ALL: Therapies, Excluding Allogeneic Transplantation: Risk Stratification and CAR-T Therapies
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 961 Chemotherapy or Stem Cell Transplantation in Adult High Risk Ph/BCR::ABL1-Negative ALL Patients with Early MRD Negativity: Results of the Randomized GMALL Trial 08/2013
- 962 Prognostic Impact of the Genetic Risk at Baseline Associated to the MRD Clearance in Adult Patients with Newly Diagnosed Acute Lymphoblastic Leukemia. Preliminary Results of Pethema LAL19 Trial
- 963 Obecabtagene autoleucel (obe-cel) for Adult Relapsed/Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (R/R B-ALL): Deep Molecular Remission May Predict Better Outcomes
- 964 CD7 CAR T-Cell Therapy in Relapsed or Refractory T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Retrospective Study
- 965 Second Infusion of CAR T-Cells in Patients with Relapsed /Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: Results from a Gocart Coalition Analysis on Behalf of the PDWP, ALWP, and Ctiwp of the EBMT
- 966 CD19-CAR T Cells As Definitive Consolidation for Older Adults with B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia in First Complete Remission: A Pilot Study
Nicola Goekbuget, Folker Schneller, Kathrin Nachtkamp Sr., et al.
961 Chemotherapie oder Stammzelltransplantation bei erwachsenen Hochrisiko-Ph/BCR::ABL1-negativen ALL-Patienten mit früher MRD-Negativität: Ergebnisse der randomisierten GMALL-Studie 08/2013
SCT-Indikationen im Vorfeld sorgfältig definieren
Die Ergebnisse der ALL bei Erwachsenen wurden in den letzten zehn Jahren durch die Anwendung einer pädiatrischen (ped) Therapie deutlich verbessert. Viele Gruppen sehen jedoch immer noch eine Indikation für eine Stammzelltransplantation (SCT) bei Patienten (mit Hochrisikomerkmalen (HR).
Studiendesign
- Die GMALL-Studie 08/2013 (NCT02881086) für Patienten im Alter von 18 bis 55 Jahren mit neu diagnostizierter ALL/LBL ist ein pädiatrisches Therapieschema mit MRD-basierter Stratifizierung und risikoadaptierter SCT (Gökbuget et al, ASH 2021).
- Die Induktionstherapie besteht aus zwei Phasen (IP1/IP2), gefolgt von einer intensiven Konsolidierung I (C1).
- Die Indikation für eine SCT basiert auf Merkmalen, die bei der Diagnose festgestellt wurden (B-Vorläufer: WBC >30.000/µl, proB-Subtyp, KMT2a-Umlagerung; T-Linie: früher/ausgereifter Subtyp), kein Erreichen einer hämatologischen CR nach IP1 oder molekulares Versagen nach C1. Nach C1 wurde eine SCT geplant.
- Die Standardrisikotherapie (SR) besteht aus Zyklen mit HDMTX/PEG-ASP, HDAC/CYCLO, Reinduktion und Erhaltung mit MP/MTX bis zu einer Gesamtbehandlungsdauer von 2,5 Jahren.
- Die Studie umfasste eine Randomisierung für Ph-negative HR-ALL-Patienten mit verfügbarem Spender und molekularer CR (molCR, d. h. negative MRD mit einer Sensitivität von 0,01 % durch quantitative PCR von IG/TR im GMALL-Referenzlabor) nach IP2.
- Die Patienten waren entweder für eine SCT (gematcht verwandt/nicht verwandt) oder eine SR-Chemotherapie mit MRD-Nachsorge vorgesehen.
- Ereignisse waren hämatologische Rezidive (hemR), molekulare Rezidive (molR), sekundäre Malignome oder Tod in CR (TRM).
- HemR wurde nach konventionellen Kriterien definiert. Ein molekulares Rezidiv wurde als MRD >=0,01 % nach vorherigem molekularem Rezidiv definiert.
- Die Wahrscheinlichkeiten für Tod durch Rezidiv und hämatologisches Rezidiv wurden mit konkurrierenden Risiken berechnet.
Baseline
- Zwischen dem 16. und 22.8. wurden 1023 Patienten aus 78 Zentren in die Studie aufgenommen. 285 Patienten hatten eine HR-ALL.
- 102 Patienten (37 %) erreichten nach IP2 ein molekulares Rezidiv; 96 Patienten wurden randomisiert (91 %).
- Die Patientenmerkmale waren gleichmäßig auf beide Arme verteilt; das Durchschnittsalter betrug 31 (18-55) Jahre und 63 % hatten B- (36 % c/präB; 26 % pro B) und vs 38 % T-Subtyp (19 % früh; 14 % reif; 5 % thymisch) (resp.).
