AML: Commercially Available Therapies: How Do We Start? Upfront Regimens with Commercially Available Therapies
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 55 A Randomized Comparison of CPX-351 and FLAG-Ida in Patients with High-Risk Acute Myeloid Leukemia (AML)/Myelodysplastic Syndrome (MDS) and MDS-Related Gene Mutations: A Subgroup Analysis of the UK NCRI AML19 Trial
- 56 Phase II Study of Cladribine with Low Dose Cytarabine and Venetoclax Alternating with Azacytidine and Venetoclax for Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia
- 57 Venetoclax Combined with "7+3" Induction Chemotherapy Induces High MRD-Negative Response Rates in Newly Diagnosed AML Patients Fit for Intensive Chemotherapy across Ages
- 58 Real-World Multicenter Evaluation of Venetoclax and Azacitidine for Molecular Relapse after First Line Intensive Chemotherapy in Patients with NPM1 Mutated or Core Binding Factor (CBF) AML. a Filo Study
- 59 A Randomised Comparison of CPX-351 Versus Standard Daunorubicin and Cytarabine Plus Fractionated Gemtuzumab Ozogamicin in Older Adults with AML without Adverse Risk Cytogenetics: Results of the NCRI AML18 Trial
- 60 AML-MR Mutations Drive the Benefit of CPX-351 over 7+3 in the Pivotal Phase 3 AML Trial
Priyanka Mehta, Roderick Murphy, Saemi Park, et al.
55 Ein randomisierter Vergleich von CPX-351 und FLAG-Ida bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML)/myelodysplastischem Syndrom (MDS) mit hohem Risiko und MDS-bezogenen Genmutationen: Eine Untergruppenanalyse der britischen NCRI AML19-Studie
OS und RFS mit CPX-351 im Vergleich zu FLAG-Ida bei jüngeren Erwachsenen mit neu diagnostizierter Hochrisiko-AML/MDS und MDS-bezogenen Genmutationen länger
Liposomales Cytarabin und Daunorubicin (CPX-351) ist laut den Studienautoren eine zugelassene Therapie für neu diagnostizierte therapiebedingte AML oder AML mit myelodysplasiebedingten Veränderungen, für die es im Vergleich zu einer 7+3-Chemotherapie bei Patienten im Alter von 60-75 Jahren eine verbesserte Ansprechrate und ein Gesamtüberleben (OS) von bis zu 5 Jahren zeigte (Lancet 2018; Lancet 2021).
- Die Hochrisikokohorte in der britischen NCRI AML19-Studie (ISRCTN78449203) verglich CPX-351 mit FLAG-Ida bei jüngeren Erwachsenen mit neu diagnostizierter adverser zytogenetischer AML oder Hochrisiko-MDS (Othman 2023).
- Das mediane OS in der Gesamtpopulation war zwischen CPX-351 und FLAG-Ida ähnlich (13,3 vs. 11,4 Monate, HR: 0,85 [95% CI: 0,6, 1,21], P=0,36), aber das mediane rückfallfreie Überleben (RFS) bei Patienten, die eine CR erreichten, war mit CPX-351 länger als mit FLAG-Ida (22,1 vs. 8,35 Monate, HR: 0,66 [95% CI: 0,41, 1,06], P=0,08).
- Eine explorative Subgruppenanalyse bei Patienten mit MDS-bezogenen Genmutationen ergab ein längeres Überleben mit CPX-351 (Othman 2023), und eine weitere Subgruppenanalyse zeigte bessere Ergebnisse mit CPX-351 vs. FLAG-Ida bei Patienten mit Hochrisiko-MDS (Legg 2024).
Hier haben die Autoren eine zusätzliche explorative Analyse von AML19 durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von CPX-351 im Vergleich zu FLAG-Ida bei Patienten mit Hochrisiko-AML/MDS und MDS-bezogenen Genmutationen weiter zu charakterisieren.
Studiendesign
- In der AML19-Studie wurden Patienten im Alter von <60 Jahren mit Hochrisiko-AML/MDS im Verhältnis 2:1 auf zwei Induktionszyklen mit CPX-351 oder FLAG-Ida randomisiert.
- Ältere Patienten konnten teilnehmen, wenn der behandelnde Arzt sie für geeignet hielt.
- Die Induktionsdosis von CPX-351 betrug 100 Einheiten/m2 an den Tagen 1, 3 und 5 im ersten Zyklus und 100 Einheiten/m2 an den Tagen 1 und 3 im zweiten Zyklus.
- Die Konsolidierung bestand aus bis zu 2 Zyklen von 65 Einheiten/m2 CPX-351. FLAG-Ida bestand aus Fludarabin 30 mg/m2 und Cytarabin 2 g/m2 an den Tagen 2-6 (reduziert auf 1 g/m2 bei Patienten >60 Jahre), Lenograstim 263 µg an den Tagen 1-7 und Idarubicin 8 mg/m2 an den Tagen 4-6; die Konsolidierungsschemata waren MACE-MiDAC.
- In dieser explorativen Subgruppenanalyse wurden die Ergebnisse bei Patienten mit MDS-bezogenen Genmutationen (ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 oder ZRSR2, ausgenommen TP53) gemäß den Kriterien der International Consensus Classification 2022 untersucht.
Baseline
- Von der AML19-Kohorte (N=187) wiesen 59 Patienten (32 %) MDS-bezogene Genmutationen auf; 30 wurden zu CPX-351 und 29 zu FLAG-Ida randomisiert.
- Das mediane Alter (min., max.) betrug 57,5 (40, 68) bzw. 58 (20, 67) Jahre.
