vs. N=99, 51,0 %).
Bei Patienten, die eine allogene Stammzelltransplantation erhielten, wurde das mOS mit Uproleselan nicht erreicht (NR) gegenüber 24,8 Monaten im PBO-Arm (HR=0,59, 95 % KI 0,38–0,91).
Patienten mit primär refraktärer AML (N=128, 33 %), einer vorab festgelegten Untergruppe, hatten ein mOS von 31,2 Monaten unter Uproleselan (N=62) gegenüber 10,1 Monaten unter PBO (N= 66) (HR=0,58; 95 % KI 0,37-0,91).
Die Überlebensrate in der PBO-Gruppe entspricht den historischen Ergebnissen in diesem Umfeld (Ferguson, 2016).
Der Überlebensvorteil von Uproleselan bei primärer refraktärer Erkrankung war unabhängig von der Backbone-Chemotherapie (MEC= HR 0,68, 95 % KI 0,34-1,38; FAI= HR 0,53, 95 % KI 0,30-0,93).
Die vollständigen Ansprechraten bei primär refraktären Erkrankungen tendierten zugunsten von Uproleselan gegenüber PBO (32,3 % gegenüber 27,3 %).
Allerdings könnte das Ansprechen auf Uproleselan möglicherweise stärker sein, da die mediane Dauer des Ansprechens (DoR) bei primär refraktären Patienten, die mit Uproleselan behandelt wurden, nicht erreicht wurde, verglichen mit einer medianen DoR von 12,7 Monaten im PBO-Arm (HR 0,26, 95 % KI 0,09 – 0,75).
Eine klinisch bedeutsame Aktivität wurde auch bei primär refraktären Patienten beobachtet, die den MRD-Status erreichten [Uproleselan, N=22 (35,5 %) vs. PBO, N=16 (24,2 %)] (mOS: NR vs. 14,7 Monate, HR 0,07, 95 % KI 0,02 – 0,35) oder eine allo-SCT [Uproleselan, N=37 (59,7 %) vs. PBO, N=34 (51,5 %)] (mOS: NR vs. 19,7 Monate, HR 0,34, 95 % KI 0,17 – 0,69).
Bei den transplantierten Patienten betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 60 Monaten für Uproleselan und PBO 57,5 % bzw. 27,7 %.

Verträglichkeit

Die Rate schwerer (Grad ≥3) oraler Mukositis während der Induktion war in allen Gruppen gleich (7,2 %), während die CR- und CR/CRh-Raten zugunsten von Uroleselan tendierten (36,1 % vs. 33,5 % [p=0,62] und 46,4 % vs. 41,2 % [p=0,24]).
Die therapiebedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs), schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs) und TEAEs der Stufe 3 oder höher waren in beiden Studienarmen sowohl in der Intent-to-Treat- (ITT) als auch in der primären refraktären Population ähnlich.
Es gab keine erkennbare zusätzliche Toxizität bei der Behandlung mit Uproleselan gegenüber der alleinigen Chemotherapie.

Fazit

Obwohl diese Phase-3-Studie ihren primären OS-Endpunkt für die ITT-Population nicht erreichte, liefern diese klinischen Daten laut den Studienautoren überzeugende Belege für die Wirksamkeit von Uproleselan bei Patienten mit primär refraktärer AML ohne zusätzliche Toxizität. Bei primär refraktärer AML unterstreicht ein mOS von 31,2 Monaten das Potenzial von Uproleselan, die Behandlungsergebnisse in dieser Population mit hohem ungedecktem medizinischen Bedarf signifikant zu verbessern.

Ian M. Bouligny, Hagop M. Kantarjian, Musa Yilmaz, et al.

734 Eine Phase-II-Studie zu Venetoclax in Kombination mit Cladribin, Idarubicin und Cytarabin bei neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie und hochriskantem myelodysplastischem Syndrom

CLIA-Venetoclax: Hochwirksames Therapieschema bei neu diagnostizierter AML mit tiefen und dauerhaften Remissionen

Die Kombination des BCL2-Inhibitors Venetoclax mit einer intensiven Chemotherapie mit Cladribin, Idarubicin und Cytarabin (CLIA) hat sich laut den Studienautoren bei jüngeren, fitten Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) und hochriskantem myelodysplastischem Syndrom (MDS) als sicher und wirksam erwiesen.

Hier berichten sie über eine erweiterte Kohorte mit ausgereiften Langzeit-Follow-up- und Subgruppenanalysen der Phase-II-Studie von Venetoclax in Kombination mit CLIA als Erstlinien-Induktionstherapie.

