Sabina Chiaretti, Matteo Leoncin, Loredana Elia, et al.

835 Wirksamkeit und Toxizität von Frontline-Ponatinib plus Blinatumomab bei erwachsenen Ph+ ALL-Patienten aller Altersstufen. Zwischenanalyse der Gimema-Studie ALL2820

Durchführbarkeit und Wirksamkeit eines Frontline-Chemo-freien Induktions-/Konsolidierungsansatzes mit Ponatinib und Blinatumomab gezeigt

Die Behandlungsergebnisse erwachsener Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) haben sich laut den Studienautoren in den letzten Jahren deutlich verbessert, zunächst durch die Einführung von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) und in jüngerer Zeit durch die Kombination mit Immuntherapie (Blinatumomab).

• In der vorangegangenen GIMEMA-Studie LAL2116 haben die Autoren die Wirksamkeit eines chemofreien Ansatzes auf der Grundlage von Dasatinib gefolgt von Blinatumomab gezeigt (Foà et al., NEJM 2020), mit einer langfristigen (medianen Nachbeobachtungszeit von 53 Monaten) Gesamtüberlebensrate (OS) und einer krankheitsfreien Überlebensrate (DFS) von 80,7% bzw. 75,8% (Foà et al., JCO 2023) und es wurden neun Rückfälle verzeichnet.

Um die erzielten Ergebnisse zu verbessern und die Zahl der Rückfälle zu verringern, wurde im experimentellen Arm der laufenden Phase-III-Studie ALL2820 Ponatinib anstelle von Dasatinib eingesetzt. Die Studie wird voraussichtlich im Jahr 2024 abgeschlossen sein. Hier berichten die Autorenüber die aktualisierten Ergebnisse in Bezug auf die vollständige hämatologische Remission (CHR), die messbare Resterkrankung (MRD) und das OS sowie das Toxizitätsprofil des experimentellen Arms.

Studiendesign

• Zwischen September 2021 und Juli 2024 wurden 200 neu diagnostizierte erwachsene Ph+ ALL-Patienten in die Studie aufgenommen.
• Einhundertdreiunddreißig Patienten wurden in den experimentellen Arm randomisiert, der eine Steroidvorphase vorsah, gefolgt von einer 70-tägigen Induktion mit Ponatinib in einer Dosierung von 45 mg oder 30 mg je nach Alter (weniger oder mehr als 65 Jahre), gefolgt von mindestens 2 Zyklen (maximal 5) Blinatumomab.
• Das Durchschnittsalter lag bei 57 Jahren (20-87), 27% der Patienten waren >65 Jahre alt; 52% waren weiblich, die Anzahl der weißen Blutkörperchen betrug 11x10⁹ /l (1-244); das p190-Protein wurde in 70% der Fälle nachgewiesen und 30% trugen das p210- oder 190/p210-Protein.

Ergebnisse.

• Am Ende der Induktion erreichten 110 Patienten (95 %) eine CHR; 4 (3 %) starben während der Induktion (Pneumonie bei 2, Ileus paralyticus bei 1 und Tod aus unbekannter Ursache bei 1) und 2 (1,5 %) brachen die Studie wegen kardialer Toxizität ab, obwohl sie sich in CHR befanden.
• Die verbleibenden 17 Fälle befinden sich noch in der Induktionsbehandlung.
• Ein MRD-Ansprechen (vollständiges molekulares Ansprechen plus positives, nicht quantifizierbares Ansprechen) wurde in 45 % der Fälle verzeichnet.
• Am Ende des zweiten Zyklus von Blinatumomab ( ) befanden sich 93 der 95 auswertbaren Patienten (98 %) in der CHR, 1 Patient zog seine Einwilligung wegen Nichteinhaltung zurück und 1 Patient erlitt einen hämatologischen Rückfall. Das MRD-Ansprechen stieg auf 73%.