Behandlungsergebnisse
- Nach Induktionszyklus 1 lag die Gesamtansprechrate (ORR, CR+CRi) bei 50% gegenüber 62% mit CPX-351 bzw. FLAG-Ida; nach Zyklus 2 betrug die ORR 69% gegenüber 79%.
- Die Sterblichkeitsraten nach 30 und 60 Tagen waren bei CPX-351 (3% bzw. 7%) und FLAG-Ida (7% bzw. 10%) ähnlich.
- Das mediane OS war mit CPX-351 signifikant länger als mit FLAG-Ida (38,4 vs. 16,3 Monate, HR: 0,38 [95% CI: 0,19, 0,78], P=0,008).
- Der CPX-351-Arm zeigte auch ein längeres RFS (33,1 vs. 18,3 Monate, HR: 0,31 [95% CI: 0,11, 0,86], P=0,024) und ein längeres ereignisfreies Überleben (34 vs. 5,9 Monate, HR: 0,53 [95% CI: 0,27, 1,03], P=0,062) gegenüber FLAG-Ida.
- Der Anteil der Patienten, die eine Transplantation erhielten, war unter CPX-351 numerisch höher (zu jedem Zeitpunkt, 67% vs. 48%, P=0,15; beim ersten Ansprechen [CR+CRi], 75% vs. 48%, P=0,07).
- Das mediane OS ab dem Zeitpunkt der Transplantation der blutbildenden Zellen war unter CPX-351 länger als unter FLAG-Ida (nicht erreicht vs. 18,1 Monate, HR: 0,3 [95% CI: 0,09, 0,96], P=0,042).
- Es gab keinen nennenswerten Unterschied in der Erholung der Thrombozytenzahl mit CPX-351 im Vergleich zu FLAG-Ida in Zyklus 1 oder 2 und auch nicht in der Erholung der Neutrophilenzahl in Zyklus 1.
- Allerdings war die mediane Zeit bis zur Erholung der Neutrophilenzahl mit CPX-351 im Vergleich zu FLAG-Ida in Zyklus 2 kürzer (33 vs. 49,5 Tage, P=0,0079).
- Es gab einen Trend zu weniger Krankenhaustagen mit CPX-351 im Vergleich zu FLAG-Ida in Zyklus 2 (median 28 vs. 37 Tage, P=0,178).
Verträglichkeit
- Unerwünschte Ereignisse (AEs) des Grades ≥3 traten bei 70 % der Patienten in der CPX-351- und 90 % in der FLAG-Ida-Gruppe auf.
- Die Rate an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war bei CPX-351 deutlich niedriger als bei FLAG-Ida (10 % gegenüber 76 %), was auf weniger Infektionen/Sepsis, Thrombozytopenie und Neutropenie bei CPX-351 zurückzuführen ist.
- Bei 2 Patienten (7 %) in der CPX-351-Gruppe und 4 (14 %) in der FLAG-Ida-Gruppe führten die Nebenwirkungen zum Tod.
Fazit
Diese explorative Subgruppenanalyse der britischen NCRI-AML19-Studie deutet laut den Studienautoren darauf hin, dass OS und RFS mit CPX-351 im Vergleich zu FLAG-Ida bei jüngeren Erwachsenen mit neu diagnostizierter Hochrisiko-AML/MDS und MDS-bezogenen Genmutationen länger sind. Ein günstigeres Toxizitätsprofil könnte dazu geführt haben, dass mehr Patienten im CPX-351-Arm eine Transplantation erhalten haben. Das OS nach der Transplantation war mit CPX-351 länger als mit FLAG-Ida.
Alex Bataller, Hagop M. Kantarjian, Alexandre Bazinet, et al.
56 Phase-II-Studie von Cladribin mit niedrig dosiertem Cytarabin und Venetoclax im Wechsel mit Azacytidin und Venetoclax bei neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie
CLAD-LDAC-VEN im Wechsel mit AZA + VEN führt zu einer exzellenten CR/CRi-Rate mit hohen Raten von MRD-Negativität
Venetoclax (VEN) in Kombination mit Azacytidin (AZA) oder niedrig dosiertem Cytarabin (LDAC) ist laut den Studienautoren die Standardtherapie für Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) im Alter von ≥ 75 Jahren oder für die eine intensive Behandlung nicht in Frage kommt.
Für einige Patienten, darunter solche mit Mutationen in FLT3-ITD, N/KRAS und TP53, scheint die zusätzliche Gabe von VEN jedoch keinen Überlebensvorteil zu bringen (medianes Gesamtüberleben [mOS] 6-12 Monate).
Die Kombination von Cladribin (CLAD) und LDAC mit VEN hat sich bei neu diagnostizierter AML als hochwirksam erwiesen. Hier berichten die Autoren über eine erweiterte und aktualisierte Patientenkohorte mit wichtigen Subgruppenanalysen und langfristiger Nachbeobachtung.
Studiendesign
- Patienten mit neu diagnostizierter AML wurden in eine prospektive klinische Phase-2-Studie aufgenommen, die eine Induktionstherapie mit CLAD (5mg/m2 an den Tagen 1-5), LDAC (20mg SQ BID an den Tagen 1-10) und VEN (400mg an den Tagen 1-21) vorsah, gefolgt von einer Konsolidierungsphase, in der zwei Gaben von Azacytidin (75mg/m2 an den Tagen 1-7) und VEN mit zwei Gaben von CLAD (an den Tagen 1-3), LDAC und VEN (in derselben Dosis) abgewechselt wurden (NCT03586609).
- Die Dosierung von VEN wurde durch die gleichzeitige Gabe von Azolen und die Verkürzung der Tage (7-14 Tage) während der Konsolidierung geändert.
