Menin Inhibitors in AML: Saturday, December 7, 2024: 2:00 PM-3:30 PM Ballroom 20CD (San Diego Convention Center) - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

AML: Investigational Drug and Cellular Therapies: Menin Inhibitors in AML

Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

211 Updated Results and Longer Follow-up from the AUGMENT-101 Phase 2 Study of Revumenib in All Patients with Relapsed or Refractory (R/R) KMT2Ar Acute Leukemia
212 Bleximenib Dose Optimization and Determination of RP2D from a Phase 1 Study in Relapsed/Refractory Acute Leukemia Patients with KMT2A and NPM1 Alterations
213 Phase 1 Results: First-in-Human Phase 1/2 Study of the Menin-MLL Inhibitor Enzomenib (DSP-5336) in Patients with Relapsed or Refractory Acute Leukemia
214 Ziftomenib Combined with Intensive Induction (7+3) in Newly Diagnosed NPM1-m or KMT2A-r Acute Myeloid Leukemia: Interim Phase 1a Results from KOMET-007
215 Phase 1b Study of Menin-KMT2A Inhibitor Bleximenib in Combination with Intensive Chemotherapy in Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia with KMT2Ar or NPM1 Alterations
216 Phase I/II Study of the All-Oral Combination of Revumenib (SNDX-5613) with Decitabine/Cedazuridine (ASTX727) and Venetoclax (SAVE) in R/R AML

Ibrahim Aldoss, Ghayas C. Issa, James S. Blachly, et al.

211 Aktualisierte Ergebnisse und längere Nachbeobachtung aus der AUGMENT-101-Phase-2-Studie zu Revumenib bei allen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer (R/R) KMT2Ar-Akuter Leukämie
Revumenib-Monotherapie bei stark vorbehandelten Patienten mit R/R KMT2Ar-akuten Leukämien mit klinisch bedeutsamen Ansprechraten

Neuanordnungen des Lysin-Methyltransferase-2A-Gens (KMT2Ar) treten laut den Studienautoren bei ≤10 % der akuten Leukämien (ALs) auf und sind mit einer schlechten Prognose verbunden. Bei Patienten mit KMT2Ar AL ist die Interaktion des Menin-KMT2A-Fusionsproteins ein entscheidender Faktor für die Leukämieentstehung.

Revumenib, ein oraler, potenter und selektiver Menin-Inhibitor, zeigte in der Phase-2-Zwischenanalyse von AUGMENT-101 (NCT04065399) bei Patienten mit R/R KMT2Ar AL eine hohe Rate an kompletter Remission (CR) oder CR mit partieller hämatologischer Erholung (CR+CRh; 23 %) und eine Gesamtansprechrate (ORR; 63 %) bei einem verträglichen Sicherheitsprofil.
Die KMT2Ar-Kohorten erfüllten die vorab festgelegten Abbruchregeln für die Wirksamkeit, und die Daten aus dieser Analyse (n=57) bildeten die Grundlage für einen Zulassungsantrag bei der FDA.

Hier berichten die Autorenüber eine längere Nachbeobachtungszeit und einen größeren Datensatz, einschließlich der Ergebnisse zur Sicherheit und Wirksamkeit für alle Patienten mit KMT2Ar, die in die Phase-2-Studie aufgenommen wurden (N=116), was die bisher größte Bewertung der Menin-Hemmung bei Patienten mit R/R KMT2Ar AL darstellt.

Studiendesign

Patienten im Alter von ≥30 Tagen mit R/R KMT2Ar AL wurden in die Studie aufgenommen und erhielten alle 12 Stunden (q12h) Revumenib 163 mg (95 mg/m²bei einem Körpergewicht <40 kg) zusammen mit einem starken CYP3A4-Inhibitor Azol in 28-tägigen kontinuierlichen Zyklen.
Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis nach 4 Zyklen kein morphologisch leukämie-freier Zustand (MLFS) mehr vorlag, die Krankheit fortschritt oder inakzeptable unerwünschte Ereignisse (UE) auftraten.
Primäre Ziele waren Sicherheit und Verträglichkeit sowie die Rate der kompletten Remissionen (CR) und kompletten Remissionen mit hämatologischer Erholung (CRh). Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten die Rate der kombinierten Remissionen (CRc [CR+CRh+CR mit unvollständiger Thrombozytenerholung+CR mit unvollständiger Zellerholung), die Gesamtansprechrate (CRc+MLFS+partielle Remission) und die Dauer des Ansprechens (DoR). Die Wirksamkeitspopulation umfasste Patienten mit zentral bestätigter KMT2Ar und ≥5 % Knochenmarkblasten zu Studienbeginn.
Die messbare Resterkrankung (MRD) wurde nach Ermessen der Prüfärzte lokal durch Durchflusszytometrie oder PCR bewertet.

