AML: Biomarkers and Molecular Marker in Diagnosis and Prognosis: Deciphering the Mechanisms Underlying Prognosis
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 637 Cross-Talk between Leukemic Blasts and T Cells Drives Targetable T Cell Dysfunction in the AML Tumor Microenvironment
- 638 Dysregulation of Developmental Transcription Factors in Acute Myeloid Leukemia Predicts Poor Outcome and Impacts Adaptive Immune Pathway Genes
- 639 Deciphering the Heterogeneity of Acute Myeloid Leukemia through Chromatin Accessibility Profiling
- 640 Pursuing Leukemia Stem Cells Definition in Pediatric Acute Myeloid Leukemia
- 641 Transcriptomically Defined Acute Myeloid Leukemia, Myelodysplasia-Related (AML-MR) Phenotype Governs Mutation-Based Disease Group Assignment
- 642 Clonal Basis of Resistance and Response to Ivosidenib Combination Therapies Is Established Early during Treatment in IDH1-Mutated Myeloid Malignancies
Susan DeWolf, Nicholas Ceglia, Matthew Zatzman, et al.
637 Cross-Talk zwischen leukämischen Blasten und T-Zellen treibt zielgerichtete T-Zell-Dysfunktion in der Mikroumgebung von AML-Tumoren an
Treg-gerichtete Interventionen als therapeutischer Weg zur Überwindung des immunsuppressiven TME bei AML
Die allogene hämatopoetische Zelltransplantation nutzt laut den Studienautoren die Alloreaktivität von Spender-T-Zellen gegen leukämische Blasten und kann bei einer Untergruppe von AML-Patienten heilend wirken. Allerdings waren andere T-Zell-basierte Immuntherapien bei AML bisher erfolglos, und Patienten zeigen oft eine gestörte endogene Immunantwort. Die genauen Mechanismen hierfür sind noch nicht vollständig verstanden.
Die Autoren vermuten, dass leukämische Blasten die T-Zell-Immunität beeinträchtigen und dadurch unterschiedliche T-Zell-Zusammensetzungen in verschiedenen Krankheitsstadien verursachen. Durch multimodale Analysen fanden die Autoren bei AML-Patienten dominante klonal expandierte CD8-TEMRA-Zellen und zahlreiche regulatorische CD4-T-Zellen (Tregs) im Knochenmark. Diese CD8-TEMRA-Klone interagieren stark mit malignen Blasten und werden durch Tregs unterdrückt. Das Entfernen von Tregs konnte die CD8-Effektoraktivität wiederherstellen und die Tumorbeseitigung fördern.
Die Autoren analysierten 179 Proben von 91 Probanden und entdeckten, dass AML-Patienten eine reichhaltige Population von CD8-TEMRA-Zellen haben, die bei fehlender Remission bestehen bleibt. Diese Zellen exprimieren zytotoxische Merkmale wie Granzym B und Perforin, jedoch werden sie durch Tregs unterdrückt.
In einem Mausmodell führten ähnliche abträgliche Effekte von Tregs zu einer erhöhten Tumorlast. Die gezielte Entfernung von Tregs verlängerte das Überleben der Mäuse und erhöhte die Anzahl der CX3CR1+-Effektor-CD8-T-Zellen.
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass umfassende Wechselwirkungen zwischen myeloischen Zellen, Tregs und Memory-CD8s bei AML-Patienten die T-Zell-Immunität unterdrücken. Die Depletion von Tregs könnte daher ein vielversprechender Ansatz zur Stärkung der antitumoralen Immunantwort bei AML sein.
Fazit
Diese Daten zeigen die aktive immunologische Landschaft des AML-Knochenmarks sowohl in Patientenproben als auch in Mausmodellen der Krankheit. Die Autoren stellen fest, dass CD8-T-Zellen zwar das Potenzial für eine antileukämische Immunität haben, ihre Wirksamkeit jedoch durch leukämische Blasten und suppressive Tregs beeinträchtigt wird. Diese Studien legen laut den Studienautoren Treg-gerichtete Interventionen als therapeutischen Weg zur Überwindung des immunsuppressiven TME bei AML nahe und benennen eine Reihe von potenziell zielgerichteten T-Zell- und Blastenzell-Oberflächenproteinen, die die T-Zell-Antitumorimmunität bei AML einschränken.