Verträglichkeit  

• Insgesamt wurden 52 unerwünschte Ereignisse mit einem Schweregrad >3 im Zusammenhang mit Ponatinib registriert, wobei die häufigsten hepatischen (20), hämatologischen (12) und pankreatischen (8) Nebenwirkungen waren;
• kardiale Toxizitäten waren mit nur 5 Ereignissen relativ selten;
• schließlich wurden auch 5 infektiöse Episoden (2 Sepsis) und 2 kutane Ereignisse gemeldet.
• Die Kombination von Ponatinib mit Blinatumomab führte zu 18 unerwünschten Ereignissen vom Grad >3:
• 8 waren hämatologisch (5 in einem einzigen Fall), 4 waren Infektionen, 2 Zytokinfreisetzungssyndrome und 2 neurologische Ereignisse wurden dokumentiert, sowie 2 gastrointestinale Ereignisse.
• Vierzig Prozent der Patienten erforderten eine Dosisreduzierung und/oder eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung:
• Die häufigsten Toxizitäten waren Transaminitis des Grades 3 bei 10 Patienten und des Grades 2 bei 6 Patienten; ein Anstieg der Pankreasenzyme wurde in 6 Fällen beobachtet (4 Grad 3 und 2 Grad 2);
• eine kardiale Toxizität wurde bei 6 Patienten festgestellt, die nur in 2 Fällen zu einer dauerhaften Unterbrechung der Behandlung führte.
• Weitere unerwünschte Ereignisse, die eine Dosisreduzierung erforderten, waren Hautausschlag, Rachenabszess, COVID-19-Infektion und hämatologische Toxizität, die jeweils in einem Fall dokumentiert wurden.
• Es gab keine signifikante Anreicherung der Toxizität, die zu einer Dosisreduzierung/einem vorübergehenden Abbruch bei älteren Menschen führte.

Weitere Behandlungsergebnisse

• Bislang wurden nur drei Rückfälle (3 %) verzeichnet: Einer war BCR::ABL1-negativ, was auf das Vorhandensein eines Nicht-Ph+-Subklons zum Zeitpunkt der Diagnose hindeutet, und einer wurde bei einem Patienten verzeichnet, der die Behandlung wegen kardiovaskulärer Toxizität abbrach.
• Die Zuteilung zur Transplantation erfolgte auf der Grundlage des IKZF1^plus-Profils bei der Vorstellung und der MRD-Persistenz;
• bisher wurden nur 12 % der Patienten allotransplantiert. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,4 Monaten (Spanne 0,1-32,3) beträgt das geschätzte 18-Monats-OS 91,6 %.

Fazit

Die Zwischenanalyse der GIMEMA ALL2820-Studie zeigt laut den Studienautoren die Durchführbarkeit und Wirksamkeit eines Frontline-Chemo-freien Induktions-/Konsolidierungsansatzes mit Ponatinib und Blinatumomab bei erwachsenen Patienten mit Ph+ ALL aller Altersgruppen. Die Kombination wurde insgesamt gut vertragen, mit sehr wenigen Behandlungsabbrüchen, auch bei älteren Menschen, was darauf hindeutet, dass eine altersgerechte Anpassung der Ponatinib-Dosis schwere Toxizitäten verhindern kann. Schließlich wurden bei der biologisch orientierten Transplantationszuweisung bisher nur 12 % der Patienten transplantiert.

Shanshan Suo, Ying Lu, Wenjuan Yu, et al.  

Nicholas J. Short, Hagop Kantarjian, Nitin Jain, et al.

837 Blinatumomab und Ponatinib bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie: Aktualisierte Ergebnisse und Prädiktoren für einen Rückfall

Chemotherapiefreie Kombination meist mit hohen Raten von tiefer MRD-Negativität und dauerhaften Remissionen, ohne sonst erforderliche SZT

Die Kombination von Blinatumomab und Ponatinib kann laut den Studienautoren eine wirksame chemotherapiefreie Strategie für Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) darstellen und die Notwendigkeit einer allogenen Stammzelltransplantation (SCT) in der ersten Remission verringern. Die langfristige Dauer dieser Reaktionen und die Prädiktoren für einen Rückfall sind noch weitgehend unbekannt.