Behandlungsergebnisse

Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse (Datenstichtag [DCO]: 24. Juli 2023) erreichten 13 Patienten eine CR+CRh (23 %), von denen 6 in der Nachsorge blieben und zu diesem Zeitpunkt kein Rückfall oder Tod auftrat.
In dieser aktuellen Analyse mit 7 zusätzlichen Monaten Nachbeobachtungszeit (DCO: 29. Februar 2024) betrug die aktualisierte mediane Dauer von CR+CRh bei diesen 13 Respondern 13,0 Monate (95 % KI, 3,4 Monate – nicht erreicht [NR]); 5 blieben in der Nachbeobachtung ohne Rückfall oder Tod, während 1 weiterer Patient einen Rückfall erlitt.
Insgesamt 116 Patienten mit R/R KMT2Ar AL erhielten ≥1 Dosis Revumenib und wurden in die Sicherheitspopulation aufgenommen.
Das Durchschnittsalter betrug 35,5 Jahre (Bereich 0,6–75,0); 28 (24 %) Patienten waren <18 Jahre alt und 14 (12 %) waren ≥65 Jahre alt.
Insgesamt 95 (82 %) Patienten hatten AML und 21 (18 %) hatten ALL oder MPAL; 67 (58 %) waren weiblich und 18 (16 %) waren nicht weiß.
Die Patienten waren stark vorbehandelt (Median von 2 vorherigen Therapien [Bereich 1-11]), wobei 51 (44 %) ≥3 vorherige Therapielinien erhielten, 73 (63 %) zuvor Venetoclax erhielten und 59 (51 %) zuvor eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) erhielten.
In der Wirksamkeitspopulation (n=97) erreichten 22 Patienten (23 % [95 % KI, 15 %-32 %]) CR+CRh mit einer medianen DoR von 6,4 Monaten (95 % KI, 1,9 Monate-NR).
Die CRc-Rate betrug 42 % (95 % KI, 32 %-53 %); die ORR betrug 64 % (95 % KI, 54 %-73 %). Von 18 CR+CRh-Respondern mit verfügbaren MRD-Ergebnissen erreichten 11 (61 %) eine MRD-Negativität; 21/36 (58 %) der MRD-auswertbaren CRc-Responder erreichten eine MRD-Negativität.
Von 62 Patienten, die eine ORR erreichten, wurden 21 (34 %) einer HSCT unterzogen. Neun Patienten nahmen Revumenib nach der HSCT wieder auf.

Verträglichkeit

In der Sicherheitspopulation (N=116) traten bei 106 (91 %) Patienten behandlungsbedingte Nebenwirkungen (TEAE) der Stufe ≥3 und bei 63 (54 %) behandlungsbedingte Nebenwirkungen (TRAE) der Stufe ≥3 auf.
Die häufigsten (≥10 %) TEAEs des Schweregrads ≥3 waren febrile Neutropenie (45 [39 %]), Anämie (23 [20 %]), verminderte Thrombozytenzahl (19 [16 %]), Differenzierungssyndrom (17 [15 %]; nur 1 Grad 4, kein Grad 5), verminderte Neutrophilenzahl (17 [15 %]), verminderte Leukozytenzahl (17 [15 %]), Sepsis (16 [14 %]) und QTc-Verlängerung (15 [13 %]; alle Grad 3).
16 Patienten (14 %) brachen die Behandlung aufgrund eines TEAE ab und 6 (5 %) aufgrund eines TRAE.
Bei 19 (16 %) bzw. 4 (3 %) Patienten führte ein TEAE bzw. TRAE zum Tod.

Fazit

Die Revumenib-Monotherapie führt laut den Studienautoren bei stark vorbehandelten Patienten mit R/R KMT2Ar-akuten Leukämien zu klinisch bedeutsamen Ansprechraten, einschließlich hoher Raten von MRD-Negativität und der Möglichkeit, eine HSCT durchzuführen. Die fortgesetzte Behandlung und Nachsorge der Patienten nach der Zwischenanalyse zeigen die Dauerhaftigkeit des anhaltenden Ansprechens. Das Sicherheitsprofil von Revumenib bei dieser längeren Nachbeobachtung stimmt mit früheren Berichten überein. Diese Studie stellt die bisher größte Bewertung einer zielgerichteten Therapie für Patienten mit R/R KMT2Ar-akuten Leukämien dar.

Emma Searle, Christian Recher, Maher Abdul-Hay, et al.

212 Bleximenib-Dosisoptimierung und Bestimmung der RP2D aus einer Phase-1-Studie bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter Leukämie mit KMT2A- und NPM1-Veränderungen

Bleximenib-RP2D von 100 mg BID: Vielversprechende antileukämischer Aktivität als Monotherapie bei R/R-AML mit KMT2Ar oder NPM1m

Trotz Verbesserungen bei der Behandlung von akuter Leukämie (AL) sind laut den Studienautoren die Ergebnisse für Patienten mit rezidivierter/refraktärer (R/R) Erkrankung nach wie vor schlecht. Es werden neue Therapien zur Behandlung von AL mit KMT2A- (9–15 % der akuten myeloischen Leukämie [AML] bei Erwachsenen, 10 % der akuten lymphoblastischen Leukämie [ALL]) und NPM1-Veränderungen (30 % der AML bei Erwachsenen) benötigt.

Bleximenib (JNJ-75276617) ist ein potenter, selektiver Inhibitor der Menin-KMT2A-Interaktion und wird als Monotherapie bei R/R AL mit KMT2A- oder NPM1-Veränderungen untersucht (NCT04811560).

Hier berichten die Autorenüber Daten, die die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) aus der laufenden multizentrischen Phase-1-Dosisfindungsstudie zur Bleximenib-Monotherapie bei KMT2A- oder NPM1-verändertem R/R AL informierten.

Studiendesign

Das Ziel dieser Studie ist es, die RP2D von Bleximenib zu bestimmen und die Sicherheit und Verträglichkeit bei der RP2D zu ermitteln. Diese Studie untersucht auch die Pharmakokinetik (PK), Pharmakodynamik (PD) und vorläufige klinische Aktivität von Bleximenib bei der RP2D.
Teilnehmer an der Dosissteigerung erhalten Bleximenib oral in einem 28-Tage-Zyklus, mit einer schrittweisen Dosierung, um das Risiko eines Differenzierungssyndroms (DS) zu mindern und die therapeutische Exposition zu optimieren.
Unerwünschte Ereignisse (UE) werden anhand des CTCAE v5.0 eingestuft. Der Sicherheitsdatensatz umfasst Patienten, die mindestens eine Dosis Bleximenib erhalten haben.