Studiendesign

An dieser Phase-II-Studie (NCT02115295) nahmen Patienten im Alter von ≤65 Jahren mit neu diagnostizierter AML, akuter Leukämie mit gemischtem Phänotyp (MPAL), Hochrisiko-MDS (definiert als ≥10 % Blasten oder IPSS-Risiko ≥2) oder myeloischer Blastenphase-CML (BP-CML) teil.
Die Patienten erhielten Cladribin 5 mg/m² D1–5, Cytarabin 1–1,5 mg/m² D1–5, Idarubicin 8–10 mg/m² D1–3 und Venetoclax 400 mg an den Tagen 2–8, mit Dosisanpassungen für CYP3A-Hemmer.
Patienten in Remission unterzogen sich bis zu fünf zusätzlichen Zyklen einer dosisreduzierten Konsolidierung.
Allen Patienten wurde eine antimikrobielle Prophylaxe und nach einer Änderung eine G-CSF-Unterstützung verabreicht. Geeignete Patienten wurden einer allogenen Stammzelltransplantation (SCT) unterzogen.

Baseline

Es wurden 95 Patienten behandelt, darunter 85 (90 %) mit AML, 3 (3 %) mit MPAL und 7 (7 %) mit MDS.
Über ein Drittel der Patienten gehörten ethnischen Minderheiten an (15 % spanischer Abstammung, 14 % schwarz, 6 % nahöstlicher Abstammung und 2 % asiatischer Abstammung).
Das Durchschnittsalter bei der Diagnose betrug 49 (Bereich 18–64) Jahre bei Patienten mit AML und 46 (36–58) Jahre bei Patienten mit MDS.
Bei den AML-Patienten lag das ELN-Risiko 2022 bei 25 % günstig, 34 % mittelschwer und 41 % ungünstig.
AML wurde in 8 % als therapiebedingt und in 4 % als sekundär eingestuft; 14 % hatten AML-MRC. NPM1 war mit 31 % die häufigste Mutation in der Gesamtkohorte; weitere Mutationen waren: 18 % FLT3-ITD, 16 % NRAS, 13 % IDH2, 9 % IDH1, 9 % KRAS, 8 % FLT3-TKD und 4 % TP53.

Behandlungsergebnisse

Die Patienten erhielten im Median 2 (1–6) Therapiezyklen, wobei im Median 1 (1–4) Zyklen bis zur Remission dauerten.
Die zusammengesetzte komplette Remissionsrate (CRc) betrug 93 %, einschließlich 84 % CR und 8 % CRi.
Ein (1 %) Patient mit MDS erreichte HI und ein (1 %) mit AML erreichte PR; die Gesamtansprechrate betrug 95 % (ORR: CR + CRi + HI + PR).
Unter den AML-Patienten, die CRc erreichten, erreichten 82 % eine MRD-negative CR, gemessen durch Multiparameter-Durchflusszytometrie.
Die ORR betrug 100 %, 97 % bzw. 89 % für AML-Patienten, die vom ELN 2022 als mit günstigem, mittlerem bzw. ungünstigem Risiko eingestuft wurden.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,5 Jahren wurde das mediane Gesamtüberleben nicht erreicht.
Bei Patienten mit AML lag die Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens nach einem Jahr bei 85 %, nach zwei Jahren bei 73 % und nach vier Jahren bei 71 %.
Das rezidivfreie Überleben (RFS) betrug 78 % nach einem Jahr und 75 % nach zwei Jahren.
Bei Patienten mit MDS betrug die 1- und 2-Jahres-Wahrscheinlichkeit des OS 100 %.
Das RFS für Patienten mit MDS betrug 86 % nach einem Jahr und 86 % nach zwei Jahren.
Bei 65 Patienten (74 %) mit AML wurde in der ersten Remission eine allogene SCT durchgeführt.
In einer richtungsweisenden Analyse lag das 1- und 2-Jahres-OS bei 88 % und 82 % für diejenigen, die nach CLIA-Venetoclax eine SCT erhielten, gegenüber 82 % und 59 % für diejenigen, die keine SCT erhielten (Log-Rank-Test für das Gesamtüberleben, p = 0,229).

Verträglichkeit

Die häufigsten Toxizitäten des Schweregrads ≥3 bei Patienten mit AML waren hämatologischer Art: Alle Patienten wiesen Anämie, Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie des Schweregrads ≥3 auf.
65 (74 %) Patienten hatten im ersten Zyklus neutropenisches Fieber und 72 (82 %) hatten in einem beliebigen Zyklus neutropenisches Fieber.
Zu den weiteren Toxizitäten des Schweregrads ≥3 gehörten: 28 % Bakteriämie, 22 % Pneumonie, 19 % ALT-Erhöhung, 14 % Kolitis, 7 % AST-Erhöhung und 7 % Bilirubin-Erhöhung.