Studiendesign

• Für diese Phase-II-Studie kamen Patienten ab 18 Jahren mit neu diagnostizierter Ph+ ALL in Frage.
• Patienten mit unkontrollierten kardiovaskulären Erkrankungen oder klinisch bedeutsamen Komorbiditäten des zentralen Nervensystems (ZNS) wurden ausgeschlossen (außer bei ZNS-Leukämie).
• Die Patienten erhielten bis zu 5 Zyklen Blinatumomab in Standarddosen. Ponatinib wurde in einer Dosierung von 30 mg kontinuierlich täglich verabreicht, beginnend am ersten Tag des Zyklus und wurde auf 15 mg täglich reduziert, sobald ein vollständiges molekulares Ansprechen (CMR; kein nachweisbares BCR::ABL1 durch PCR) erreicht war.
• Nach 5 Zyklen Blinatumomab wurde Ponatinib für mindestens 5 Jahre fortgesetzt. Zunächst wurden 12 Dosen prophylaktischer IT-Chemotherapie (abwechselnd Cytarabin und Methotrexat) verabreicht; später wurde die Dosis auf 15 Dosen erhöht, um weitere ZNS-Rezidive zu verhindern (beginnend mit Patient Nr. 64).

Baseline

• Zwischen Juni 2018 und Mai 2024 wurden 76 Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL eingeschlossen. Das mediane Alter lag bei 50 Jahren (Bereich 18-83).
• BCR::ABL1-Transkripte waren in 80% p190 und in 20% p210.
• 23 Patienten befanden sich zu Beginn der Studie in CR, da sie vor der Aufnahme in die Studie nur eine minimale Therapie erhalten hatten.

Behandlungsergebnisse

• Von den 53 Patienten, bei denen ein hämatologisches Ansprechen festgestellt werden konnte, erreichten 52 (98 %) eine CR/CRi (CR-Rate: 96 %).
• Es gab 1 frühen Tod (intrakranielle Blutung an Tag 18). Alle hämatologischen Reaktionen traten nach 1 Zyklus auf.
• Von den 69 Patienten, die für eine CMR ausgewertet werden konnten, erreichten 41 (59 %) eine CMR nach Zyklus 1, und 55 (80 %) erreichten eine CMR zu einem beliebigen Zeitpunkt.
• Es zeigte sich ein Trend zu höheren CMR-Raten nach Zyklus 1 bei Patienten mit p190 (35/55; 64%) als bei p210 (6/14; 43%) (P=0,16).
• MRD-Negativität (Sensitivität: 1x10^-6 ) wurde bei 17/37 (46%) nach Zyklus 1 und bei 56/61 (92%) zu jedem Zeitpunkt erreicht.
• Bemerkenswert ist, dass alle 7 Patienten, die keine CMR erhielten und die auch mit NGS MRD bewertet wurden, NGS MRD negativ waren.
• Von den 76 Patienten starben 2 (3 %) in CR, 1 (1 %) hatte einen frühen Tod, 7 (9 %) erlitten einen Rückfall, 2 (3 %) unterzogen sich in der ersten Remission einer SZT (beide wegen fehlender CMR), und die anderen 64 (84 %) befinden sich in anhaltender Remission ohne SZT (56 von ihnen nehmen weiterhin Ponatinib ein).
• Bei den 7 Rückfällen betrug die mediane Zeit bis zum Rückfall 19,9 Monate (Spanne 7,6-24,5 Monate);
• 4 Rückfälle betrafen ausschließlich das ZNS, 1 Rückfall betraf das extramedulläre System (Lymphknoten und Peritonealhöhle) und 2 Rückfälle das Knochenmark.
• 4 dieser Patienten, die einen Rückfall erlitten haben, leben noch und sind nach der Behandlung mit CD19-CAR-T-Zellen in Remission.
• Die mediane Nachbeobachtungszeit beträgt 24 Monate (Spanne 1-71 Monate).
• Die geschätzte 3-Jahres-CIR liegt bei 15 %, das 3-Jahres-EFS bei 80 % und das 3-Jahres-OS bei 89 %.
• Der prädiktivste Faktor für das Rückfallrisiko war ein WBC-Wert von 70K, der 22 % der Studienkohorte betraf (3-Jahres-CIR 47 % vs. 5 % für WBC <70K; P<0,001).
• Bei den 15 Patienten mit p210-Transkripten (von denen 4 auch WBC a 70K aufwiesen) traten keine Rückfälle auf, und die 3-Jahres-CIR für p190- bzw. p210-Transkripte betrug 19% bzw. 0%; P=0,15.
• Die NGS-MRD-Negativität nach einem Zyklus war nicht prädiktiv für die CIR (P=0,71), was darauf hindeutet, dass die schnelle Beseitigung der MRD nicht vor einem Rückfall schützt.