- Die geplante Therapie wurde bei 79 % (38/48) im SCT-Arm und bei 88 % (42/48) im SR-Arm durchgeführt.
- Abweichungen ergaben sich aus dem Wunsch des Patienten (N=7; davon N=6 im SCT-Arm), Randomisierung trotz Ausschlusskriterien (N=3, z. B. Patienten mit SR ALL) und nicht verfügbare Spender/andere (N=2/1).
- Drei Patienten kamen für die Auswertung der Behandlungsdurchführung nicht in Frage, da sie die Behandlung abbrachen (2 Patienten Wunsch, 1 falsche Diagnose); sie wurden in die Ergebnisanalyse einbezogen.
- Alle Analysen wurden in der Intent-to-treat-Population durchgeführt.
Behandlungsergebnisse
- Die 3-Jahres-DFS war in beiden Armen identisch (SCT-Arm 76 % [61, 86]; SR-Arm 71 % [55, 82]) (p>.05).
- Sechs (13 %) vs. 4 (8 %) Patienten starben im CR im SCT- bzw. SR-Arm (3-Jahres-TRM: 13 % [5; 24] vs. 9 % [3; 19]).
- 5 (10 %)/7 (15 %) hatten hemR im SCT- bzw. SR-Arm (3-Jahres-RR: 11 % [4; 22] vs. 15 % [7; 27]).
- 9/12 hemR gingen molR voraus, während 3 Patienten hemR ohne vorherigen molR hatten.
- 9/11 Patienten mit molR entwickelten eine hemR und 9/11 starben, während 3/3 Patienten mit direkter hemR starben.
- Das 3-Jahres-OS betrug 76 % gegenüber 75 % in der SCT-Gruppe gegenüber der SR-Gruppe (p>.05).
- Post-hoc-Analysen der Subtypen zeigten Unterschiede. In der B-Linie betrug das 3-Jahres-DFS für die SCT-Gruppe (N=31) gegenüber der SR-Gruppe (N=29) 81 % gegenüber 56 % (p=0,04).
- Das 3-Jahres-OS betrug 80 % bzw. 60 % (p>.05).
- Ein Patient erlitt im SCT-Arm einen Rückfall (nicht transplantiert, wie vom Patienten gewünscht) gegenüber 8 Patienten mit hem/molR (1 molR) im SR-Arm.
- 2/8 Rückfallfälle hatten BCR::ABL-like (JAK/STAT) und 2/8 KMT2Ar ALL.
- Bei T-ALL betrug die DFS für SCT (N=17) vs. SR-Arm (N=19) 67 % vs. 94 % (p=0,04).
- 3-Jahres-OS betrug 69 % vs. 100 % bzw. 4 Patienten mit Rezidiv im SCT-Arm vs. 1 (einschließlich 1 molR) im SR-Arm.
Fazit
Die GMALL-Studie 08 zeigte laut den Studienautoren eine erfolgreiche Randomisierung der SCT in einer komplexen multizentrischen Umgebung. Der primäre Endpunkt wurde nicht erreicht. Die Gesamtergebnisse waren beim Vergleich der SCT- und SR-Therapie bei Hochrisiko-Patienten mit frühem molekularem Rezidiv ähnlich.
- Während SCT-Patienten eine höhere Gesamtüberlebensrate hatten, war die SR-Therapie mit mehr Rückfällen verbunden. Bei B-Vorläufer-ALL sprach der Trend für die SCT, im Gegensatz zur T-ALL mit besseren Ergebnissen im SR-Arm.
- Während ein bevorstehender Rückfall oft durch MRD-Tests erkannt wurde, war die Rettung nach molR oder hemR selten erfolgreich und das Ergebnis äußerst schlecht. Dies deutet laut den Studienautoren darauf hin, dass die SCT-Indikationen im Vorfeld sorgfältig definiert werden müssen.
- In weiteren GMALL-Studien wird der frühzeitige Einsatz von Blinatumomab zur weiteren Verbesserung der B-Vorläufer-ALL mit MolCR evaluiert, während die Indikation für eine SCT bei ausgewählten HR-Patienten trotz MolCR beibehalten werden kann.
GMALL 08/2013 ist eine unabhängige akademische Studie, die von der Deutschen Krebshilfe (111440) finanziert wird.
Anna Torrent, Mireia Morgades, Beatriz Soriano, et al.