Zellkinetik

Die mediane Zeit bis zur Erholung der Zellzahl während der Induktion betrug 27 (18–52) Tage. In der Gesamtkohorte lag die 30- und 60-Tage-Mortalität bei 1 % bzw. 2 %.

Fazit

CLIA-Venetoclax ist mit einer CRc von über 90 % verbunden, wobei die meisten Patienten eine MRD-negative Reaktion erzielen. Hohe komplette Remissionsraten und niedrige frühe Sterblichkeitsraten ermöglichen der Mehrheit der Patienten eine allogene SCT. Niedrige Rückfallraten nach SCT führen bei Patienten mit neu diagnostizierter AML zu einer geschätzten Gesamtüberlebensrate von 71 % nach 4 Jahren. CLIA-Venetoclax ist laut den Studienautoren ein hochwirksames Therapieschema, das bei Patienten mit neu diagnostizierter AML zu tiefen und dauerhaften Remissionen führt.

Sankalp Arora, Jayastu Senapati, Sanam Loghavi, et al.

735 Phase-1b/2-Studie zu Magrolimab (Magro), Azacitidin (AZA) und Venetoclax (VEN) bei Patienten (pts) mit neu diagnostizierter (ND) älterer/untauglicher oder hochriskanter akuter myeloischer Leukämie (AML) und rezidivierter refraktärer (R/R) AML: Endgültige

OS bei TP53mut-AML trotz ermutigender Ansprechraten mit 7,6 Monaten schlecht

Die Induktionstherapie mit AZA-VEN ist laut den Studienautoren zur Standardbehandlung für ältere/nicht fitte Patienten mit nicht-delsberger AML geworden. Die Ergebnisse von AML-Patienten mit ungünstiger Risikogenomik (AR) und nach einem Rückfall nach einer AZA-VEN-basierten Therapie sind jedoch weiterhin schlecht, was eine Evaluierung neuer Wirkstoffe/Kombinationen rechtfertigt. Die Autoren haben eine klinische Studie der Phase 1b/2 durchgeführt, in der die Zugabe des CD47-Antikörpers Magrolimab zum AZA/VEN-Grundgerüst bei älteren/untauglichen oder Hochrisiko-AML- und R/R-AML-Patienten mit nicht-dysplastischer Erkrankung untersucht wurde. Hier berichten sie über die endgültigen klinischen Daten für die gesamte Kohorte der in die Studie aufgenommenen Patienten und beziehen zusätzlich bisher nicht beschriebene genomische Mechanismen der Resistenz gegen die Studienbehandlung ein.

Studiendesign

Am MDACC wurde eine offene Phase-1b/2-Studie mit einem Zentrum durchgeführt. Phase 1b umfasste Patienten ≥ 18 Jahre mit R/R-AML.
Der Phase-2-Teil umfasste erwachsene Patienten mit ND und R/R-AML.
Die Frontline-Kohorte umfasste Patienten, die für eine intensive Behandlung nicht in Frage kamen (Alter ≥ 75 Jahre oder dokumentierte Komorbiditäten, die eine intensive Chemotherapie ausschließen), oder Patienten mit einer Hochrisikokrankheit (ungünstiger Karyotyp gemäß ELN 2017 oder TP53m), unabhängig von Alter/Komorbiditäten.
Die R/R-Kohorte in Phase 2 wurde weiter unterteilt, basierend auf der vorherigen VEN-Exposition.
Das Behandlungsschema wurde bereits beschrieben (N Daver et al, ASH 2022). Zu den primären Zielen gehörten die Sicherheit und die Rate der vollständigen Remission (CRc= CR + CRi) pro ELN 2017.

Baseline

Es wurden 110 Patienten gemäß Protokoll behandelt, 54 (49 %) in der Frontline- und 52 (47 %) in der R/R-Kohorte und 4 mit post-MPN-AML.
Für die Erstlinien-Kohorte lag das mediane (med) Alter bei 70 Jahren (33-86), 35 Patienten (65 %) hatten eine TP53-Mutation (TP53mut), 19 (35 %) waren TP53-Wildtyp (TP53wt).
In der Erstlinien-TP53mut-Kohorte lag das mediane Alter bei 67 Jahren (38-86), wobei erwartungsgemäß bei 91 % eine AR-Zytogenetik festgestellt wurde.
In der Frontline-TP53wt-Kohorte lag das mittlere Alter bei 75 Jahren (33-83), 5 (26 %) hatten eine sekundäre unbehandelte AML, mit AR-Zytogenetik bei 6 Pts (32 %).