Baseline
- Von November 2018 bis Oktober 2023 wurden 141 Patienten in die Studie aufgenommen. Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Spanne 47-84) und 58% waren männlich.
- 53 % hatten einen normalen Karyotyp und 19 % einen komplexen Karyotyp. Nach der ELN-Klassifikation 2022 wurden 19 %, 21 % und 60 % als günstiges, mittleres bzw. ungünstiges Risiko eingestuft.
- DNMT3A (30%), NPM1 (23%) und TET2 (20%) waren die häufigsten Mutationen, und TP53 war bei 17% der Patienten mutiert. N/KRAS-Mutationen und FLT3-ITD lagen bei 21 % bzw. 4 % vor.
Behandlungsergebnisse
- Die Rate der kompletten Remission (CR) lag bei 85 % (120/141 Patienten), wobei 73 % eine CR und 12 % eine CR mit unvollständiger Erholung des Blutbildes (CRi) erreichten.
- Der Median der Zyklen bis zum ersten und besten Ansprechen betrug 1 (Bereich 1-3 bzw. 1-7). Von den Patienten mit CR/CRi erreichten 78 % mittels Durchflusszytometrie eine negative messbare Restkrankheit (MRD-).
- Die 4- und 8-Wochen-Mortalität betrug 1 bzw. 3 %.
- Die mediane Zeit bis zur Erholung der absoluten Neutrophilenzahl (>1x109/L) und der Blutplättchen (>100x109/L) nach dem ersten Zyklus betrug 26 bzw. 24 Tage.
- Die mediane Anzahl der verabreichten Zyklen betrug 2 (Spanne 1-18). B
- ei 62 Patienten (44 %) wurde nach der ersten CR eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) durchgeführt.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 28 Monate. Das 2-Jahres-OS und das ereignisfreie Überleben (EFS) lagen bei 62 % bzw. 55 %. - Das 2-Jahres-OS betrug 84 %, 67 % und 51 % für Patienten, die in die günstige, intermediäre und ungünstige ELN-2022-Klassifikation eingeteilt wurden (P = .02, C-Index .59).
- Patienten, die eine MRD- erreichten, hatten ein besseres 2-Jahres-OS (75%) im Vergleich zu Patienten mit positiver MRD (32%, P < .001).
- Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen Patienten mit AML mit oder ohne N/KRAS-Mutationen (CR-Rate von 83 % für Patienten mit N/KRAS-Mutationen, 2-Jahres-OS von 48 % und 66 % für Patienten mit und ohne N/KRAS-Mutationen, P = .1).
- Das 2-Jahres-OS betrug 85 % bei Patienten, die eine HSCT erhielten, im Vergleich zu 55 % bei Patienten, die keine HSCT erhielten (P < .001), wobei eine Landmark-Analyse durchgeführt wurde (Landmark-Zeit 4,1 Monate).
In einer multivariaten Analyse erwiesen sich ein komplexer Karyotyp (HR 2,97, 95% CI 1,55-5,67, P < .001) und eine NPM1-Mutation (HR 0,38, 95% CI 0,17-0,86, P = 0,02) als unabhängige prognostische Faktoren für das OS. - Mithilfe eines Survival-Random-Forest-Ansatzes identifizierten die Autoren die einflussreichsten Variablen für das OS, um ein prädiktives Risikomodell für die mit dieser Kombination behandelten Patienten zu erstellen.
- Patienten mit NPM1- oder DDX41-Mutationen wurden in die Gruppe mit sehr gutem Risiko eingeteilt (n=43, MRD- 97%, mOS 60 Monate, 2-Jahres-OS 85%).
- Patienten ohne risikobestimmende genetische Anomalien wurden in die Gruppe mit gutem Risiko eingeteilt (n=54, MRD- 84%, mOS 50 Monate, 2-Jahres-OS 66%).
- Patienten mit N/KRAS ohne NPM1-Mutation wurden in die mittlere Risikogruppe eingeteilt (n=19, MRD- 56%, mOS 18 Monate, 2-Jahres-OS 43%).
- Patienten mit komplexem Karyotyp oder Multihit-TP53-Mutation wurden in die Gruppe mit geringem Risiko eingeteilt (n=25, MRD- 56%, mOS 7 Monate, 2-Jahres-OS 23%).
- Diese Klassifizierung war in der Lage, die Patienten nach ihrem Überleben zu stratifizieren, und zwar mit einer besseren Leistung als ELN 2022 (P < .001, C-Index .7).
Fazit
CLAD-LDAC-VEN im Wechsel mit AZA + VEN führt laut den Studienautoren zu einer exzellenten CR/CRi-Rate mit hohen Raten von MRD-Negativität, was sich bei Patienten im Alter von ≥ 60 Jahren oder bei Patienten, die für eine intensive Chemotherapie ungeeignet sind, in einem günstigen Langzeit-OS und EFS niederschlägt. Der Nutzen zeigte sich in den meisten genomisch definierten Untergruppen, einschließlich derjenigen mit RAS-Mutationen, bei denen eine alleinige Behandlung mit HMA-Ven mit einem mOS von 12 Monaten verbunden ist.
Ioannis Mantzaris, Matan Uriel, Mendel Goldfinger, et al.