962 Prognostische Bedeutung des genetischen Risikos bei Studienbeginn in Verbindung mit der MRD-Clearance bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter akuter lymphatischer Leukämie. Vorläufige Ergebnisse der Pethema LAL19-Studie
Genetisches Risiko für die Prognosebeurteilung bei der erwachsenen ALL von großer Bedeutung
Junge und mittelalte Erwachsene mit ALL (18-60 Jahre), die eine pädiatrisch inspirierte Chemotherapie (CHT) zur Behandlung von Ph-neg ALL erhalten, scheinen laut den Studienautoren keine alloHSCT zu benötigen, wenn sie nach der Induktionstherapie eine negative MRD aufwiesen. Es ist nicht klar, ob das mit diesem MRD-Ansatz verbundene genetische Risiko bei Studienbeginn eine genauere Identifizierung der Patienten ermöglichen würde, die eine CHT oder eine alloHSCT erhalten werden.
Ziel der prospektiven LAL19-Studie der spanischen PETHEMA-Gruppe war es, die Ergebnisse von Patienten, die einer differenzierten Post-Induktions-Therapie (Chemotherapie oder alloHSCT) zugewiesen wurden, anhand der MRD-Werte (bewertet durch eine zentral durchgeführte 8-Farben-Durchflusszytometrie am Ende der Induktions- (Woche 5) und der Konsolidierungstherapie (Woche 17)) und der genetischen Merkmale bei der Diagnose zu bewerten.
Studiendesign
- Patienten mit genetischen HR-Merkmalen und/oder ohne gutes MRD-Ansprechen (MRDa 0,01% am Ende der Induktion-1 (ind-1) und a 0,001% am Ende der Konsolidierung) wurden für eine alloHSCT nach der Konsolidierung ausgewählt.
- Zu den Patienten mit genetischen HR-Merkmalen gehörten bei B-ALL: KMT2A-Translokation, geringe/nahe Hypodiploidie (<40 Chromosomen) und ein Alter von <35 Jahren, Mutationen/Deletionen von TP53 in Homozygotie oder das gleichzeitige Vorliegen von IKZF1- und CDKN2A/B-Mutationen sowie alle T-ALL mit Ausnahme von Patienten mit isolierten NOTCH1/FBXW7-Mutationen.
- Bei dieser Analyse wurden Patienten mit ETP-ALL ausgeschlossen, da sie ein anderes Protokoll erhielten.
Behandlungsergebnisse
- Es wurden 452 Patienten mit ALL eingeschlossen. Das mediane Alter lag bei 40 (Spanne 18-60) Jahren, 57 % waren männlich, 82 % hatten B-ALL, 40 % genetische HR-Merkmale.
- Nach Ind-1 erreichten 83% (257/309) eine CR, und nach Ind-2 stieg sie auf 93% (286/309).
- Nach Ind-1+Ind-2 waren 162/250 (65%) Patienten mit CR und negativer MRD (<0,01%): SR 30% (75/250), HR 19% (48/250) und nicht verfügbare Genetik 16% (39/250).
- Insgesamt wurden 179 Patienten (61 %) einer alloHSCT zugewiesen.
- Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 12,1 (Spanne 0,12-50,04) Monate.
- Die 2-Jahres-Wahrscheinlichkeit für OS und CIR (95%CI) für die gesamte Serie betrug 66% (59% bis 73%) bzw. 35% (28% bis 42%).
- Bei Patienten mit neg-MRD/SR, neg-MRD/HR, pos-MRD und Patienten ohne CR lag die 2-Jahres-Wahrscheinlichkeit für OS (95%CI) bei 86% (71% bis 94%), 59% (36% bis 77%), 56% (41% bis 69%) bzw. 55% (33% bis 73%) (p=0,001).
- Die 2-Jahres-CIR (95%CI) für Patienten mit neg-MRD/SR, neg-MRD/HR, pos-MRD und solche ohne CR betrug 15% (7% bis 26%), 42% (24% bis 59%), 49% (34% bis 62%) bzw. 54% (24% bis 77%) (p=0,001).
- Eine Untergruppe von Patienten mit negativer MRD (<0,001%) an Tag 14 und 35 hat eine sehr gute Prognose mit einer 2-Jahres-Wahrscheinlichkeit für das OS von 87% (56% bis 97%).
- Im Vergleich zur vorherigen HR ALL11-Studie (in der die Entscheidung für oder gegen eine Transplantation nur auf der Grundlage des MRD-Wertes getroffen wurde) konnte die 2-Jahres-CIR bei den Patienten, die der CHT zugewiesen wurden, von 37 % (29 % bis 44 %) auf 19 % (10 % bis 28 %) gesenkt werden.