Behandlungsergebnisse

Für die gesamte Frontline-Kohorte wurde CRc bei 34 Pts (63 %) erreicht.
CRc wurde bei 17 Patienten (49 %) mit TP53mut und bei 17 (89 %) Patienten mit TP53wt AML erreicht.
Bei einer medizinischen Nachsorge von 28 Monaten betrug das medizinische EFS und das medizinische OS für die gesamte Frontline-Kohorte 6,6 Monate (95 % KI 5-10) bzw. 9,8 Monate (95 % KI 7-13).
Für die TP53mut-Kohorte lagen das mittlere EFS und das mittlere OS bei 5,9 bzw. 7,6 Monaten.
Für die TP53wt-Kohorte lagen das mittlere EFS und das mittlere OS bei 9,6 bzw. 13 Monaten.
Die mittlere Dauer des Ansprechens (DOR) für CRc in der Erstlinienbehandlung betrug 9,1 Monate (9,2 Monate bei TP53mut und 9 Monate bei TP53wt).
Insgesamt 17 Patienten (32 %) unterzogen sich in der ersten Remission einer allogenen Stammzelltransplantation: 12 (34 %) aus der TP53mut-Gruppe und 5 (26 %) aus der TP53wt-Gruppe.
Für diese Patienten betrug das mittlere EFS und das mittlere OS 11 Monate (95 % KI 6-NR) (12,1 Monate bei TP53mut und 5,9 Monate bei TP53wt) bzw. 16,7 Monate (95 % KI 9-NR) (NR bei TP53mut und 8,5 Monate bei TP53wt).

Behandlungsergebnisse R/R-Kohorte

Für die R/R-Kohorte lag das mittlere Alter bei 61 Jahren (28-80), 39 Patienten (75 %) hatten eine R/R-AML und 13 (25 %) hatten eine sekundäre AML behandelt.
In der gesamten Kohorte waren 28 Patienten (54 %) ven-naiv und 24 Patienten (46 %) ven-exponiert.
Bei 11 (39 %) ven-naiven Patienten und 4 (17 %) ven-exponierten Patienten wurde ein komplettes Ansprechen auf die Chemotherapie erreicht.
Bei einer medikamentösen Nachsorge von 16 Monaten betrug die medikamentöse EFS und OS für die gesamte R/R-Kohorte 2,3 Monate (95 % KI 2–3) und 3,9 Monate (95 % KI 3–6).
Das mittlere Überleben für VEN-naive und VEN-exponierte Patienten betrug 4,1 bzw. 3,5 Monate.
Die mittlere Dauer des Krankenhausaufenthalts für CRc-Patienten in der gesamten Kohorte betrug 13,1 Monate.
7 Patienten (13,5 %), alle aus der Ven-naiv-Gruppe, unterzogen sich einer allogenen Stammzelltransplantation.

Verträglichkeit

Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen der Grade 3–5 waren infektiöse Komplikationen, die bei 83 Patienten (75 %) auftraten, wobei die fieberhafte Neutropenie (44 %) am häufigsten auftrat.
In der Frontline-Kohorte fiel der mittlere Hämoglobinwert (Hb) von 8,5 g/dl zu Studienbeginn auf 7,8 g/dl nach der ersten Magro-Infusion (p=0,002), wobei die med Einheiten der transfundierten pRBC in den ersten 2 Wochen 6 (2-13) betrugen.
Es wurden keine Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Anämie der Stufe ≥3 festgestellt.

Weitere Ergebnisse

Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung wurde an 27 Proben von 11 TP53mut-Patienten (darunter 8 Therapie-Responder) durchgeführt.
Bei der Genset-Anreicherungsanalyse vor der Therapie hatten Non-Responder (NR) die IFNγ- und TNFα-Signalübertragung hochreguliert.
Nach der Therapie hatten NRs eine erhöhte erythroide Differenzierung.
Patienten mit Rezidiv hatten eine hochregulierte CD47-Expression, eine Anreicherung von regenerationsangereicherten Zellen und eine erhöhte erythroide Differenzierung.

Fazit

Die Zugabe von Magrolimab zu AZA/Ven war laut den Studienautoren sicher und führte zu einer beherrschbaren Anämie, aber das mittlere Überleben bei Erstlinien-TP53mut-AML blieb trotz ermutigender Ansprechraten mit 7,6 Monaten schlecht. Laut den Studienautoren hatten interessanterweise Patienten mit TP53mut-AML, die sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen, ein mittleres EFS von 12 Monaten und ein mittleres OS von NR. Zu den potenziellen Mechanismen für Resistenz/Rückfall gehörten erythroide Differenzierung, entzündliche Tumormikroumgebung und CD47-Hochregulierung.

Jessica M. Stempel, Geoffrey L. Uy, Shira N. Dinner, et al.