Baseline

Es erhielten 121 Patienten mit R/R AL (AML, n=108; ALL, n=6; andere AL, n=7) eine Studienbehandlung (Durchschnittsalter: 61 Jahre [Bereich: 18–85] Jahre; 55 % weiblich; 82 % weiß; 36 % Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status von 0).
KMT2A- und NPM1-Veränderungen waren bei 73 (60 %) bzw. 48 (40 %) Patienten vorhanden. Die mittlere Anzahl der vorherigen Therapielinien betrug 2 (Bereich: 1–7); 25 % (30/121) hatten ≥1 vorherige Allotransplantation.
Zur Bestimmung der RP2D wurden die Daten anhand von drei zusammengesetzten Behandlungsdosis-Untergruppen ausgewertet: 45 mg zweimal täglich (BID; n=15), 90/100 mg BID (n=27) und 150 mg BID (n=28).
Die Daten von 90/100 mg BID (RP2D)-Patienten wurden aufgrund der ähnlichen Dosen und überlappenden PK-Expositionen kombiniert.

Verträglichkeit

Behandlungsbedingte Nebenwirkungen (TRAEs) jeglichen Schweregrads (G) traten bei 70/121 (58 %) Patienten auf, am häufigsten DS (13 %), Neutropenie (12 %), Thrombozytopenie (11 %) und Übelkeit (9 %).
Bei 17 Patienten trat DS (sowohl KMT2A als auch NPM1) auf, wobei 8 (7 %) DS-Ereignisse ≥G3 waren, darunter 2 tödliche Ereignisse.
Ein tödliches DS-AE trat bei einem Patienten mit rezidivierendem DS nach schneller Dosiserhöhung auf.
Ein einziges damit zusammenhängendes AE einer QTc-Verlängerung (G3, dosislimitierende Toxizität [DLT]) wurde bei einem Patienten mit signifikanten kardialen Komorbiditäten bei einmal täglicher Dosierung ohne Step-up beobachtet.
TRAEs ≥G3 wurden bei 40/121 (33 %) Patienten beobachtet, am häufigsten Neutropenie (11 %), Thrombozytopenie (8 %) und DS (7 %), wobei eine erhöhte Inzidenz von TRAEs ≥G3 (11 Patienten [39 %]) bei 150 mg BID beobachtet wurde.
G4-TRAEs von Thrombozytopenie traten häufiger bei 150 mg BID (3 [11 %]) als bei 100 mg BID (2 [7 %]) oder 45 mg BID (0 %) auf, und bei 150 mg BID wurden mehr G4-Neutropenie-DLTs gemeldet.
Bleximenib-bedingte Dosisunterbrechungen und -reduzierungen traten häufiger bei 150 mg BID (25 % und 14 %) auf als bei 90/100 mg BID (7 % und 7 %) bzw. 45 mg BID (7 % und 7 %).

Behandlungsergebnisse

Die Gesamtansprechrate (ORR: ≥PR) betrug sowohl bei 90/100 mg BID als auch bei 150 mg BID 50 % (10/20), während die bei 45 mg BID beobachtete ORR 39 % (5/13) betrug.
Die zusammengesetzten Komplettansprechraten (cCR; CR/CRh/CRi) waren bei 90/100 mg BID und 150 mg BID identisch (jeweils 8/20 [40 %]) und bei 45 mg BID niedriger (3/13 [23 %]).
Die CR/CRh-Rate war bei 90/100 mg BID (7/20 [35 %]) und 150 mg BID (6/20 [30 %]) höher als bei 45 mg BID (3/13 [23 %]).
Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen bei 90/100 mg BID betrug 30 Tage (Bereich: 27–85), und die mediane Dauer des Ansprechens betrug 6,4 Monate (95 % KI: 0,1–NE).
ORR und cCR waren bei KMT2Ar- und NPM1m-AML ähnlich.
Die Exposition gegenüber Bleximenib, die 90/100 mg BID entsprach, führte zu einer verringerten hämatologischen Toxizität, einem optimierten PD-Effekt mit MEIS1-Reduktion und maximaler Wirksamkeit, wie durch Expositionssicherheits- und Wirksamkeitsanalysen belegt wurde.

Fazit

Im Vergleich zu anderen untersuchten Dosierungen ergaben die Daten laut den Studienautoren eine Bleximenib-RP2D von 100 mg BID (nach einer 50 mg BID-Aufdosierung) mit optimaler Sicherheit, PK-Exposition und PD-Ansprechen und vielversprechender antileukämischer Aktivität als Monotherapie bei R/R-AML mit KMT2Ar oder NPM1m. Es wurden keine kardialen Sicherheitssignale beobachtet und es wurden Maßnahmen zur Risikominderung für DS ergriffen. Die Aktivierung der klinischen Phase-2-Studie zur weiteren Bewertung der Bleximenib-Monotherapie bei der RP2D bei R/R-AML mit KMT2Ar oder NPM1m ist im Gange.

Joshua F. Zeidner, Junichiro Yuda, Justin M. Watts, et al.