Fazit
Bei erwachsenen ALL-Patienten ermöglicht die Einbeziehung des genetischen Risikos zusammen mit der MRD-Antwort bei der Zuteilung der Post-Konsolidierungstherapie laut den Studienautoren eine bessere Auswahl der Patienten, die eine CHT erhalten (neg-MRD und SR-Genetik bei Studienbeginn). Patienten mit schlechtem genetischen Risiko bei Studienbeginn hatten ein ähnliches OS und eine ähnliche CIR wie die Patienten, die refraktär waren, was darauf hindeutet, dass das genetische Risiko laut den Studienautoren für die Prognosebeurteilung bei der erwachsenen ALL von großer Bedeutung ist.
Elias Jabbour, Jae H. Park, Paul Shaughnessy, et al.
963 Obecabtagene autoleucel (obe-cel) bei rezidivierter/refraktärer akuter lymphoblastischer Leukämie (R/R B-ALL) bei Erwachsenen: Tiefe molekulare Remission kann bessere Ergebnisse vorhersagen
MRD <10–6 Leukämiezellen mit dauerhafteren Reaktionen und höheren EFS- und OS-Raten verbunden
Obe-cel ist laut den Studienautoren eine autologe 41BB-Z CD19-gerichtete CAR-T-Zelltherapie, die eine schnell abschaltbare Zielantigen-Bindungsdomäne verwendet, um die Persistenz zu verbessern und die Toxizität zu verringern. Die Wirksamkeit und Sicherheit von obe-cel als Behandlung für erwachsene R/R B-ALL wird in der FELIX-Studie (NCT04404660) untersucht, einer offenen, multizentrischen, globalen, einarmigen, klinischen Studie der Phase Ib/II. In der FELIX-Studie war obe-cel mit einer 12-monatigen ereignisfreien Überlebensrate (EFS) und einer Gesamtüberlebensrate (OS) von 50 % bzw. 61 % bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 21,5 Monaten assoziiert.
- Vierzig Prozent der Responder befanden sich in anhaltender Remission ohne anschließende Stammzelltransplantation (SCT) oder andere neue Therapien, was auf das Potenzial für ein langfristiges Plateau hindeutet (Jabbour E, et al. J Clin Oncol 2024; 42[Suppl 16]:6504).
Hier berichten die Autoren über den Zusammenhang zwischen der Tiefe der messbaren, MRD-negativen Remission und den klinischen Ergebnissen bei Patienten, die mit obe-cel behandelt wurden.
Studiendesign
- Knochenmarksproben wurden beim Screening, innerhalb von einer Woche vor der Lymphodepletion und 28 Tage nach der Obe-Cel-Infusion entnommen.
- Weitere Proben wurden in den Monaten 3, 6, 12 und dann alle sechs Monate bis zum Ende der Studie gesammelt.
- Die BM-Proben wurden zur zentralen MRD-Bewertung mit dem ClonoSEQ® Next-Generation-Sequencing (NGS)-Assay verschickt, wobei eine Baseline-Kalibrierung anhand von BM-Proben durchgeführt wurde, die beim Screening, kurz vor dem Lymphabbau oder je nach Verfügbarkeit auch früher entnommen wurden.
- Der MRD-NGS-Assay ist empfindlich für 10-6 leukämische Zellen (d. h. 0,0001 % oder 1 in einer Million Zellen).
Behandlungsergebnisse
- Insgesamt standen von 96/127 (76 %) Patienten, denen Obe-cel infundiert wurde, Proben zur Verfügung, um eine erfolgreiche NGS-Kalibrierung zu ermöglichen;
- 73/96 (76 %) erreichten eine komplette Remission (CR) oder eine CR mit unvollständiger Zellerholung (CRi),
- und 68/73 (93 %) hatten mindestens eine Knochenmarksprobe nach der Infusion für die NGS-Auswertung.
- Unter den auswertbaren Respondern, basierend auf der besten erreichten MRD-Antwort, wiesen 4/68 (6 %) Patienten eine MRD bei ≥10–4 Leukämiezellen auf (d. h. MRD-positiv) und
- 64/68 (94 %) erreichten eine MRD < 10–4 Leukämiezellen, wobei 7/68 (10 %) eine MRD zwischen 10–4 und 10–6 Leukämiezellen und 57/68 (84 %) eine MRD <10–6 Leukämiezellen aufwiesen.
- Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 21,5 Monaten (Bereich: 8,6–41,4) betrug die mediane Dauer des Ansprechens (95 % Konfidenzintervall [CI]) bei den Respondern 1,5 Monate (0,6, nicht schätzbar [NE]) für Patienten mit MRD ≥10–4 Leukämiezellen,
- 3,8 Monate (3,4, nicht schätzbar [NE]) für Patienten mit einer minimalen Resterkrankung zwischen 10–4 und 10–6 Leukämiezellen und
- 17,1 Monate (11,6, NE) für Patienten mit einer minimalen Resterkrankung <10–6 Leukämiezellen.