Logan K. Wallace, Jack H. Peplinski, Rhonda E. Ries, et al.
638 Dysregulation von entwicklungsbedingten Transkriptionsfaktoren bei akuter myeloischer Leukämie sagt ein schlechtes Outcome voraus und beeinflusst Gene des adaptiven Immunpfads
Erhöhte Expression spezifischer Faktoren der HOX- und TALE-Familie, sogenannte DDTFD, prognostisch für das OS
Bei pädiatrischer akuter myeloischer Leukämie (pAML) kommt es zu einer unkontrollierten Vermehrung von myeloischen Vorläuferzellen. Studien wie TARGET zeigen, dass molekulare Anomalien, oft in Transkriptionsgenen, die Hauptursache sind. Die Homeobox-Domäne, ein wichtiges DNA-Bindungsmotiv in über 300 menschlichen Transkriptionsfaktorgenen, spielt eine zentrale Rolle bei der Regulierung der frühen Entwicklung. Ein besseres Verständnis der Dysregulation dieser Gene ist entscheidend für die Prognose.
Um dysregulierte Entwicklungs-Transkriptionsfaktoren bei pAML zu identifizieren, wurden RNA-Sequenzierungsdaten von diagnostischen Proben und Kontrollen verwendet. Hierarchische Clustering-Methoden zeigten klare Unterschiede zwischen Subtypen und normalen Knochenmarkskontrollen. Besonders auffällig war ein Cluster von 17 Homeobox-Genen, das in pAML differenziert ist, darunter neun Mitglieder des HOX-A-Clusters und vier TALE-Familiengene, genannt DDTF-Cluster.
Die Überlebensanalyse zeigte, dass eine hohe DDTF-Expression mit einem schlechteren Outcome verbunden ist; die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate für Expressoren betrug 53 % gegenüber 79 % für Nicht-Expressoren. Bei KMT2A-rearrangierten pAML-Clustern lag das 5-Jahres-OS bei 31 %, 59 % bzw. 70 %. Die Analyse der transkriptomischen Auswirkungen ergab eine signifikante Unterdrückung von Signalwegen, die mit der Immunantwort zusammenhängen, sowie eine Anreicherung von Wegen der frühen Entwicklung bei hoher DDTF-Expression.
Fazit
Die Daten deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass die Dysregulation von Entwicklungs-Transkriptionsfaktoren bei pAML sowohl weit verbreitet ist als auch in koordinierten subtypspezifischen Mustern auftritt. Darüber hinaus stellen die Autoren fest, dass eine erhöhte Expression spezifischer Faktoren der HOX- und TALE-Familie, die die Autoren als DDTFD bezeichnen, prognostisch für das OS der Patienten ist, insbesondere bei KMT2A-rearrangiertem pAML. Die Dysregulation dieser Gene führt zu globalen Veränderungen in der Genexpression, die sich auf funktionelle Signalwege auswirken, darunter auch auf wichtige Immunantwort-Signalwege.
Yotaro Ochi, Markus Liew-Littorin, Yasuhito Nannya, et al.
639 Entschlüsselung der Heterogenität der akuten myeloischen Leukämie durch Chromatin Accessibility Profiling
Bessere Stratifizierung von Patienten und Therapeutika möglich
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist laut den Studienautoren eine genetisch bedingte Erkrankung. In dieser Studie analysierten die Autoren 1.563 AML-Fälle aus Schweden und Japan mit verschiedenen Multi-Omics-Techniken, darunter ATAC-seq, RNA-seq und Medikamentenscreening. Die Autoren identifizierten 16 einzigartige Untergruppen basierend auf ATAC-seq-Daten, darunter bekannte Entitäten und neue Klassifikationen. Diese Untergruppen haben unterschiedliche genetische, transkriptomische und klinische Merkmale.
Die Analysen zeigten, dass HOX-bezogene Genanomalien vier Untergruppen umfassen, während andere Gruppen durch spezifische Mutationsmuster gekennzeichnet sind, wie bi-allelische CEBPA-Mutationen oder TP53-Mutationen. Die genregulatorischen Netzwerke variierten ebenfalls zwischen den Untergruppen, wobei bestimmte Transkriptionsfaktoren in verschiedenen Gruppen wichtig waren.