57 Venetoclax in Kombination mit einer „7+3“-Induktionschemotherapie führt bei neu diagnostizierten AML-Patienten, die für eine intensive Chemotherapie geeignet sind, zu hohen MRD-negativen Ansprechraten über alle Altersstufen hinweg
„7+3“-Chemotherapie ist ein sicheres und hochwirksames Induktionsschema
Venetoclax (Ven) plus intensive Chemotherapie ist laut den Studienautoren eine vielversprechende Therapie für Patienten mit unbehandelter akuter myeloischer Leukämie (AML), wurde aber in Kombination mit dem „7+3“-Schema noch nicht umfassend untersucht. In einer Phase-1b-Studie an einem akademischen Tertiärzentrum mit einer ethnisch vielfältigen Patientenpopulation haben die Autoren die Sicherheit und Wirksamkeit von Ven plus Daunorubicin (Dauno) und Cytarabin (AraC) bei neu diagnostizierten AML-Patienten untersucht (NCT05342584).
Das primäre Ziel dieser Studie besteht darin, die optimale Dosis von Ven in Kombination mit einer Chemotherapie mit Dauno und AraC zu ermitteln.
Studiendesign
Die teilnahmeberechtigten Patienten müssen eine neue AML-Diagnose haben, zwischen 18 und 75 Jahre alt sein und für eine intensive Chemotherapie in Frage kommen.
- In einem 3+3-Design wird Ven in eskalierender Dauer (400 mg D1-8 oder -11 oder -14, einschließlich 2-tägigem Ramp-up) mit AraC 100mg/m2 (D2-8) und Dauno 60mg/m2 (D2-4) in 2 getrennten Altersgruppen (≤60 und >60 Jahre) kombiniert;
- Dauno 90mg/m2 wurde ursprünglich bei Patienten ≤60 Jahre untersucht, aber seit 04/2023 wird diese Dosis nicht mehr untersucht.
- In der Konsolidierungsphase wird Ven in fester Dosis (200 mg x 7 Tage) in Kombination mit altersangepassten intermediären Dosen von AraC (IDAC, 1,5g/m2 bei <60yrs und 1g/m2 bei ≥60yrs, alle 12 Stunden an den Tagen 1,3,5) eingesetzt.
- In der Expansionsphase werden zusätzliche Patienten in jeder Altersgruppe im Verhältnis 1:1 zwischen der Anfangsdosis und der höchsten verträglichen Dosis, die während der Dosiseskalation ermittelt wurde, randomisiert, so dass in beiden Phasen insgesamt 20 Patienten pro Dosiskohorte erreicht werden
Baseline
Es wurden 34 AML-Patienten in die Studie aufgenommen und schlossen die Induktionsphase ab.
- Zwanzig Patienten wurden in der jüngeren und 14 in der älteren Kohorte behandelt. Das Durchschnittsalter betrug 59 (27-71) Jahre, und 19 Patienten (56 %) waren männlich.
- Die Mehrheit der Patienten (n=21, 62%) gehörte einer ethnischen/rassischen Minderheit an, wobei nicht-hispanische Schwarze und Hispanoamerikaner 24% (n=8) bzw. 27% (n=9) der Gesamtkohorte ausmachten.
- Dreizehn Patienten (38 %) wurden durch die ELN 2022 als günstig, 6 (18 %) als intermediär und 15 (44 %) als AML mit ungünstigem Risiko stratifiziert.
Verträglichkeit
- Vierzehn Patienten wurden mit Ven x 8d behandelt, 11 in der Dauno60- und 3 in der Dauno90-Kohorte, 9 Patienten mit Ven x11d und 11 Patienten mit Ven x14d.
- Es wurden keine DLTs beobachtet. Febrile Neutropenie (100%), Sepsis (n=8, 24%) und Enterokolitis (n=8, 24%) waren die häufigsten nicht-hämatologischen Toxizitäten.
- Es gab keine Todesfälle während der Induktion.
- Eine verzögerte hämatologische Erholung wurde nur bei einem Patienten beobachtet, der auf die Therapie ansprach.
Behandlungsergebnisse
- Bei allen Patienten, die auf die Therapie ansprachen, betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen von ANC≥0,5K/uL und ANC≥1,0K/uL 26 bzw. 27 Tage.
- Die mediane Zeit bis zu PLT≥50K/uL und PLT≥100K/uL betrug 26 bzw. 28 Tage.
- Die mediane Zeit bis zu ANC≥1,0K/uL und PLT≥100K/uL betrug <30 Tage in jeder Altersgruppe und in allen drei Ven-Dosis-Kohorten mit beiden Altersgruppen zusammen.
Neunundzwanzig von 34 Patienten (85,3 %; 95 % KI: 68,9 % - 95,1 %) erreichten eine komplette Remission (CRc: 28 CR + 1 CR mit teilweiser Erholung der Hämatologie) mit einmaliger Induktion. - CRs wurden in allen Ven-Dosis-Kohorten erreicht.
- Von den 29 Patienten in CRc waren 25 (86%; 95% CI: 68,3% - 96,1%) durch Multiparameter-Durchflusszytometrie (MFC) negativ (-) und 23 (79,3%; 95% CI: 60,3% - 92,0%) durch einen beliebigen MRD-Test.
- Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9,6 Monaten wurden die mediane EFS (mEFS) und OS (mOS) nicht erreicht.
- Zehn Patienten (29 %) unterzogen sich im ersten CR einer allogenen Transplantation.
- Siebenundzwanzig Patienten (79 %) sind am Leben, und 22 von ihnen (64 %) befinden sich weiterhin in kontinuierlicher MRD (-) CR.
- Von 5 Patienten mit komplexem Karyotyp und TP53-mutierter AML sprachen 3 nicht an und 2 hatten ein frühes Therapieversagen.