736 Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab zusätzlich zu Azacitidin plus Venetoclax bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie: Ergebnisse einer von Forschern initiierten, multizentrischen, von CTEP gesponserten randomisierten Phase-II-Studie (BLAST

Zugabe von PEM zu AZA+VEN verbesserte die MRD-negativen CR/CRi nicht jedoch Trend zu schlechteren Ergebnissen

AZA + VEN ist laut den Studienautoren eine Standardbehandlung für Patienten mit AML, die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind. Das Langzeitüberleben bleibt jedoch begrenzt. Die Zugabe von Anti-PD-1-Antikörpern zu AZA+VEN kann T-Zellen gegen Blasten aktivieren, höhere Raten von messbarer Resterkrankungs(MRD)-Negativität (neg) induzieren und die Ergebnisse verbessern. Die Autoren berichten über die Ergebnisse einer randomisierten Phase-II-Studie mit AZA+VEN +/- PD-1-Hemmung bei Patienten mit AML, die für eine intensive Induktion nicht in Frage kommen (NCI10334, NCT04284787).

Studiendesign

BLAST AML-2 ist eine von Forschern initiierte, multizentrische, von CTEP gesponserte, offene, randomisierte Phase-II-Studie.
Die Autoren randomisierten (1:1) Patienten im Alter von ≥60 Jahren mit neu diagnostizierter AML ohne Kernbindungsfaktor, FLT3-Wildtyp, die für eine intensive Induktion nicht in Frage kamen/diese ablehnten,
um AZA (75 mg/m² IV/SQ x7 Tage [D], D1- 7 oder D5-2-2) + VEN (400 mg/d, D1-28) oder AZA+VEN und Pembrolizumab (PEM; 200 mg IV, D8 von Zyklus [C] 1, dann alle 3 Wochen).
VEN wurde nach Ermessen des Prüfers angepasst.

Basline

Während einer geplanten Sicherheits-Einlaufphase traten bei den ersten 6 Patienten, die PEM erhielten, keine dosislimitierenden Toxizitäten auf.
60 Patienten wurden dann zwischen dem 16.02.21 und dem 05.06.23 randomisiert (31 zu AZA+VEN, 29 zu AZA+VEN+PEM).
2 Patienten im Kontrollarm zogen ihre Einwilligung zurück, bevor sie die Studienbehandlung erhielten, und wurden nicht in die Analyse einbezogen.
Für diesen Datensatz betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 12,2 Monate.
Das Durchschnittsalter betrug 73 (Bereich: 62–82) Jahre; 38 (66 %) waren männlich.
Die Mehrheit der Patienten war weiß (48, 83 %), 5 (9 %) waren Afroamerikaner.
Die meisten Patienten hatten ein mittleres zytogenetisches Risiko (N=42, 72 %) und ein ELN 2022-Risiko für Nebenwirkungen (N=39, 67 %).
Es gab keine signifikanten Unterschiede bei den relevanten patienten- oder krankheitsspezifischen Merkmalen zu Studienbeginn.
Beide Gruppen erhielten im Median 3 Zyklen AZA+VEN (Interquartilbereich: 2–7).
2 Patienten in jeder Gruppe schlossen C1 nicht ab (Widerruf der Einwilligung [N=3], Suizid [N=1]).

Verträglichkeit

Patienten, die eine beliebige Behandlungsdosis im Rahmen der Studie erhielten, konnten für Sicherheits- und Wirksamkeitsanalysen ausgewertet werden (N=58).
Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (TRAEs) (≥10 %) waren hämatologische (89,5 % vs. 79,3 % der Patienten unter AZA+VEN bzw. AZA+VEN+PEM) und gastrointestinale (62,1 % vs. 65,6 %).
Fünf Patienten unter PEM hatten G≥3-Transaminase-Erhöhungen (2 mussten dauerhaft abgesetzt werden) vs. 1 Patient unter AZA+VEN (behoben).
Sechs Patienten starben während der Behandlung; 2 Todesfälle bei AZA+VEN wurden auf Sepsis zurückgeführt und 4 Todesfälle bei AZA+VEN+PEM, wobei ein Todesfall auf PEM zurückzuführen war (PEM-bedingtes Atemversagen [N=1], Selbstmord [N=1], Sepsis [N=1] und Krankheitsprogression [N=1]).