Das Medikamentenscreening ergab unterschiedliche Empfindlichkeiten gegenüber bestimmten Wirkstoffen je nach Untergruppe. Diese Ergebnisse wurden durch externe Kohorten validiert und zeigen, dass leukämische Zellen eigene, einzigartige epigenetische Profile besitzen.
Fazit
Durch eine groß angelegte Multi-omics-Analyse der AML haben die Autoren eine umfassende Landschaft der Chromatin-Zugänglichkeit der AML aufgedeckt und die Rolle der epigenetischen Profilerstellung als leistungsfähiges Instrument zur Entschlüsselung der Heterogenität der AML hervorgehoben, das laut den Studienautoren für eine bessere Stratifizierung von Patienten und Therapeutika genutzt werden könnte.
Maddalena Benetton, Ambra Da Ros, Alberto Peloso, et al.
640 Verfolgung der Definition von Leukämie-Stammzellen bei pädiatrischer akuter myeloischer Leukämie
Neuartige Strategie der Erkennung von RL-Zellen ermöglicht eine LSC-Population zu identifizieren, die gezielt angegangen werden muss, um Rückfälle zu reduzieren
Die Standard-Chemotherapie zielt laut den Studienautoren auf aktiv proliferierende Zellen ab und führt bei den meisten Kindern mit akuter myeloischer Leukämie (AML) zu einer vollständigen Remission; Rückfälle bleiben jedoch ein Problem. Leukämiestammzellen (LSC) gelten als therapieresistente Zellen, die für Rückfälle verantwortlich sind. Die Identifizierung und Validierung effektiver Behandlungsoptionen erfordert das Verständnis der biologischen Eigenschaften von LSCs und ihrer Chemoresistenz.
Die Autoren isolierten aus pädiatrischen AML-Knochenmarksproben bei Diagnose die 20 % Blasten mit dem geringsten (ROS low, RL) und höchsten (ROS high, RH) Gehalt an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS). RL-Zellen zeigten eine höhere klonogene Kapazität und Proliferationsfähigkeit sowie ein bevorzugtes Überleben in der endostalen Nische. Eine 72-stündige Behandlung mit Cytarabin zeigte, dass RL-Zellen chemoresistent sind.
RNAseq-Analysen deckten biologische Unterschiede zwischen RL- und RH-Fraktionen auf, insbesondere bei mitochondrialen Prozessen. RL-Zellen wiesen ein niedrigeres mitochondriales Membranpotenzial, weniger ROS, geringere Masse und reduzierte ATP-Produktion auf, was auf eine erhöhte mitochondriale Abhängigkeit hinweist. Der Komplex-I-Inhibitor IACS-010759 verringerte spezifisch die Lebensfähigkeit von RL-Zellen.
Diese Erkenntnisse unterstreichen die Bedeutung der Untersuchung von LSCs zur Verbesserung der Behandlungsmöglichkeiten bei AML.
Fazit
Diese Ergebnisse belegen laut den Studienautoren, dass die RL-Zellfraktion mit LSCs angereichert ist. Diese neuartige Strategie der Erkennung von RL-Zellen ermöglicht es, eine LSC-Population zu identifizieren, die gezielt angegangen werden muss, um Rückfälle zu reduzieren. Neuartige mitochondriale Anfälligkeiten und Nährstoffabhängigkeiten werden derzeit untersucht, um die AML-Eradikation zu verbessern.
Lorenz Oelschläger, Deedra Nicolet, Krzysztof Mrózek, et al.
641 Transkriptomisch definierter akuter myeloischer Leukämie, Myelodysplasie-bezogener (AML-MR) Phänotyp bestimmt die mutationsbasierte Krankheitsgruppenzuordnung
Expressionsbasierter MDS-Similarity Score (MR-e) als mögliches phänotypisches Korrelat für AML-MR-Patienten identifiziert
Die überarbeitete 5. Auflage der WHO-Klassifikation hämatolymphoider Tumoren und die ELN-Risikoklassifikation von 2022 haben laut den Studienautoren die Klassifikation, Risikobewertung und Behandlungsmöglichkeiten bei akuter myeloischer Leukämie (AML) verändert. Neu ist die Einstufung von AML-Mutationen (MR) als Hochrisiko, außer in Kombination mit günstigen Subtypen. Die AML-MR-Gruppe zeigt jedoch unterschiedliche Therapieergebnisse unter intensiver Chemotherapie.