213 Phase-1-Ergebnisse: Erste Phase-1/2-Studie am Menschen mit dem Menin-MLL-Inhibitor Enzomenib (DSP-5336) bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter Leukämie

Enzomenib: Bei Patienten mit R/R KMT2Ar- und NPM1m-akuter Leukämie bei breitem therapeutischen Bereich vielversprechende Einzelwirkstoffaktivität

Menin-Inhibitoren sind laut den Studienautoren eine wichtige neue Wirkstoffklasse, die für die Behandlung von akuter Leukämie entwickelt wird. Eine Überexpression von HOXA9 und MEIS1, die durch die Interaktion von Menin und KMT2A/MLL angetrieben wird, tritt bei Leukämien mit KMT2A-Umlagerung (KMT2Ar), NPM1-Mutationen (NPM1m) sowie anderen Anomalien auf.

Enzomenib (DSP-5336) ist ein in der Entwicklung befindliches, oral verabreichtes kleines Molekül, das die Wechselwirkung zwischen Menin und KMT2A-Protein hemmen soll. Hier berichten die Autoren über die aktualisierten Ergebnisse einer Phase-1/2-Studie mit Enzomenib bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer (R/R) akuter Leukämie.

Studiendesign

Die Autoren führten eine Phase-1/2-Studie zur Enzomenib-Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter/refraktärer (R/R) akuter Leukämie durch, die durch KMT2Ar, NPM1m und andere HOXA9/MEIS1-getriebene Leukämie-Untergruppen gekennzeichnet ist.
Weitere Eignungskriterien waren ECOG PS ≤ 2, QTcF-Intervall ≤ 450 und 470 ms für Männer und Frauen, ausreichende Leber- und Nierenfunktion und keine aktive ZNS-Leukämie.
Die Dosissteigerung und -optimierung erfolgt in zwei parallelen Armen: Arm A (ohne starke CYP3A4-Hemmer Azol-Antimykotika) und Arm B (mit starken CYP3A4-Hemmern Azole).
Die primären Endpunkte dieser Studie waren Sicherheit und Verträglichkeit (Phase 1) und vorläufige Wirksamkeit (Phase 2), definiert als CR+CRh-Rate.

Baseline

Am 24. Juni 2024 waren 81 Patienten eingeschlossen; 31 in Arm A und 50 in Arm B. Das Durchschnittsalter betrug 60,0 Jahre (Bereich 20 - 89) und 56,8 % waren weiblich; 76 (93,8 %) hatten AML.
Die mittlere Anzahl der vorherigen Therapielinien betrug 3 (Bereich 1 bis 9); 23 Patienten (28,4 %) hatten zuvor eine allogene Stammzelltransplantation erhalten, 63 Patienten (77,8 %) hatten zuvor Venetoclax erhalten und 6 Patienten (7,4 %) hatten zuvor einen Menin-Inhibitor erhalten.
Dokumentierte KMT2Ar wurde bei 41 Patienten (50,6 %) und NPM1m bei 20 (24,7 %) berichtet.

Verträglichkeit

Im Phase-1-Teil wurde die Enzomenib-Dosis von 40 mg BID auf 300 mg BID (n=81) erhöht, ohne dass dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) beobachtet wurden.
Als mit Enzomenib in Zusammenhang stehende behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) wurden bei ≥10 % der Patienten Erbrechen (14,8 %) und Übelkeit (13,6 %) bewertet; bei einem Patienten wurden Übelkeit und Erbrechen des Schweregrads 3 gemeldet.
TEAE bei ≥ 20 % der Patienten, unabhängig vom Zusammenhang, umfassten Übelkeit (39,5 %), Erbrechen (29,6 %), febrile Neutropenie, Durchfall, Hypokaliämie (jeweils 22,2 %), Appetitlosigkeit und Kopfschmerzen (jeweils 21,0 %).
Es gab keine Berichte über eine QTc-Verlängerung Grad > 3 im Zusammenhang mit Enzomenib; eine QTc-Verlängerung Grad 1 wurde bei 2 Patienten (2,5 %) und eine QTc-Verlängerung Grad 2 bei 2 Patienten (2,5 %) berichtet.
Ein mögliches Differenzierungssyndrom (DS) wurde bei 9 Patienten (11,1 %) berichtet, wobei es keine Todesfälle durch DS und keine behandlungsbedingten Todesfälle gab.

Behandlungsergebnisse

Insgesamt 35 Patienten mit KMT2Ar oder NPM1m hatten zuvor keinen Menin-Inhibitor erhalten und wurden mit aktiven Dosen von Enzomenib (≥ 140 mg BID in Arm A oder Arm B) behandelt.
Bei den 22 Patienten mit KMT2Ar (20 AML, 2 ALL) lag die objektive Ansprechrate (ORR) nach ELN 2017 (CR+CRi+MLFS) bei 59,1 % (13/22), wobei CR + CRh bei 22,7 % (5/22) erreicht wurde.
Bei den 13 Patienten mit NPM1m-AML lag die ORR bei 53,8 % (7/13) und CR + CRh wurde bei 23,1 % (3/13) erreicht.
Bei Patienten mit anderen menin-sensibilisierenden Genetik erreichte 1 Patient (AML) mit einer CALM-AF10-Fusion ebenfalls eine CR.
Insgesamt betrug die mediane Zeit bis zum objektiven Ansprechen und bis zur CR+CRh 1,0 bzw. 1,0 Monate.
Es wurden dosisabhängige Anstiege der Exposition beobachtet, insbesondere bei Dosen > 140 mg BID.
Bei wiederholter Verabreichung wurde in beiden Armen nur eine geringe bis keine Arzneimittelakkumulation beobachtet, und die bisherigen Daten deuten darauf hin, dass Azole keinen signifikanten Einfluss auf die Enzomenib-Exposition haben.
Bei Patienten mit KMT2Ar oder NPM1m wurden pharmakodynamische Veränderungen festgestellt, die möglicherweise auf eine leukämische Differenzierung hinweisen, darunter ein rascher Rückgang der Stammzellmarker HOXA9, MEIS1 und PBX3 durch qPCR und umgekehrt ein Anstieg des Differenzierungsmarkers CD11b durch qPCR im Vergleich zum Ausgangswert.