Fazit
Ven plus „7+3“-Chemotherapie ist laut den Studienautoren ein sicheres und hochwirksames Induktionsschema, das bei der AML tiefe Remissionen bei der Mehrzahl der molekularen Krankheitsuntergruppen bewirkt. Die optimale Dauer der Ven-Behandlung in Kombination mit dem „7+3“-Schema muss laut den Studienautoren noch ermittelt werden und wird in der Expansionsphase unserer Studie untersucht, in der ein 1:1-Randomisierungs-Dosisfindungsdesign 8 und 14 Tage Ven vergleicht. Die Dosis-Eskalationsphase der Studie hat die Rekrutierung abgeschlossen, und die aktuellen Ergebnisse werden auf der Tagung vorgestellt.
Jules Higué, Corentin Orvain, Pierre-Yves Dumas, et al.
58 Multizentrische Real-World-Evaluierung von Venetoclax und Azacitidin bei molekularem Rückfall nach intensiver Erstlinien-Chemotherapie bei Patienten mit NPM1-mutierter oder Core Binding Factor (CBF) AML. eine Filo-Studie
VEN/AZA eine sichere und wirksame Behandlung bei NPM1-mutierten AML-Patienten mit Mol-Rel
Die molekulare Verlaufskontrolle (FU) der messbaren Resterkrankung (MRD) mittels quantitativer Echtzeit-PCR (qPCR) ist laut den Studienautoren bei AML-Patienten mit NPM1mut-, RUNX1::RUNX1T1- oder CBFB::MYH11-Transkripten gut etabliert.
- Patienten, die nach einer intensiven Chemotherapie (IC) keine molekulare Komplettremission (Mol-CR) erreichen, haben ein höheres Risiko für einen Rückfall und Tod.
- Patienten, die eine Mol-CR erreichen, haben eine bessere Prognose, sollten aber gemäß den ELN-MRD-Leitlinien überwacht werden, da bei bis zu 30 % von ihnen während der Nachsorge ein molekularer Rückfall (Mol-Rel) auftreten kann (Heuser, Blood 2021).
Bei diesen Patienten wächst das Interesse an einer präventiven Behandlung, bevor ein offener morphologischer Rückfall auftritt (Orvain, Leukemia 2024). Es besteht jedoch kein Konsens über den besten Behandlungsansatz. Eine Venetoclax-basierte Therapie mit geringer Intensität hat eine vielversprechende Wirksamkeit bei molekularem Versagen von NPM1-mutierter AML gezeigt (Jimenez-Chillon, Blood Adv 2024).
Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse von Venetoclax plus Azacitidin (VEN/AZA) bei Patienten mit NPM1mut oder CBF AML in Mol-Rel.
Studiendesign
- Einschlusskriterien waren: NPM1mut oder CBF AML, erste morphologische CR nach IC, keine alloHCT in der Erstlinie, regelmäßige Überwachung der MRD durch qPCR im Knochenmark (BM) und/oder Blut (PB), Mol-Rel (definiert nach ELN-Kriterien), mindestens ein Zyklus VEN/AZA für Mol-Rel. Patienten mit Mol-Rel gefolgt von einem morphologischen Rezidiv vor VEN/AZA oder mit einem Rezidiv nach alloHCT wurden nicht berücksichtigt.
- Zum Zeitpunkt der Mol-Rel-Bestätigung erhielten die Patienten Off-Label-Venetoclax 400 mg/d (d1 bis d7, 14, 21 oder 28 je nach Zentrum) ohne Ramp-up und Azacitidin 75 mg/m²/d subkutan (d1-7 oder d1-5, d8-9).
- Eine Antimykotika- und Antibiotikaprophylaxe sowie G-CSF wurden je nach Zentrum eingesetzt.
Baseline
- 72 Patienten aus 10 FILO-Zentren, die zwischen September 2019 und Juli 2024 mit VEN/AZA für Mol-Rel behandelt wurden, wurden eingeschlossen.
- Die wichtigsten Merkmale bei Diagnosestellung waren: weiblich (54%), medianes Alter 57 Jahre (IQR 45-65), mediane WBC 36 G/L (IQR 15-80), NPM1mut (n=68, 94%), CBF (n=4, 6%) und FLT3-ITDmut (n=22, 31%).
Behandlungsergebnisse
- Alle erreichten eine erste CR nach einer Induktionschemotherapie und erhielten im Median 3 IDAC/HDAC- oder 6 Mini-Konsolidierungszyklen (Patienten > 60 Jahre) als Konsolidierung.
- Nur 5 Patienten (7%) erreichten nach der Konsolidierung keine negative oder niedriggradige (LL) MRD im PB.
- Die mediane Zeit zwischen CR1 und Mol-Rel betrug 10 Monate (IQR 8-15), und zwischen Mol-Rel (erste Probe) und VEN/AZA lagen 49 Tage. Die mediane Anzahl der VEN/AZA-Zyklen betrug 2 (IQR 2-3).
- Während des ersten VEN/AZA-Zyklus erhielten 1 (3%), 14 (37%), 6 (16%) und 16 (42%) Patienten 7, 14, 21 bzw. 28 Tage VEN, wobei 56 (78%) ambulant behandelt wurden, 16 (22%) eine Posaconazol-Prophylaxe und 28 (41%) G-CSF erhielten.
- Achtunddreißig Patienten (53 %) hatten eine Neutropenie des Grades 3-4. Allerdings hatten nur 13 (18%) eine febrile Neutropenie und 7 (10%) eine dokumentierte Infektion.
- Nach dem ersten Zyklus wurden 52 (72 %) auf MRD im PB untersucht, wobei 11 (21 %) eine MRD-Negativität und 22 (42 %) eine LL-MRD erreichten.
- Nach dem zweiten Zyklus waren 45 (80 %) auf MRD im PB auswertbar, wobei 22 (49 %) MRD-Negativität und 15 (33 %) LL-MRD erreichten.