Fazit

Die chemotherapiefreie Kombination von Ponatinib und Blinatumomab führt laut den Studienautoren bei den meisten Patienten zu hohen Raten von tiefer MRD-Negativität (10^-6 Sensitivität) und dauerhaften Remissionen, ohne dass eine SZT erforderlich ist. Erhöhte Leukozytenzahlen (a 70K) sind mit einem höheren Rezidivrisiko verbunden, das überwiegend extramedullär ist.

Die Studie wurde nun laut den Studienautoren dahingehend geändert, dass die Anzahl der Dosen der IT-Chemotherapie von 12 auf 15 erhöht wurde und für Patienten mit hohen WBK zwei Zyklen mit hochdosiertem Methotrexat und Cytarabin eingeführt wurden. Der Zusammenhang zwischen genomischen Veränderungen (einschließlich des IKZF1plus-Genotyps) und dem MRD-Ansprechen sowie dem Rückfallrisiko wird derzeit analysiert am ASH vorgestellt.

Michela Ansuinelli, Maria Stefania De Propris, Maria Cristina Puzzolo, et al.

Jieping Lin, Chenhao Ding, Zicong Huang, et al.

Heike Pfeifer, Fabian Lang, Walter Fiedler, et al.

840 Update zur GMALL-Studie 08/2013 zeigt dauerhaft günstiges Ergebnis bei neu diagnostizierter Philadelphia-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ALL) bei Erwachsenen mit Imatinib, dosisreduzierter Induktion und anschließender Stammzelltransplantation

Ausgezeichnete Langzeitüberlebensrate mit Imatinib kombiniert mit  Chemotherapie niedriger Intensität und anschließender allogener SZT

Phase-II-Studien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) der 2. oder 3. Generation mit oder ohne Immuntherapie zeigen laut den Studienautoren vielversprechende Ergebnisse bei Ph+ ALL. Dennoch ist Imatinib (IM) in Kombination mit Chemotherapieschemata unterschiedlicher Intensität, gefolgt von einer allogenen SZT, in vielen Ländern immer noch die Standardbehandlung für jüngere Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL.

Studiendesign

• In der GMALL-Studie 08/2013 (NCT02881086) wurde ein Konzept mit dosisreduzierter Induktion und intensiver Konsolidierung in Kombination mit Imatinib und anschließender allogener SCT unabhängig vom MRD-Ansprechen bei Patienten im Alter von 18 bis 55 Jahren untersucht.
• Für alle Patienten wurde ein altersangepasstes TBI-basiertes Konditionierungsschema vorgeschlagen (8 Gy TBI vs. 12 Gy TBI).
• Die Patienten erhielten eine sechswöchige Induktionsphase mit IM 600 mg/d zusammen mit einer Chemotherapie niedriger Intensität (VCR, Dexa, PEG-ASP) und intrathekaler Chemoprophylaxe.
• Vier Dosen Rituximab wurden verabreicht, wenn die CD20-Expression der Blasten >20% war.
• Die BM-Bewertung nach 3 Wochen trennte Induktion I und II. Es folgte eine Konsolidierungsbehandlung (C1) mit Dexa, VCR, HDMTX, HDAC, VP16.
• Die Spendersuche wurde bei allen Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose eingeleitet.
• Die allogene SZT wurde nach der ersten Konsolidierung geplant. Nach einem Amendment wurde ein TKI-Wechsel empfohlen, wenn der MRD-Wert über >10^-3 BCR::ABL1/ABL1 nach C1 lag.
• Die MRD basierte auf quantitativer RT-PCR für BCR::ABL1, eine zusätzliche MRD-Bestimmung mit IG/TCR PCR wurde empfohlen.