- Das mediane EFS (95 % KI) betrug 0 Monate (0,03, 1,7) gegenüber 4,5 Monaten (0,03, NE) gegenüber 15,1 Monaten (11,7, NE), und
- das mediane OS (95 % KI) betrug 2,2 Monate ( 1,2, 6,9) gegenüber 8,9 Monaten (6,8, 12,9) gegenüber NE, für Patienten mit MRD ≥10–4, MRD zwischen 10–4 und 10–6 MRD <10–6 Leukämiezellen.
- Die 12-Monats-EFS-Raten betrugen 10 %, 0 % und 61 %, und
- die 12-Monats-OS-Raten betrugen 20 %, 27 % und 85 % für Patienten mit MRD ≥10–4, MRD zwischen 10–4 und 10–6 MRD <10–6 Leukämiezellen.
Fazit
84 % der Patienten, die auf Obe-Cel ansprachen und bei denen die MRD mittels NGS analysiert werden konnte, erreichten eine MRD <10–6 Leukämiezellen, was mit dauerhafteren Reaktionen und höheren EFS- und OS-Raten verbunden war als bei Patienten mit einer MRD ≥10–4 und zwischen 10–4 und 10–6 Leukämiezellen. Patienten, die keine MRD <10–6 erreichten, hatten schlechtere Ergebnisse.
Jing PAN, Liping Zhao, Fan Wu, et al.
964 CD7 CAR T-Zell-Therapie bei rezidivierter oder refraktärer akuter lymphatischer T-Zell-Leukämie: Eine retrospektive Studie
SCT-Konsolidierung könnte sich positiv auswirken
Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphatischer T-Zell-Leukämie (r/r T-ALL) haben laut den Studienautoren aufgrund begrenzter wirksamer Behandlungsstrategien schlechte Aussichten. Die CD7-CAR-T-Therapie hat sich als vielversprechende Option zur Rettung von r/r T-ALL-Patienten erwiesen. Um prognostische Faktoren für das Überleben von r/r T-ALL-Patienten zu ermitteln, die mit einer CD7-CAR-T-Zelltherapie behandelt wurden, haben die Autoren eine retrospektive Analyse durchgeführt, bei der die Ergebnisse von zwei klinischen Studien kombiniert wurden.
Studiendesign
- Dies ist eine retrospektive Analyse der CD7-CAR-T-Zelltherapie von Spendern bei r/r T-ALL, die auf einer Phase-1-Studie (ChiCTR2000034762) und einer Phase-2-Studie (NCT04689659) basiert.
- Das ereignisfreie Überleben (EFS) wurde definiert als die Zeit von der CAR-T-Infusion bis zum frühesten Datum des Therapieversagens, des Rückfalls, der Progression, des Auftretens von MRD oder des Todes aus beliebiger Ursache.
- Die SCT wurde bei der Ableitung des EFS nicht zensiert.
Baseline
- Insgesamt wurden asiatische 75 Patienten in diese Analyse einbezogen, darunter 20 aus der Phase-1-Studie und 55 aus der Phase-2-Studie.
- Das Durchschnittsalter der 75 Patienten betrug 12 Jahre (Spanne 2-43 Jahre). 55 Patienten (73 %) waren männlich und 20 (27 %) waren weiblich.
- Bei Studienbeginn lag die mediane Tumorlast im Knochenmark (BM) bei 5,77 % (Spanne 0-87,99), wie mittels Durchflusszytometrie bestimmt. 1
- 1 (15 %) hatten eine Leukämie des zentralen Nervensystems (ZNS), und 41 Patienten (55 %) hatten extramedulläre Erkrankungen außerhalb des ZNS (EMD).
- Die Patienten hatten im Median 4 (Bereich 2-10) vorangegangene Therapielinien erhalten.
- 50 Patienten (67 %) erhielten nach einer Standard-Lymphodepletion eine vorherige SCT mit CD7-CAR-T-Zellen eines Spenders, und 25 (33 %) erhielten nach einer intensivierten Lymphodepletion neu HLA-angepasste CD7-CAR-T-Zellen eines Spenders.
- 26 (35 %) hatten eine SCT-Konsolidierung nach CD7-CAR erhalten.
Behandlungsergebnisse
- Die EFS- und OS-Rate nach 24 Monaten betrug 26 % (95 % Konfidenzintervall [KI], 17–41) bzw. 29 % (95 % KI, 19–45).