- Nach einem Median von 2 Zyklen (IQR 1-2,5) wurden 53 Patienten (73%) einer alloHCT unterzogen, darunter 50 (94%) mit morphologischer CR und 25 (49%) mit Mol-CR.
- Die meisten Patienten (n=33, 62%) erhielten eine sequenzielle Konditionierung mit reduzierter Intensität, und der Spender war häufig nicht mit dem Spender verwandt (46%).
- Von den Patienten, die sich keiner alloHCT unterzogen (n=19), taten dies 12 (63 %) aufgrund von Komorbiditäten oder ihres Alters. Diese Patienten erhielten im Median 7 (IQR 3-10) VEN/AZA-Zyklen.
- Mit einer medianen FU nach Mol-Rel von 20 Monaten wurde das mediane Gesamtüberleben (OS) mit einem 1-Jahres-OS von 82 % nicht erreicht.
- 57 Patienten (84 %) hatten bei der letzten Nachricht ein molekulares Ansprechen in PB (negative oder LL MRD).
- Bei Patienten, die eine alloHCT erhielten (mediane FU nach alloHCT von 16 Monaten), wurde das mediane OS mit einem 1-Jahres-OS von 84 % nicht erreicht, und 48 Patienten (91 %) hatten bei der letzten Meldung ein molekulares Ansprechen im PB.
- Bei den Patienten, die nicht zur alloHCT übergingen, wurde das mediane OS nicht erreicht und das 1-Jahres-OS lag bei 73 %.
- Es gab 10 morphologische Rückfälle (3 und 7 bei allotransplantierten und nicht allotransplantierten Patienten).
- Von den elf Patienten, die starben (7 nach alloHCT), starben 5 in fortgesetzter CR.
Fazit
Die MRD-Überwachung und die Behandlung subklinischer Rückfälle wird gemäss Einschätzung der Autoren zu einer großen Herausforderung bei der AML, da Behandlungen, die in einer Situation angewendet werden, in der die Tumorlast noch gering ist, wahrscheinlich wirksamer und besser verträglich sind. Obwohl weitere Daten zur CBF-AML benötigt werden, zeigt diese Studie, dass laut den Studienautoren VEN/AZA eine sichere und wirksame Behandlung bei NPM1-mutierten AML-Patienten mit Mol-Rel ist, und liefert Benchmark-Daten für die Planung prospektiver Studien in dieser speziellen Situation.
Steven Knapper, Laura W Dillon, Malavika Babu, et al.
59 Ein randomisierter Vergleich von CPX-351 mit Standard-Daunorubicin und Cytarabin plus fraktioniertem Gemtuzumab Ozogamicin bei älteren Erwachsenen mit AML ohne ungünstige Risikozytogenetik: Ergebnisse der NCRI AML18-Studie
Überlebensergebnisse mit CPX im Vergleich zu DAGO2 nicht verbessert
In der Version 1 (v1) der NCRI AML18-Studie konnten die Autoren zeigen, dass eine fraktionierte Gabe von Gemtuzumab ozogamicin (GO) in Kombination mit Daunorubicin/Cytarabin (DAGO2) bei älteren Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die zytogenetisch nicht gefährdet sind, die messbare Resterkrankung (MRD) reduziert und das Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu einer Einzeldosis verbessert (Freeman, Blood 2024).
Der Überlebensvorteil zeigte sich sowohl bei Patienten mit Myelodysplasie (MDS)-bezogenen Genmutationen als auch bei Patienten mit de novo AML und war abhängig von der Verabreichung des Transplantats in CR1.
Studiendesign
- In v2 der Studie (Juni 2019-Dez 2022) verglichen die Autoren DAGO2 mit der liposomalen Formulierung von Daunorubicin/Cytarabin, CPX-351 (CPX) (1:2 Randomisierung) für bis zu 3 Kurse bei AML-Patienten >60 Jahre ohne bekannte ungünstige Risikozytogenetik.
- Nach der EMA-Zulassung von CPX für sekundäre AML wurden diese Patienten von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.
- Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie 5-Jahres-Überleben (EFS) mit einem Ziel von 506 Patienten - die Rekrutierung wurde jedoch durch die COVID-Pandemie beeinträchtigt und die Studie wurde vorzeitig beendet.
- Die CPX-Induktion bestand aus 100 Einheiten/m2 (100 mg/m2 Cytarabin und 44 mg/m2 Daunorubicin), die an den Tagen 1, 3 und 5 verabreicht wurden. Die DAGO2-Induktion erfolgte wie zuvor beschrieben. Patienten mit abnormaler Leberfunktion konnten an der Randomisierung teilnehmen und erhielten DA allein, wenn sie randomisiert wurden.
Die durchflusszytometrische MRD-Bestimmung wurde nach der Erholung von Kurs 1 durchgeführt. In beiden Gruppen konnten Patienten, die sich nicht in MRD-negativer Remission (CR+CRi) befanden, nach dem Zufallsprinzip an einem zweiten Kurs zur Intensivierung der Behandlung teilnehmen oder nicht. - Über die Ergebnisse der Intensivierung im DAGO2-Arm mit DA-Cladribin oder FLAG-Ida wurde bereits berichtet (Russell, ASH 2023).
- Im CPX-Arm wurden bei der Intensivierungsrandomisierung 3 (Tage 1, 3, 5) mit 2 (Tage 1 und 3) Dosen von 100 Einheiten/m2 CPX verglichen.
- Bei MRD-Negativität erhielten die CPX-Patienten eine zweite Gabe von 100 Einheiten/m2 an den Tagen 1 und 3; die DAGO2-Patienten erhielten DA(3+8) ohne GO.