Behandlungsergebnisse

Eine vorab geplante Zwischenanalyse zur Futilität führte dazu, dass die Aufnahme von Patienten gestoppt und PEM bei Patienten unter AZA+VEN+PEM abgesetzt wurde.
In einer Intention-to-treat-Analyse von Patienten, die >1 Dosis AZA+VEN erhielten, erreichten 22/29 (76 %) Patienten im AZA+VEN-Arm und 20/29 (69 %) im AZA+VEN+PEM-Arm CR/CRi innerhalb von 6 Zyklen (p=0,528).
Die mediane Zeit bis zum besten Ansprechen war ebenfalls ähnlich (58 bzw. 56 Tage in den Armen AZA+VEN und PEM).
Die Rate der MRD-negativen CR/CRi (der primäre Endpunkt) unterschied sich nicht zwischen den beiden Armen (13 Patienten in jedem Arm; p=1,000).
Fünf Patienten in AZA+VEN erhielten eine allogene Stammzelltransplantation, gegenüber 4 in der PEM-Gruppe.
Zum Zeitpunkt der Datenerhebung waren 10 Patienten in jeder Gruppe rezidiviert.
Bis zum 7.8.24 gab es 37 Todesfälle (16 Patienten unter AZA+VEN, 21 unter AZA+VEN+PEM).
Bei Patienten unter AZA+VEN+PEM zeigte sich ein Trend zu einer schlechteren OS im Vergleich zu AZA+VEN (8,9 vs. 17,9 Monate, p = 0,101).
Auch die PFS tendierten zugunsten des Kontrollarms (7,0 vs. 14,8 Monate, p = 0,127). Korrelative Studien sind in Arbeit.

Fazit

Gemäss Wissen der Autoren ist dies die erste randomisierte Studie über einen Anti-PD1-Antikörper, der bei neu diagnostizierten AML-Patienten, die für eine Induktionstherapie nicht in Frage kommen/diese ablehnen, zu AZA+VEN hinzugefügt wird. Die Zugabe von PEM zu AZA+VEN verbesserte die MRD-negativen CR/CRi nicht und war mit einem Trend zu schlechteren Ergebnissen verbunden. Es werden Immun- und Korrelationsanalysen durchgeführt, um diese Ergebnisse zu verstehen.

Eric S. Winer, David Sallman, Adolfo De la Fuente Burguera, et al.

737 Vorläufige Sicherheit, Wirksamkeit und molekulare Charakterisierung von Emavusertib (CA-4948) bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie

Mögliche krankheitsmodifizierende Wirkung von Emavusertib

Akute myeloische Leukämie (AML) ist laut den Studienautoren eine heterogene Erkrankung, die eine dynamische Mutationslandschaft aufweist. Für Patienten mit rezidivierter/refraktärer (R/R) AML, bei denen Standardtherapien, einschließlich Venetoclax (VEN), Hypomethylierungsmittel (HMA) und/oder FLT3-Inhibitoren (FLT3i), versagt haben, gibt es nur begrenzte Therapiemöglichkeiten. Diese Patienten entwickeln laut den Studienautoren häufig molekulare Mutationen, die zu einer Therapieresistenz und einer schlechten Gesamtüberlebensrate führen. Mutationen der Spleißfaktoren (SFm) SF3B1 und U2AF1 treiben den durch die Interleukin-1-Rezeptor-assoziierte Kinase 4 (IRAK4) vermittelten Entzündungsweg an, der für die Onkogenese und das Überleben von Krebszellen von entscheidender Bedeutung ist. Bei R/R-AML-Patienten mit FLT3-Mutationen (FLT3m) können diese Veränderungen gemäss den Autoren auch Mechanismen der adaptiven Resistenz durch kompensatorische Aktivierung angeborener Immunstresswege über IRAK4 umfassen.

Emavusertib ist ein wirksamer oraler Inhibitor von IRAK4, FLT3 und CLK (1, 2 und 4), der im Vergleich zu anderen IRAK4- oder FLT3-Inhibitoren präklinische Wirksamkeitsvorteile bietet. Emavusertib hemmt die NF-kB- und MAPK-Signalwege und bietet somit einen potenziellen Mechanismus, um bekannte Resistenzmechanismen gegen BCL2- und FLT3-Inhibitoren zu bekämpfen.
Die Autoren präsentieren vorläufige Wirksamkeitsdaten für Emavusertib bei Patienten mit FLT3m und SFm, bei denen eine vorherige Behandlung mit VEN-, HMA- und/oder FLT3i-basierten Therapien, entweder als Monotherapie oder in Kombination, erfolglos war. Zudem präsentieren sie auch Sicherheitsdaten und eine molekulare Krankheitscharakterisierung.

Studiendesign

Die Sicherheit, klinische Aktivität und potenziellen Biomarker von Emavusertib bei R/R-AML und myelodysplastischem Syndrom mit höherem Risiko werden in der laufenden offenen Phase-1/2-Studie TakeAim Leukemia (NCT04278768) untersucht.
Zur Charakterisierung der Mutationsprofile von Respondern wurde eine gezielte Next-Generation-Sequenzierung von 68 Genen an genomischer DNA aus mononukleären Zellen des Knochenmarks oder des peripheren Blutes zu Studienbeginn und während der Behandlung durchgeführt.