- In der univariablen Analyse lagen die 24-Monats-EFS- und OS-Raten bei 51 % (95 % KI, 34-76) und 51 % (95 % KI, 33-78) bei Patienten mit SCT-Konsolidierung, was signifikant höher ist als 11 % (95 % KI, 4–21, p=0,003) und 15 % (95 % KI, 7–35, p=0,003) bei Patienten ohne;
- 21 % (95 % KI, 11–43) und 22 % (95 % KI, 11 –43) bei Patienten mit EMDs außerhalb des ZNS, was signifikant niedriger ist als 34 % (95 % KI, 20–60, p=0,028) und 40 % (95 % KI, 24–68, p=0,010) bei Patienten ohne EMDs.
- Patienten mit >5 %, aber ≤50 % Blasten im Knochenmark hatten eine höhere EFS- und OS-Rate als Patienten mit ≤5 % Blasten (p=0,001 für EFS, p=0,004 für OS) und Patienten mit >50 % Blasten (p<0,001 für EFS, p=0,023 für OS).
- Patienten mit ≤4 vorherigen Therapielinien hatten eine signifikant höhere OS-Rate als Patienten mit >4 (p=0,018), aber eine vergleichbare EFS-Rate.
- Es gab keinen signifikanten Unterschied bei der EFS- und OS-Rate in den Patientensubgruppen nach Geschlecht, Alter, Spenderquelle, CNSL und Infusionsdosis.
Es wurde ein multivariables COX-Regressionsmodell erstellt, das sechs Variablen umfasste, nämlich EMD außerhalb des ZNS, SCT-Konsolidierung, Anzahl der vorherigen Therapielinien, Alter, Dosis und Tumorlast im Knochenmark.
- Die Ergebnisse zeigten, dass die SCT-Konsolidierung (HR, 2,24, 95 % KI 1,06–4,72, p=0,035) signifikant mit einem überlegenen EFS verbunden war,
- während nicht-ZNS-EMD (HR, 0,45, 95 % KI, 0,22–0,90, p=0,024), ≥5 %, aber <50 % Blasten im Knochenmark (im Vergleich zu <5 % Blasten [HR, 0,38, 95 % KI 0,18–0,84, p=0,016]) und ≥50 % Blasten im Knochenmark (im Vergleich zu <5 % [HR, 0,16, 95 % KI 0,06–0,42, p<0,001]) waren signifikant mit einem schlechteren EFS verbunden.
- Nicht-ZNS-EMD (HR, 0,45, 95 % KI, 0,21–0,95, p=0,036) und ≥50 % Blasten im Knochenmark (im Vergleich zu <5 % Blasten [HR, 0,32, 95 % KI 0,12–0,91, p=0,033]) waren signifikant mit einer schlechteren OS verbunden.
Fazit
Diese Daten zeigen laut den Studienautoren, dass EMD außerhalb des ZNS und die Belastung des Knochenmarks unabhängige Risikofaktoren für ein schlechteres Überleben bei Patienten sind, die eine CD7-CAR-T-Therapie von einem Spender erhalten haben. Eine SCT-Konsolidierung könnte sich gemäss den Autoren positiv auf diese Faktoren auswirken.
Susana Rive, Giorgio Ottaviano, Nuria Martinez-Cibrian, et al.
965 Zweite Infusion von CAR T-Zellen bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter lymphatischer Leukämie der B-Zellen: Ergebnisse einer Analyse der Gocart-Koalition im Namen der PDWP, ALWP und Ctiwp der EBMT
CART2 mit einer niedrigen NRM assoziiert, könnte Brücke zur SCT oder anderen zusätzlichen Therapien darstellen
Die Prognose von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-ALL (r/r B-ALL), die mit CAR-T-Zellen behandelt werden und eine zweite CART-Infusion erhalten, ist laut den Studienautoren unbekannt. Wenige Berichte mit einer begrenzten Anzahl von Patienten deuten darauf hin, dass eine zweite CART-Infusion durchführbar ist, wobei die Wirksamkeit fraglich ist. Ziel dieser GoCART-Koalitionsregisterstudie war es, Daten zu sammeln, um die Indikationen, Wirksamkeit und Toxizität der CART2-Infusion bei Patienten mit r/r B-ALL zu untersuchen.
Studiendesign
- Es handelt sich um eine multizentrische, retrospektive Registerstudie, die pädiatrische und erwachsene Patienten mit r/r B-ALL einschloss, die eine autologe CD19-gerichtete CAR-T-Zelltherapie (CART1) erhielten und anschließend von 2017 bis 2023 mit einer zweiten Verabreichung einer CD19- und/oder CD22-gerichteten CAR-T-Zelltherapie (CART2) behandelt wurden.