Fazit

Enzomenib wurde laut den Studienautoren bei 81 Patienten mit R/R-akuter Leukämie gut vertragen, ohne dass es zu einer DLT kam. Es wurden keine therapiebedingten Abbrüche oder Todesfälle beobachtet, und in pharmakokinetischen (PK) Studien wurden keine signifikanten Wechselwirkungen mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Azole festgestellt. Bei Patienten mit R/R KMT2Ar- und NPM1m-akuter Leukämie wurde über einen breiten therapeutischen Bereich von 140 mg bis 300 mg BID eine vielversprechende Einzelwirkstoffaktivität beobachtet. Die Dosisoptimierung wird mit dem Ziel fortgesetzt, die RP2D für eine Monotherapie zu ermitteln. Es werden aktualisierte klinische und translationale Daten vorgestellt.

Amer M. Zeidan, Eunice S. Wang, Ghayas C. Issa, et al.

214 Ziftomenib in Kombination mit intensiver Induktion (7+3) bei neu diagnostizierter NPM1-m oder KMT2A-r akuter myeloischer Leukämie: Zwischenergebnisse der Phase 1a aus KOMET-007

Ziftomenib kann sicher mit einer Induktionschemotherapie kombiniert werden

Nucleophosmin-1-Mutationen (NPM1) und Lysin-Methyltransferase-2A-Umlagerungen (KMT2A) sind laut den Studienautoren die Ursache für die Leukämieentstehung bei etwa 35–40 % der akuten myeloischen Leukämien (AML).

Ziftomenib, ein potenter selektiver Menin-Inhibitor, hat sich als Monotherapie bei Erwachsenen mit rezidivierter/refraktärer (R/R) NPM1-mutierter (NPM1-m) oder KMT2A-umgelagerter (KMT2A-r) AML als klinisch wirksam erwiesen.

KOMET-007 ist eine laufende, offene Studie zur Dosiseskalation (Phase 1a) und Expansion (Phase 1b) von Ziftomenib in Kombination mit Standard-Chemotherapien bei neu diagnostizierter (ND) und R/R NPM1-m oder KMT2A-r AML (NCT05735184). Hier berichten die Autorenüber Zwischenergebnisse aus Phase 1a bei Patienten (pts) mit ND AML.

Studiendesign

Erwachsene (Alter ≥18 Jahre) mit ND, Hochrisiko-NPM1-m- oder KMT2A-r-AML wurden in separate Dosis-Eskalations-Kohorten für jeden Genotyp aufgenommen.
Eine Hochrisiko-Erkrankung wurde definiert als zytogenetisch ungünstige Risikokonstellation gemäß ELN-Kriterien, Alter ≥60 Jahre oder behandlungsbedingte AML unabhängig vom Alter.
Nach einem regelbasierten Ansatz wurden jeder Kohorte mindestens sechs auswertbare Patienten mit dosislimitierender Toxizität (DLT) zugewiesen, bei denen Ziftomenib (200, 400 oder 600 mg einmal täglich) mit Standarddosen von Cytarabin und Daunorubicin (7+3) eskaliert wurde.
Ziftomenib wurde ab Zyklus 1 Tag 8 oral verabreicht und danach kontinuierlich (während der Induktion, Konsolidierung und fortgesetzten Therapie einschließlich nach der Transplantation).
Hier präsentieren die Autoren die Ergebnisse für die ersten 34 Patienten mit nicht-dramatischer AML (Ziftomenib 200 mg, n=18; 400 mg, n=16).
Die Aufnahme in die 600-mg-Kohorte ist noch nicht abgeschlossen.

Baseline

Zum Stichtag der Datenerhebung am 21. Juni 2024 lag das Durchschnittsalter bei 58 Jahren (Bereich 28–74) und 62 % waren weiblich; 44 % (15/34) hatten NPM1-m (nur Hochrisiko) und 56 % (19/34) hatten KMT2A-r.
Bei 200 mg bzw. 400 mg betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 33 bzw. 18 Wochen für ND-Patienten mit NPM1-m und 22 bzw. 12 Wochen für Patienten mit KMT2A-r.

Verträglichkeit

Die häufigsten (≥20 % der Patienten) behandlungsbedingten Nebenwirkungen (TEAEs) des Schweregrads ≥3 waren febrile Neutropenie (56 %), verminderte Thrombozytenzahl (47 %), verminderte Neutrophilenzahl (38 %), Anämie (32 %) und verminderte Leukozytenzahl (29 %).
Neun Patienten (26 %) hatten Ziftomenib- oder Backbone-bedingte Nebenwirkungen des Schweregrads ≥3, darunter eine verminderte Thrombozytenzahl (18 %), eine verminderte Neutrophilenzahl (15 %) und Anämie (9 %).
Es gab keine Fälle von Differenzierungssyndrom (DS), Ziftomenib-assoziierter QTc-Verlängerung oder DLTs bei den Dosierungen 200 mg oder 400 mg.