Baseline
- Die Behandlungsgruppen (CPX-351, n=295, DAGO2, n=144, darunter 7 mit DA allein) waren hinsichtlich der Ausgangsmerkmale ausgewogen.
- Das Durchschnittsalter betrug 68 Jahre, 33 % waren älter als 70 Jahre; 81 % hatten eine de novo AML, 7 % eine klinische sekundäre AML, 12 % ein hochgradiges MDS. 8% hatten eine ungünstige Zytogenetik.
- FLT3-Mutationen lagen bei 20%, NPM1-Mutationen bei 24%, TP53-Mutationen bei 4% und MDS-bezogene Genmutationen bei 61% vor. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 35 Monate.
Behandlungsergebnisse
- Die frühe Gesamtmortalität war am Tag 30 zwischen DAGO2 und CPX vergleichbar (4 % bzw. 7 %, HR 1,67, 95 % CI 0,66-4,26, p=0,27), war jedoch bei CPX am Tag 60 höher (4 % gegenüber 11 %, HR 2,80, 95 % CI 1,14-6,86, p=0,019).
Die Ansprechraten nach Kurs 1 waren nach DAGO2 höher (CR+CRi, 60% vs. 47,5%, OR 0,61 95% CI 0,41-0,91, p=0,016; CR, 50,5% vs. 39% p=0,02). - MRD-Ergebnisse waren für 85 % der Patienten in CR/CRi nach Kurs 1 verfügbar.
- Von diesen erreichten mehr Patienten in der DAGO2-Gruppe MRD-Negativität (85% vs. 66% für CPX, OR 0,35 95% CI 0,15-0,76, p=0,004).
- Nach Verlauf 2 lag das Gesamtansprechen (CR+CRi) bei 85% für DAGO2 gegenüber 78% für CPX (OR 0,64, 95% CI 0,39-1,09, p=0,095) und die CR-Raten bei 78,5% gegenüber 68% (OR 0,59 95% CI 0,37-0,94, p=0,024).
Die Autoren beobachteten ein besseres 3-Jahres-EFS (34% vs. 27%, HR 0,73 95% CI 0,57-0,93, p=0,012) und 3-Jahres-OS (52% vs. 35%, HR 0,62, 95% CI 0,46-0,83, p=0,001) mit DAGO2 im Vergleich zu CPX. - Das rezidivfreie Überleben unterschied sich nicht signifikant nach Randomisierung (HR 0,75 95% CI 0,57-1,01, p=0,058).
In einer stratifizierten Analyse schien CPX bei Patienten mit MDS-bezogenen Mutationen keinen Überlebensvorteil gegenüber DAGO2 zu bieten (HR 1,36, 95% CI 0,94-1,98, p-Wert für Heterogenität 0,348) und war mit einem schlechteren Überleben bei Patienten mit NPM1- (HR 2,83, 95% CI 1,17-6,82) und FLT3-Mutationen (HR 2,36, 95% CI 1,10-5,07) verbunden.
37% der Patienten wurden in CR1 transplantiert, und dies unterschied sich nicht nach Randomisierung (37,5% und 36,6% für DAGO2 bzw. CPX) - ebenso wenig wie das OS nach CR1-Transplantation (57% DAGO2 vs. 64% CPX nach 3 Jahren, HR 0,98, 95% CI 0,52-1,85)
Fazit
In dieser Population fitter älterer Patienten, hauptsächlich mit klinischer de novo AML und intermediärer Risikozytogenetik, verbesserte CPX laut den Studienautoren die Überlebensergebnisse im Vergleich zu DAGO2 nicht, weder insgesamt noch in irgendeiner Untergruppe, einschließlich derjenigen mit MDS-bezogenen Mutationen. Die DAGO2-Induktion war mit höheren Ansprechraten und höheren Raten von MRD-Negativität verbunden. Bemerkenswert ist, dass die Transplantationsraten in beiden Armen im Vergleich zur AML18v1-Erfahrung erhöht waren, ebenso wie die Überlebensraten mit DAGO2.
Shai O. Shimony, Heardley Murdock, Julia Keating, et al.
60 AML-MR-Mutationen treiben den Nutzen von CPX-351 gegenüber 7+3 in der AML-Pivotalstudie der Phase 3 voran
Ergebnisse zeigen: Vorteil von CPX-351 gegenüber 7+3 durch das Vorhandensein von AML-MR-definierenden Mutationen bedingt
Genmutationen, die verschiedene biologische Untergruppen der akuten myeloischen Leukämie (AML) definieren, wurden laut den Studienautoren in die kürzlich überarbeiteten diagnostischen (WHO) und prognostischen (ELN 2022) Modelle integriert.
Mutationen in SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, EZH2, BCOR oder STAG2 definieren nun den Subtyp AML, myelodysplasia related (AML-MR), unabhängig von der klinischen Vorgeschichte von MDS;
TP53-Mutationen sind mit schlechten Gesamtergebnissen verbunden und vermitteln die ungünstige Prognose der therapiebedingten AML (t-AML), und Keimbahnmutationen von DDX41 verursachen eine häufige AML-Prädisposition mit günstigen Behandlungsergebnissen.
CPX-351 ist für die initiale Induktionstherapie bei Patienten mit sekundärer AML (s-AML), die durch Zytogenetik, Morphologie oder klinische Anamnese definiert ist, und t-AML auf der Grundlage einer Phase-3-Studie zugelassen, die ein besseres Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu Daunorubicin und Cytarabin (7+3) zeigte.