Behandlungsergebnisse

Es wurden 48 R/R-AML-Patienten mit Zielmutationen (FLT3, U2AF1 oder SF3B1) und < 3 vorherigen Therapielinien mit Emavusertib in einer Dosierung von 200-300 mg BID behandelt, darunter 5 Patienten (2 FLT3m, 2 SFm und 1 mit Doppelmutation) mit einer Dosis von 200 mg BID und 43 Patienten (14 FLT3m, 25 SFm und 4 mit Doppelmutation) mit einer Dosis von 300 mg BID.
In der 200 mg BID-Kohorte zeigte 1 Patient mit FLT3m und vorheriger Exposition gegenüber HMA, VEN und FLT3i von 5 auswertbaren Patienten ein Ansprechen auf einen morphologisch leukämie-freien Zustand (MLFS).
In der 300 mg BID-Kohorte sprachen 9 Patienten auf die Behandlung an.
Bei den Patienten mit FLT3m gab es 7 Ansprechraten bei 17 auswertbaren Ansprechern: 4 komplette Remissionen (CR), 1 CR mit partieller hämatologischer Erholung (CRh) und 2 morphologisch komplette Remissionen (MLFS) mit einer Behandlungsdauer von 85 bis 324 Tagen.
Fünf Patienten mit SFm sprachen bei 25 auswertbaren Ansprechern an: 2 CR, 2 komplette Remissionen mit unvollständiger und partieller hämatologischer Erholung (CRi/CRh) und 1 MLFS.
Zwei Patienten mit CRi und CR wurden einer Stammzelltransplantation unterzogen. Von den 9 Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, sprachen 8 nach einem Behandlungszyklus an; 6 hatten zuvor VEN erhalten; 8 hatten zuvor HMA erhalten; 3 von 7 ansprechenden Patienten mit FLT3m hatten zuvor FLT3i erhalten.

Tumorgenetik

Zu den häufigsten Mutationen bei ansprechenden Patienten gehörten Gene, die an Signalwegen (NRAS), Transkriptionsfaktoren (RUNX1, ASXL1), RNA-Spleißen (U2AF1, SF3B1, SRSF2), Tumorsuppressoren (WT1) und epigenetischen Modifikatoren (DMNT3A, BCOR) beteiligt sind.
Die Behandlung mit Emavusertib verringerte die Varianten-Allel-Häufigkeit dieser Mutationen signifikant.
Die FLT3-ITD-Spiegel waren bei den Patienten, die auf FLT3m ansprachen, verringert oder nicht mehr nachweisbar.

Verträglichkeit

Bis zum 10. Juli 2024 erhielten 145 Patienten mit R/R AML (N=99) und hrMDS (N=46) mindestens eine Dosis Emavusertib in einer Dosierung von 200-500 mg BID.
Bei 41 (28,3 %) Patienten wurden behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) Grad ≥ 3 gemeldet, von denen die meisten reversibel und behandelbar waren.

Fazit

Bei R/R-AML-Patienten zeigte Emavusertib laut den Studienautoren eine vielversprechende Monotherapie-Antitumoraktivität bei Patienten, die mit 300 mg BID behandelt wurden und < 3 Zeilen vorheriger Krebstherapien hatten, die zuvor mit VEN oder HMA und/oder FLT3i behandelt worden waren. Die Mutationsprofile der Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, deuten darauf hin, dass Emavusertib möglicherweise in der Lage ist, verschiedene zugrunde liegende genetische Mechanismen der Resistenz gegen VEN-, HMA- oder FLT3i-Therapien zu bekämpfen. Diese Beobachtungen deuten gemäss den Autoren auf eine krankheitsmodifizierende Wirkung von Emavusertib hin. Die Aufnahme in diese Studie mit 300 mg BID bei Patienten mit < 3 vorherigen Krebstherapien ist noch nicht abgeschlossen. Kombinationsstudien im Rahmen des Emavusertib-Programms mit HMA-, BCL2- und BTK-Inhibitoren sind noch nicht abgeschlossen.

Pau Montesinos, Montserrat Arnan, Stephane De Botton, et al.

738 Aktivierung der angeborenen Immunität durch AFM28, einen angeborenen Zellaktivator (ICE®), der auf CD123-positive Leukämiezellen bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie abzielt: Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse einer

Frühe Anzeichen klinischer Wirksamkeit

AFM28 ist laut den Studienautoren ein hochaffiner bispezifischer CD123/CD16A ICE®, der für die Behandlung von CD123-exprimierenden hämatologischen Malignomen, z. B. akuter myeloischer Leukämie (AML), entwickelt wurde. Sein primärer Wirkmechanismus ist die Induktion einer antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität durch CD16A-exprimierende angeborene Effektorzellen, hauptsächlich natürliche Killerzellen (NK-Zellen), gegenüber CD123-exprimierenden Leukämiezellen. Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse von AFM28-101, einer Phase-1-Studie mit mehreren ansteigenden Dosiseskalationen (NCT05817058), in der die Sicherheit und frühe Wirksamkeitszeichen von AFM28 bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer (R/R) CD123-positiver AML untersucht wurden.