- Erfasst wurden Ausgangsmerkmale, vorherige Stammzelltransplantation (SCT), Indikationen für CART2 und Behandlungsergebnisse.
- Die Rezidivinzidenz (RI) wurde als offenes Rezidiv definiert, die Non-Relapse-Mortalität (NRM) als Tod ohne Auftreten eines Rezidivs, das leukämiefreie Überleben (LFS) als Überleben ohne Auftreten eines Rezidivs und das Gesamtüberleben (OS) als Überleben.
Baseline
- Von 345 Patienten, die CART1 erhalten hatten, erhielten 39 (kumulative Inzidenz einer zweiten CART über 2 Jahre: 12,4 % (95%CI: 8,8-16,6)) CART2.
- Gründe für CART2 waren ein offenes Rezidiv (n= 26; 66,7%), ein molekulares Rezidiv durch eine messbare Resterkrankung (MRD+) (n=5; 12,8%) und eine Erholung der B-Zellen (BCR) bei fehlendem Rezidiv (n=8; 20,5%).
- Siebzehn Patienten (43,6 %) waren weiblich und das Durchschnittsalter bei der CART2-Infusion betrug 19 Jahre (Spanne: 6,9-67,1), darunter 19 Kinder und 20 Erwachsene.
- 74,4 % der Patienten hatten zuvor eine SZT erhalten, 25 Patienten (64 %) vor CART1, 2 (5,1 %) nur zwischen CART1 und CART2, und 2 (5,1 %) vor CART1 und zwischen CART1 und CART2.
- Von den 31 Patienten, die wegen eines Rückfalls CART2 erhielten, waren 24 (92,3 %) CD19+, 2 (7,7 %) CD19- und 5 unbekannt.
- Bei den CART1-Produkten handelte es sich um Varnimcabtagene Autoleucel (ARI-0001) (23), Tisagenlecleucel (13), Brexucabtagene Autoleucel (1) und andere experimentelle Produkte (2).
- Alle CART2-Produkte zielten auf CD19 ab, außer 2 (1 CD22 und 1 duales CD19-CD22).
- Der mittlere Zeitraum zwischen CART1 und CART2 betrug 11,0 Monate.
- Bei den Patienten, die CART2 zur Behandlung der BCR erhielten, war die mediane Zeit zwischen CART1 und CART2 kürzer als bei den Patienten, die es zur Behandlung eines Rezidivs erhielten: 2,4 (IQR: 2,3-3,3) Monate gegenüber 12,4 (IQR: 6,4-19,3) Monaten.
- Hinsichtlich der leukämischen Belastung zum Zeitpunkt der CART2-Infusion befanden sich 19 Patienten (48,8 %) in einem offenen Rezidiv (14/19 mit extramedullärer Erkrankung, davon 7 im ZNS), 12 (30,1 %) waren in kompletter Remission (CR) MRD+ und 8 (20,5 %) CR MRD-.
Behandlungsergebnisse
- Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,3 Jahren [95% CI: 1,2-3,4] betrugen das 2-Jahres-OS und das LFS nach CART2 47,1% [95% CI: 27,8-64,3] bzw. 39,9% [95% CI: 24-55,3].
- Die 2-Jahres-RI lag bei 54,5 % (95 % KI: 36,5-69,4) und die NRM bei 5,6 % (95 % KI 1-16,8).
- 2-Jahres-OS, LFS und RI für Patienten in CR bei der CART2-Infusion unabhängig von MRD betrugen 76,1 %, 63,3 % und 25,6 %, während für diejenigen, die nicht in CR waren, diese Ergebnisse 17,7 %, 15 % bzw. 85 % betrugen (p= 0,007, 0,006 und 0,002).
- Die 2-Jahres-Überlebensrate (71,4 % [95 % CI 25,8-92]) und die RI (0 %) waren bei den Patienten, die CART2 für BCR erhielten, signifikant besser als bei denen, die es wegen eines Rückfalls erhielten (31,6 % [15,6-48,9] und 68,4 % [46,7-82,8]; p= 0,036, p=0,002).
Fazit
Dies ist eine große Registerstudie, die laut den Studienautoren die Indikationen und Ergebnisse von CART2 bei Patienten mit r/r B-ALL beschreibt. 2 Jahre nach CART2 lag das LFS bei 39,9 % und bei Patienten, die CART2 aufgrund einer Erholung der B-Zellen erhielten, bei 71,4 %. Diese Ergebnisse zeigen, dass CART2 mit einer niedrigen NRM assoziiert ist und eine Brücke zur SCT oder anderen zusätzlichen Therapien darstellen könnte. Aktualisierte Ergebnisse mit Daten über nachfolgende Therapien nach CART2 werden von den Autoren am ASH vorgestellt.