Die Rolle von CPX-351 in der AML-Behandlungslandschaft ist jedoch unklar, da nicht bekannt ist, wie die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie auf Patienten zutreffen, die nach den aktuellen Klassifizierungen eingeteilt sind.
Um diese Lücke zu schließen, haben die Autoren die Ergebnisse in Abhängigkeit vom Behandlungsarm und der aktuellen AML-Klassifikation zum Zeitpunkt der Diagnose analysiert.
Studiendesign
- Die Autoren führten eine gezielte Mutationsanalyse an allen verfügbaren Proben (184 von 309, 60 %) von Patienten im Alter von 60-75 Jahren mit neu diagnostizierter s-AML oder t-AML durch, die in der Phase-3-Studie CPX-351 (N=93) oder 7+3 (N=91) randomisiert wurden (NCT01696084).
- Die Autoren definierten vier molekulare Gruppen in hierarchischer Reihenfolge, basierend auf dem Vorhandensein einer TP53-Mutation (N=62, 34%), einer Keimbahn-DDX41-Mutation ohne gleichzeitige TP53-Mutation (N=10, 5%), mindestens einer AML-MR-definierenden Mutation (N=88, 48%) oder allen übrigen Patienten (de novo; N=24, 13%).
- Die Autoren untersuchten den Zusammenhang zwischen diesen genetischen Gruppen und (1) den aus der 5-Jahres-Follow-up-Analyse abgeleiteten Wirksamkeitsergebnissen (OS; komplette Remission [CR] oder CR mit unvollständiger Erholung der Blutkörperchenzahl [CRi]) und (2) den Myelotoxizitätsergebnissen (gemessen an der Zeit bis zur absoluten Neutrophilenzahl [ANC] > 1 x109/L und der Zeit bis zur Erholung der Blutplättchenzahl > 100 x109/L).
Behandlungsergebnisse
- In der Gesamtkohorte unterschieden sich die medianen OS- (95% CI) und CR/CRi-Raten signifikant zwischen den molekularen Gruppen (p<0,001): TP53 5,0 (3,3-7,3) Monate und 35%; DDX41: 50,1 (17,1-60,7) Monate und 100%; AML-MR 8,0 (5,7-10,6) Monate und 38%; de novo 12,4 (5,7-29,3) Monate und 63%.
- Die Zeit bis zur Erholung der Blutplättchen (Median [IQR]) war in der AML-MR-Gruppe länger (49 [38-73] Tage) als in den Gruppen TP53 (35 [29-49] Tage, p=0,022), DDX41 (37,5 [31-43] Tage, p=0,047) und de novo (36 [31-42] Tage, p=0,024). Die Zeit bis zur Erholung der Neutrophilen war in allen Gruppen ähnlich.
- Um die Wirkung von CPX-351 im Vergleich zu 7+3 in jeder Molekülgruppe zu bestimmen, analysierten die Autoren die Ergebnisse nach Behandlungsarm getrennt in jeder Gruppe.
- Das mediane (95% CI) und 2-Jahres-OS war mit CPX-351 signifikant besser als mit 7+3 nur in der AML-MR-Gruppe (9,7 [6,2-13,7] vs. 6,8 [3,6-9,6] Monate, 2 Jahre 27% vs. 8%, p=0,037).
- Das OS war mit CPX-351 und 7+3 in der TP53- (4,5 [2,9-7,6] vs. 5,1 [2,9-7,3] Monate, 2 Jahre 4% vs. 8%, p=0,70) und de novo-Gruppe (Median 11,3 [5,6-NA] vs. 16,9 [4,0-NA] Monate, 2 Jahre 38% vs. 36%, p=0,77) ähnlich.
- Bei Patienten mit einer DDX41-Mutation betrug das mediane OS 56,4 [36,6-NA] vs. 17,1 [4,6-NA] Monate, mit einem 2-Jahres-OS von 100% vs. 40%, p=0,11.
- Die Transplantations- und CR/CRi-Raten waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.
- Die Behandlung mit CPX-351 war mit einer verlängerten Thrombozytenerholungszeit (Median [IQR]) in der de novo-Gruppe (41 [36-56] vs. 30,5 [29-32] Tage, p=0,018) und der DDX41-Gruppe (43 [41-49] vs. 30 [29-34] Tage, p=0,056) verbunden.
- Die Erholungszeit der Thrombozyten nach der Behandlung war in den Gruppen AML-MR (52,5 [42-77] vs. 44 [34-50] Tage, p=0,2) und TP53 (39,5 [34-47] vs. 33 [28-49] Tage, p=0,3) vergleichbar.
- Es gab keinen behandlungsspezifischen Unterschied in der Zeit bis zur Wiederherstellung der ANC-Werte innerhalb einer Molekulargruppe.
Fazit
In einer Post-hoc-Analyse der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie zu CPX-351 vs. 7+3 hatten Patienten mit TP53 oder AML-MR-definierenden Mutationen laut den Studienautoren ein schlechtes Gesamtergebnis. CPX-351 verbesserte das Überleben ohne ausgeprägte Myelotoxizität bei Patienten mit AML-MR-Mutationen, hatte keinen Vorteil gegenüber 7+3 bei Patienten mit TP53-Mutationen und kann bei Patienten mit De-novo-Mutationen die Myelotoxizität ohne Überlebensvorteil erhöhen. In dieser Hochrisiko-AML-Kohorte hatten 5 % eine Keimbahnmutation von DDX41 mit 100 % CR und verlängertem Überleben. Die Ergebnisse zeigen, dass der Vorteil von CPX-351 gegenüber 7+3 durch das Vorhandensein von AML-MR-definierenden Mutationen bedingt ist.