Zellkinetik

Bei kontinuierlicher Ziftomenib-Verabreichung betrug die mediane Zeit bis zur Erholung der Neutrophilen (ANC ≥1K) bei NPM1-m-Patienten ohne persistierende AML am Ende von Zyklus 1 33 bzw. 28 Tage bei 200 mg bzw. 400 mg und 33 und 26 Tage bis zur Wiederherstellung der Thrombozytenzahl (≥100K);
bei KMT2A-r-Patienten betrug die mediane Zeit bis zur Wiederherstellung der Neutrophilenzahl 31 und 24 Tage und 28,5 und 28,5 Tage bis zur Wiederherstellung der Thrombozytenzahl.

Behandlungsergebnisse

Dreiunddreißig Patienten (15 mit NPM1-m; 18 mit KMT2A-r) hatten zum Zeitpunkt der Datenerfassung eine Ansprechbewertung von ≥1.
Bei den NPM1-m-Patienten lagen die CRc-Raten bei 100 % (8/8) bei 200 mg und bei 86 % (6/7) bei 400 mg, wobei die MRD-Negativität bei den getesteten Respondern bei 100 % (8/8) bzw. 80 % (4/5) lag.
Bei KMT2A-r-Patienten lagen die CRc-Raten bei 200 mg bei 90 % (9/10) und bei 400 mg bei 63 % (5/8), wobei die MRD-Negativität bei den getesteten Respondern bei 83 % (5/6) bzw. 100 % (3/3) lag.
Die Studie ist noch nicht abgeschlossen, wobei 100 % (15/15) der ND-NPM1-m-Patienten (200 mg, n=8; 400 mg, n=7) und 84 % (16/19) der ND-KMT2A-r-Patienten (200 mg, n=7; 400 mg, n=9) noch in der Studie verbleiben.

Fazit

In der laufenden Studie KOMET-007 wurde Ziftomenib in Kombination mit 7+3 laut den Studienautoren gut vertragen, mit einem konsistenten Sicherheitsprofil über alle Dosisstufen hinweg, und zeigte weiterhin Anzeichen einer robusten klinischen Aktivität bei ND-Patienten. Es wurden keine DLTs oder Ereignisse einer durch Ziftomenib induzierten QTc-Verlängerung gemeldet, und die Rate der durch Ziftomenib verursachten Zytopenien war niedrig, wobei bei der Kombination keine zusätzliche Myelosuppression beobachtet wurde. Darüber hinaus wurden bei 200 mg oder 400 mg keine DS-Ereignisse gemeldet, auch nicht bei KMT2A-r-Patienten, was laut den Studienautoren darauf hindeutet, dass Ziftomenib sicher mit einer Induktionschemotherapie kombiniert werden kann. Bei ND-Patienten, bei denen eine Reaktion ausgewertet werden konnte, lag die CRc-Rate bei beiden Dosierungen bei 93 % (14/15) für NPM1-m und 78 % (14/18) für KMT2A-r. Zusammengenommen unterstützen diese Daten die Weiterentwicklung von Ziftomenib in Kombination mit intensiver Chemotherapie. Aktualisierte Ergebnisse werden vorgestellt, sobald die Daten aus den 400-mg-Kohorten weiter ausgereift sind und die 600-mg-Kohorten rekrutiert werden.

Christian Recher, Jenny O'Nions, Ibrahim Aldoss, et al.

215 Phase-1b-Studie zum Menin-KMT2A-Inhibitor Bleximenib in Kombination mit intensiver Chemotherapie bei neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie mit KMT2Ar- oder NPM1-Veränderungen

Bleximenib in Kombination mit dem „7+3“-IC-Schema bei ND-AML-Patienten, die für eine solche Therapie in Frage kommen, mit akzeptablem Sicherheitsprofil

Die neu diagnostizierte (ND) akute myeloische Leukämie (AML) ist laut den Studienautoren eine genetisch heterogene Erkrankung mit einer mittleren 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 30 %. Die Kombination von Standardansätzen der intensiven Chemotherapie (IC) mit gezielten Therapien kann die Ergebnisse weiter verbessern.

Bleximenib ist ein potenter, selektiver Inhibitor des Menin-KMT2A-Komplexes mit Aktivität bei NPM1-mutierter (NPM1m) oder KMT2A-umgelagerter (KMT2Ar) AML, wenn er entweder als Monotherapie oder in Kombination bei rezidivierter/refraktärer Erkrankung verabreicht wird (Jabbour et al., ASH 2023; Wei et al., EHA 2024).

Der Schwerpunkt dieser Studie lag auf der Untersuchung der Sicherheit und vorläufigen Wirksamkeit der Kombination von Bleximenib mit IC bei ND-AML.

Studiendesign

Bestimmung der Sicherheit und vorläufigen Wirksamkeit von Bleximenib in Kombination mit intensiver Cytarabin + Daunorubicin/Idarubicin-Behandlung, gefolgt von einer Cytarabin-Konsolidierung bei ND-NPM1m- oder KMT2Ar-AML-Teilnehmern, die für IC in Frage kommen.
NCT05453903 ist eine laufende multizentrische Dosisfindungsstudie der Phase 1b.
In der Dosis-Eskalation erhielten die Patienten ein Standard-„7+3“-Schema mit Cytarabin 200 mg/m²/Tag und Daunorubicin 60 mg/m²/Tag i. v. oder Idarubicin 12 mg/m²/Tag i. v.
Bleximenib wurde oral zweimal täglich (BID) verabreicht und kontinuierlich dosiert.
Patienten, die eine komplette Remission (CR) erreichten, erhielten eine Konsolidierungstherapie mit bis zu 4 Zyklen von Cytarabin in mittlerer Dosis plus Bleximenib.
Diejenigen, die nicht für eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation in Frage kamen, konnten Bleximenib bis zu 12 Monate lang erhalten.
Seit dem 16. Juli 2024 werden Bleximenib-Dosen von ≥30 mg BID in Kombination mit „7+3“-IC untersucht.