Behandlungsergebnisse

• Zwischen 09/2016 und 07/2022 wurden 174 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 42 (18-55) Jahren rekrutiert und ausgewertet.
• 70 (40 %) Patienten hatten einen WBC ≥30000/µl.
• Die hämatologischen CR-Raten nach Induktion I, II und Konsolidierung I lagen bei 85 %, 96 % und 95 %. Die Frühsterblichkeits- und Versagensrate nach Konsolidierung 1 betrug 4 % bzw. 1 %.

Die molekulare Remission (MolCR) wurde als PCR-Negativität für BCR::ABL1-Transkripte mit mindestens 10.000 ABL1-Kopien definiert.

• Die MolCR-Rate stieg von 9 % nach Induktion 1 auf 24 % nach Induktion 2 und betrug 42 % nach Konsolidierung 1.
• Eine intermediäre MRD-Positivität, definiert als BCR::ABL1/ABL1 unter <10-4, wurde bei 9 %, 18 % bzw. 21 % beobachtet. 3
• 8 % der Patienten waren nach der Konsolidierung 1 noch MRD-positiv mit einer quantitativen MRD >10-4 BCR::ABL1/ABL1; 9 Patienten wurden gemäß den Empfehlungen nach der Änderung auf Dasatinib umgestellt.

Weitere Behandlungsergebnisse

• Das Gesamtüberleben (OS) nach 3 Jahren betrug 76 %; die Remissionsdauer nach 3 Jahren betrug 89 % bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 52 Monaten.
• Das 3-Jahres-Überleben betrug 89 %, 73 % und 75 % für Patienten im Alter von 18 bis 25, 26 bis 45 bzw. 46 bis 55 Jahren (p>.05).
• WBC bei der Diagnose <> 30.000/µl zeigte keinen signifikanten Unterschied mit 3-Jahres-OS von 76 % gegenüber 76 % (p>.05).
• 159/174 Patienten wurden in CR1 transplantiert (98 % der CR-Patienten).
• Die mediane Zeit bis zur SCT betrug 4 Monate und die Gesamtüberlebensrate nach 3 Jahren betrug 81 %.
• Die OS nach 3 Jahren war bei einer SCT mit passenden Geschwistern oder nicht verwandten Spendern ähnlich (79 % vs. 82 %).
• Die behandlungsbedingte Mortalität nach 3 Jahren betrug 16 % (15 % bei Patienten < 45 Jahre und 16 % bei ≥ 45 Jahre).
• Die OS nach SCT wurde nicht durch den Status von BCR::ABL1 MRD nach Konsolidierung 1/vor SCT, wie oben definiert, beeinflusst.
• Die Ergebnisse der IG/TCR-MRD und des IKZFplus-Profils werden verfügbar sein.

Fazit

Eine dosisreduzierte Induktion mit PEG-ASP in Kombination mit IM war laut den Studienautoren durchführbar und führte zu hohen Ansprechraten, die bereits nach Konsolidierung 1 zu einer molekularen CR-Rate von 42 % führten. Die SCT-Realisierungsrate (98%) war extrem hoch. Zusammenfassend lässt sich laut den Studienautoren sagen, dass diese multizentrische Studie bei jüngeren Patienten mit Ph+ ALL eine ausgezeichnete Langzeitüberlebensrate mit Imatinib in Kombination mit einer Chemotherapie niedriger Intensität und anschließender allogener SZT ergab. Weitere Studien zur Bestimmung der prognostischen Rolle der BCR::ABL1-MRD in SCT-fokussierten Therapieschemata stehen noch aus. Die Rolle alternativer TKIs und Immuntherapien mit dem Ziel, die SCT-Indikationen zu reduzieren, wird in der laufenden GMALL EVOLVE-Studie (NCT06061094) untersucht.