Studiendesign

AFM28-101 ist eine multizentrische, offene, nicht randomisierte Phase-1-Studie mit ansteigender Mehrfachdosis, die erstmals am Menschen durchgeführt wird und die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik (PK), Immunogenität, Pharmakodynamik (PD) und ant leukämische Aktivität der AFM28-Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit CD123-positiver R/R-AML, die bis zu drei Rückfälle erlitten hatten oder zumindest primär refraktär waren und höchstens drei Behandlungen mit einer früheren Standard-Anti-Leukämie-Therapie erhalten hatten.
24 Patienten wurden in die Dosis-Eskalation der Studie aufgenommen, die aus 6 Dosisstufen (25 mg bis 300 mg) bestand, und erhielten AFM28 einmal wöchentlich über 28-Tage-Zyklen bis zum Fortschreiten der Krankheit, unerträglicher Toxizität, Patientenrückzug oder Abbruch nach Ermessen des Prüfers.

Baseline

Es wurden 24 Patienten mit R/R AML in die Studie aufgenommen. Das mediane Alter bei der Aufnahme betrug 72 (28–82) Jahre und der ECOG-Score lag bei 0 (50 %) oder 1 (50 %).
Die mediane Knochenmarksblastenzahl beim Screening betrug 36,5 % (5–83 %) und die Mehrheit der Patienten (83 %) wurde gemäß der ELN-Klassifikation 2022 als mit erhöhtem Risiko eingestuft.
Die Patienten erhielten im Median 2 vorherige Linien (1-3) einer antileukämischen Therapie, wobei 5 Patienten (21 %) zuvor eine hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten hatten, 16 Patienten (67 %) zuvor mit Venetoclax-Kombinationen behandelt worden waren und 10 Patienten (42 %) mit intensiver Chemotherapie behandelt worden waren.
Die Patienten erhielten im Median 2 AFM28-Zyklen (1–11) mit einer mittleren Behandlungsdauer von 7,4 Wochen.

Verträglichkeit

Bei 24 Patienten (100 %) wurden TEAEs gemeldet, bei 3 Patienten (13 %) TEAEs vom Grad ≥ 3.
Die häufigsten TEAE waren infusionsbedingte Reaktionen (IRR) bei 10 Patienten (42 %), wobei in allen Dosisstufen keine IRR-Ereignisse des Grades 3 oder höher beobachtet wurden.
Es wurden zwei Fälle von Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) gemeldet: ein Fall des Grades 1 bei einer Dosis von 300 mg nach der ersten Infusion in Zyklus 1 und ein Fall des Grades 3 bei einer Dosis von 50 mg in Zyklus 2.
Alle CRS- und IRR-Ereignisse klangen unter der Standardbehandlung ohne den Einsatz von Tocilizumab schnell ab.
Bei einem Patienten wurde eine dosislimitierende Toxizität (bei 200 mg) beobachtet, die möglicherweise mit einer tödlichen Pneumonitis in Zusammenhang stand.
Während der Studie wurden keine weiteren Pneumonitis-Ereignisse oder unerwarteten Sicherheitssignale beobachtet, was laut den Studienautoren zeigt, dass AFM28 bis zu einer wöchentlichen Infusion mit einer Pauschaldosis von 300 mg gut vertragen wird.

Behandlungsergebnisse

Bisher erreichten bei den beiden höchsten Dosierungen, d. h. 250 mg und 300 mg, 4 von 12 Patienten eine komplette Remission (CR) oder eine komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi), was zu einer zusammengesetzten kompletten Remissionsrate (CRcR, definiert als CR+CRi) von 33,3 % führte.
Ein Patient, der mit 250 mg behandelt wurde und eine vollständige Remission erreichte, profitiert weiterhin von der Behandlung über 6 Zyklen.
Bei der höchsten Dosisstufe (300 mg) erreichten 3 von 6 Patienten als bestes Ansprechen eine CR bzw. CRi. CR/CRi wurden nach Abschluss von 1–3 Behandlungszyklen beobachtet.
Die abschließenden Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten, einschließlich vorläufiger PK- und PD-Ergebnisse, werden auf der Konferenz vorgestellt.

Fazit

Die AFM28-Monotherapie zeigte laut den Studienautoren bei Patienten mit R/R AML frühe Anzeichen klinischer Wirksamkeit und ein gut kontrolliertes Sicherheitsprofil bis zu einer wöchentlichen Dosis von 300 mg. Diese Ergebnisse unterstützen die weitere Entwicklung von AFM28 in Kombination mit z. B. allogenen Standard-NK-Zellen bei AML.