Verträglichkeit

Im Sicherheitsdatensatz erhielten 22 ND-AML-Patienten (Durchschnittsalter: 58 [27–70] Jahre; 54,5 % weiblich, 45,5 % männlich; 11 NPM1, 11 KMT2A verändert) Bleximenib in den untersuchten Dosierungen in Kombination mit IC.
95 % (21/22) der Patienten hatten ≥1 behandlungsbedingte Nebenwirkung (TEAE, alle Schweregrade): Durchfall (17/22; 77 %), Thrombozytopenie (15/22; 68 %), febrile Neutropenie (14/22; 64 %), Pyrexie (13/22; 59 %), Anämie und Übelkeit (jeweils 11/22; 50 %) waren die häufigsten.
TEAE der Schweregrade ≥3 traten ebenfalls bei 95 % (21/22) der Patienten auf; die häufigsten Ereignisse waren febrile Neutropenie (14/22; 64 %), Thrombozytopenie (15/22; 68 %), Anämie, Neutropenie (9/22; jeweils 41 %) und Leukopenie (6/22; 27 %).
TRAEs (alle Schweregrade), die allein auf Bleximenib zurückzuführen sind, traten bei 18 % (4/22) der Patienten auf, darunter Thrombozytopenie und Neutropenie (2/22; jeweils 9 %) und einzelne Fälle (jeweils 5 %) von Anämie, Durchfall, zerebrovaskulärem Unfall, Dysästhesie und Schmerzen im Oberbauch.
TRAEs des Schweregrads ≥3, die ausschließlich auf Bleximenib zurückzuführen waren, traten bei 14 % (3/22) der Patienten auf, darunter Thrombozytopenie (2/22; 9 %) und einzelne Fälle (jeweils 5 %) von Anämie und Neutropenie.
Es wurden keine Differenzierungssyndrome (DS) oder dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) beobachtet.
Zwei Episoden einer QTcF-Verlängerung des Schweregrads 1 wurden aufgezeichnet, aber nicht auf Bleximenib zurückgeführt.

Behandlungsergebnisse

Bei Patienten, die eine anfängliche Blastenzerstörung erreichten, betrug die mediane Zeit vom ersten Tag der Induktion bis zur Wiederherstellung der Thrombozytenzahl (50x109/L) 32 Tage (Bereich: 22–45) und die mediane Zeit bis zur Wiederherstellung der Neutrophilenzahl (0,5x109/L) 32 Tage (Bereich: 25–45).
Der Wirksamkeitsdatensatz umfasst 14 Patienten (8 NPM1m, 6 KMT2Ar). In dieser Population betrug die Gesamtansprechrate (ORR: ≥PR) 93 % (79 % CR; 86 % CR/CRh) und die mediane Zeit bis zur CR betrug 30 Tage (Bereich 22–41).
Nach Genotyp betrug die ORR 83 % bei Patienten mit KMT2Ar-AML (83 % CR/CRh) und 100 % bei Patienten mit NPM1m (88 % CR/CRh).
Von den Patienten, die die Konsolidierungstherapie abgeschlossen haben, haben fünf eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten.

Fazit

Die Dosissteigerung in dieser Phase-1b-Studie ist laut den Studienautoren noch nicht abgeschlossen. Vorläufige Ergebnisse zeigen, dass Bleximenib in Kombination mit dem „7+3“-IC-Schema bei ND-AML-Patienten, die für eine solche Therapie in Frage kommen, ein akzeptables Sicherheitsprofil aufweist, wobei keine DS oder DLT beobachtet wurden. Es gibt keine konsistente Verzögerung bei der Erholung der Neutrophilen- oder Thrombozytenzahl nach der Induktion. Darüber hinaus wurde laut den Studienautoren bei Patienten mit ND-NPM1m- oder KMT2Ar-AML, die mit Bleximenib in Kombination mit IC behandelt wurden, eine vorläufige antileukämische Aktivität beobachtet.

Ghayas C. Issa, Branko Cuglievan, Naval Daver, et al.

216 Phase-I/II-Studie zur oralen Kombination von Revumenib (SNDX-5613) mit Decitabin/Cedazuridin (ASTX727) und Venetoclax (SAVE) bei rezidivierter akuter myeloischer Leukämie

Orale Kombinationsbehandlung SAVE bei R/R AML mit KMT2Ar, NPM1mt oder NUP98r mit hohen Remissionsraten

Der Menin-Inhibitor Revumenib (früher SNDX-5613) ist laut den Studienautoren ein potenter, oral verabreichter, selektiver Inhibitor der Menin-KMT2A-Interaktion, die eine Abhängigkeit bei akuter Leukämie darstellt, die entweder durch eine Umlagerung der Gene KMT2A (KMT2Ar) oder Nucleoporin 98 (NUP98r) oder durch eine Mutation des Gens Nucleophosmin 1 (NPM1mt) verursacht wird. KMT2Ar- oder NPM1mt-Leukämien sind sehr anfällig für die Induktion von Apoptose durch BCL2-Hemmung, und eine doppelte Hemmung von Bcl-2 und Menin führte zu einer synergistischen Aktivität in KMT2Ar- oder NPM1mt-Leukämiemodellen (Carter BZ, Blood 2021; Fiskus W, BCJ 2022). Daher haben die Autoren eine von Forschern initiierte Phase-I/II-Studie mit der oralen Kombination aus Revumenib, Venetoclax und dem Hypomethylierungsmittel ASTX727 bei Kindern und Erwachsenen mit rezidivierter/refraktärer (R/R) akuter myeloischer Leukämie (AML) konzipiert (NCT05360160).