Genmutationen und rezidivierende zytogenetische Anomalien definieren AML-MR genetisch, wobei spezifische genetische Läsionen unterschiedliche prätherapeutische Merkmale und klinische Ergebnisse zeigen können. Zur Optimierung der AML-MR-Definition führten die Autoren transkriptombasierte Genexpressionsprofile und t-SNE-Datenvisualisierungen an einer Kohorte von 971 AML-Patienten durch. Die Autoren identifizierten drei Gruppen: Patienten mit AML-MR-definierenden genetischen Läsionen und MR-Expressionsprofil (n=149), nur mit MR-Expressionsprofil (n=99) und nur mit AML-MR-definierenden genetischen Läsionen (n=129). Diese Gruppen wurden hinsichtlich klinischer und molekularer Merkmale sowie Behandlungsergebnisse verglichen.
Fazit
Die Autoren haben einen expressionsbasierten MDS-Similarity Score (MR-e) als mögliches phänotypisches Korrelat für AML-MR-Patienten identifiziert, der auch Patienten ohne AML-MR-definierende genetische Läsionen einschließt. Sein Vorhandensein deutet auf ein sehr schlechtes Behandlungsergebnis hin, insbesondere bei Patienten, die in die genetische Risikogruppe 2022 ELN Favorable eingestuft wurden. Im Gegensatz dazu geht das Fehlen von MR-e bei Patienten mit AML-MR-definierenden Läsionen mit einer besseren CR und OS einher. Die Validierung dieser Ergebnisse in einem unabhängigen Datensatz von AML-MR-Patienten, die mit intensiver Chemotherapie behandelt wurden, ist noch nicht abgeschlossen.
Sven Turkalj, Bilyana Stoilova, Angus J Groom, et al.
642 Die klonale Basis der Resistenz und des Ansprechens auf Ivosidenib-Kombinationstherapien wird bei IDH1-mutierten myeloischen Malignomen früh während der Behandlung etabliert
Klonale Selektion erfolgt rasch innerhalb von 3 Therapiezyklen und ist prädiktiv für das langfristige Ergebnis
Bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die für intensive Chemotherapie ungeeignet sind, zeigt eine neue Studie laut den Studienautoren, dass die Kombination von Ivosidenib (IVO) und Venetoclax (VEN) ± Azacitidin (AZA) bei IDH1-mutierter AML eine Gesamtansprechrate von 94 % erzielt. Allerdings treten häufig Rückfälle auf. In einer Untersuchung mit TARGET-seq+ an Knochenmarksproben von 8 Patienten wurde festgestellt, dass Rückfälle häufig mit neu entstandenen, resistenten Klonen in Verbindung stehen. Diese Klone wurden frühzeitig in spezifischen Stammzellen oder Vorläuferkompartimenten nachgewiesen, oft während die Patienten noch in Komplettremission waren. Bei einigen Patienten konnten rezidivassoziierte Klone bereits vor der Behandlung erkannt werden, sie dominierten jedoch erst später. Bei Patienten, die in langfristiger Remission blieben, wurden leukämische Klone durch die Therapie eliminiert und nicht-leukämische Klone selektiert.
Fazit
Die klonale Selektion erfolgte laut den Studienautoren rasch innerhalb von 3 Therapiezyklen und war prädiktiv für das langfristige Ergebnis. Ein Rückfall wurde entweder mit einer genetischen klonalen Evolution oder einer gestörten Differenzierung bereits bestehender Klone innerhalb von HSPC/Vorläuferzellkompartimenten in Verbindung gebracht, die bekanntermaßen LSC-Potenzial aufweisen. Trotz der geringen Größe der Kohorte hat die Studie wichtige Auswirkungen auf die klinische Praxis und künftige randomisierte klinische Studien. Wenn sich die Beobachtungen in größeren Kohorten wiederholen, könnte eine umfassende Untersuchung des Grundgewebes kurz nach Beginn der Behandlung einen frühen klinisch verwertbaren Endpunkt darstellen. Es müssen skalierbare, kosteneffiziente Methoden für diese Bewertung entwickelt werden.