Studiendesign

Patienten mit R/R AML oder myeloischer akuter Leukämie gemischter Abstammung (MPAL) im Alter von 12 Jahren und älter waren teilnahmeberechtigt.
Die Dosiseskalation folgte einem 3+3-Design.
ASTX727 (Decitabin/Cedazuridin) wurde an den Tagen 1 bis 5 mit 35 mg/100 mg PO täglich verabreicht, Venetoclax mit 400 mg (Zieldosis) PO täglich an den Tagen 1 bis 14 und Revumenib 113 mg PO Q12h (Dosisstufe [DL] 0) oder 163 mg PO Q12h (DL 1, verwendet in Phase-II-Monotherapie), Tage 1–28 mit entweder Posaconazol oder Voriconazol (starke CYP3A4-Inhibitoren).
Die Revumenib-Monotherapie nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) wurde für eine einjährige Erhaltungstherapie wieder aufgenommen.
Eine Änderung des Protokolls empfahl, Revumenib nach Tag 21 abzusetzen, wenn das Knochenmark (BM) am Tag 14 des Zyklus 1 Blasten <5 % aufwies. Die messbare Resterkrankung (MRD) wurde mittels Multicolor-Durchflusszytometrie (Sensitivität 10-4) bestimmt.

Baseline

Es waren 26 Patienten eingeschlossen, 12 in Phase I (6 Patienten für jede DL) und 14 in Phase II.
Die empfohlene Phase-2-Dosis für Revumenib in dieser Kombination wurde mit 163 mg PO Q12h mit starken CYP3A4-Inhibitoren ermittelt.
Das Durchschnittsalter betrug 35 Jahre (Bereich: 12–79 Jahre), darunter 5 Kinder (Alter <18 Jahre).
Elf Patienten hatten KMT2Ar (42 %), 10 hatten NPM1mt (38 %), 5 hatten NUP98r (20 %) und 4 (15 %) hatten eine extramedulläre Erkrankung (EMD).
Die mediane Anzahl der vorherigen Therapielinien betrug 3 (Bereich 1-5), 17 Patienten (65 %) hatten zuvor Venetoclax erhalten, 11 Patienten (42 %) hatten zuvor eine HSCT erhalten und 2 Patienten hatten zuvor einen Menin-Inhibitor erhalten.

Verträglichkeit

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse aller Schweregrade (TEAEs) waren QT-Verlängerung (58 %), AST/ALT-Erhöhung (54 %), febrile Neutropenie (46 %), Hyperphosphatämie (46 %), Übelkeit (42 %).
Die häufigsten (>20 %) TEAEs Grad ≥ 3 waren febrile Neutropenie (46 %) und Lungeninfektion (42 %), während behandlungsbedingte AEs (jeder Wirkstoff) Grad ≥ 3 Thrombozytopenie (12 %), Neutropenie (8 %), QT-Verlängerung (8 %) und Differenzierungssyndrom (DS) bei 1 Patienten (4 %) (Grad 3) waren.
Ein weiterer Patient hatte DS Grad 2, und alle DS-Fälle klangen unter Steroiden ab. Es gab keine frühe Mortalität (60 Tage).

Behandlungsergebnisse

Die Gesamtansprechrate (CR+CRh+CRp+CRi+PR+MLFS) betrug 88 % (23/26 Patienten).
Von den 3 Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprachen, hatte 1 zuvor einen Menin-Inhibitor erhalten und alle hatten zuvor ein Hypomethylierungsmittel und Venetoclax erhalten; zwei hatten eine große EMD-Belastung mit deutlicher Verbesserung und Verringerung der Knochenmarksblasten auf <5 %, aber Restaktivität im PET-Scan.
Die CR/CRh-Rate betrug 58 % (15 Patienten), mit einer CR-Rate von 46 % (12 Patienten), einer CRh-Rate von 12 % (3 Patienten), einer CRp-Rate von 12 % (3 Patienten), einer PR-Rate von 4 % (1 Patient) und einer MLFS-Rate von 15 % (4 Patienten).
Die MRD-Negativrate durch Durchflusszytometrie betrug bei Patienten mit CR/CRh 93 % (13/14 Patienten) und bei Respondern 74 % (17/23 Patienten).
Bemerkenswert ist für die Autoren, dass die MRD-Negativrate bei NUP98r-Patienten mit 20 % (1/5 Patienten) am niedrigsten war.
Zwölf Patienten erhielten nach dieser Kombination eine HSCT (46 %), wobei 3 Patienten nach der HSCT die Revumenib-Erhaltungstherapie wieder aufnahmen.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,6 Monaten betrug die 6-Monats-Überlebensrate ohne Rezidiv 59 % (95 % KI: 26 %–81 %) und die Gesamtüberlebensrate 74 % (95 % KI: 39 %–83 %).
Die mediane Ansprechdauer bei Patienten mit CR/CRh wurde nicht erreicht. Zwei Patienten haben die Erhaltungstherapie nach HSCT abgeschlossen und sind weiterhin in Remission.

Fazit

Die orale Kombinationsbehandlung SAVE führt laut den Studienautoren bei Patienten mit R/R AML mit KMT2Ar, NPM1mt oder NUP98r zu hohen Remissionsraten. Zusätzlich zur R/R-Kohorte werden nun auch Patienten in die Frontline-Kohorte aufgenommen.