Ibrahim Aldoss, Xiuli Wang, Jianying Zhang, et al.
966 CD19-CAR-T-Zellen als definitive Konsolidierung bei älteren Erwachsenen mit akuter B-Zell-Lymphoblasten-Leukämie in erster vollständiger Remission: Eine Pilotstudie
Am Tag 100 nach der CAR-T-Behandlung mit erhaltener Funktion und Kognition
Bei älteren Erwachsenen (>55 Jahre) mit akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (B-ALL) sind die Behandlungsergebnisse laut den Studienautoren aufgrund der risikoreichen Krankheitsbiologie und der schlechten Verträglichkeit der kurativen Therapieformen schlecht. Während die meisten älteren Erwachsenen, die mit einer niedrig dosierten Chemotherapie mit oder ohne zielgerichtete Immuntherapien behandelt werden, eine komplette Remission erreichen, kommt es bei ihnen häufig zu einem Rückfall oder behandlungsbedingten Tod.
- Die auf CD19 ausgerichtete chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapie (CAR-T) ist bei fortgeschrittener B-ALL vielversprechend und führt zu hohen Raten dauerhafter CR.
- Eine hohe Krankheitslast vor der Lymphodepletion (LD) geht jedoch mit einer erheblichen CAR-T-bedingten Toxizität und einer geringen Dauerhaftigkeit der CR nach der Infusion einher und könnte die Anwendung bei älteren Patienten mit rezidivierter B-ALL einschränken.
Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass die Verabreichung von CAR-T an ältere Patienten mit B-ALL in der ersten CR (CR1) zu 1) niedrigen Toxizitätsraten und 2) einer dauerhaften CR ohne zusätzliche Therapiezyklen führen würde.
Studiendesign
- Es handelt sich um eine einarmige, nicht-randomisierte Pilotstudie (NCT05707273), in die Patienten über 55 Jahre mit B-Zell-ALL aufgenommen werden, die unabhängig vom Status der minimalen Resterkrankung (MRD) mit einer beliebigen Erstlinientherapie CR1 erreicht haben und bei denen keine allogene hämatopoetische Zelltransplantation (alloHCT) geplant ist.
- Die in Frage kommenden Patienten unterziehen sich einer autologen Leukapherese.
- Die Patienten erhalten eine Überbrückungstherapie mit niedriger Intensität, gefolgt von einer Standard-LD und einer CAR-T-Infusion.
- Das Hauptziel ist die Sicherheit und Verträglichkeit.
- Diese Studie umfasst eine 6-pt-Sicherheitsvorlaufkohorte (SLI) mit der Dosisstufe (DL) 1 (200 Mio. CAR-T-Zellen). Eine DL -1 wird eingeführt, wenn dosislimitierende Toxizität (DLT)/unannehmbare Toxizität (UT) bei >33% der Patienten in der SLI auftritt.
- Die Autoren verwenden ihre mit Gedächtnis angereicherten CAR-T Zellen (Aldoss I et al. Clin Cancer Res. 2022).
- Sobald die empfohlene Phase-2-Dosierung (RP2D) festgelegt ist, werden weitere 9 Patienten in eine Expansionskohorte aufgenommen.
- Die Patienten werden alle 3 Monate mittels Durchflusszytometrie (FC) und clonoSEQ (falls möglich) auf Toxizität und MRD-Rezidive untersucht.
- Patienten mit Ph+-Erkrankung können nach Tag 60 nach der CAR-T-Infusion Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) als Erhaltungstherapie erhalten.
Baseline
- Die Autoren behandelten 6 Patienten in der SLI, von denen keiner eine DLT/UT erlitt.
- DL1 wurde zum RP2D erklärt und die Expansionskohorte wurde eröffnet.
- Bis am18. Juli 2024 haben die Autoren16 Patienten rekrutiert, von denen 2 aufgrund von Toxizität vor der Leukapherese oder eines CD19-Rezidivs vor der DLT nicht in Frage kamen.
- 13 von ihnen erhielten CAR-T (11 schlossen die 28-tägige DLT-Periode ab, 2 befanden sich aktiv in der DLT-Periode) und 1 von ihnen wird sich bis zum Zeitpunkt der Einreichung einer Leukapherese unterziehen.
- Bei den infundierten Patienten (n=13) lag das Durchschnittsalter bei 66 Jahren (Spanne: 55-79); 7 waren männlich.
- Fünf Patienten hatten Ph+, zwei TP53m, je einer CRLF2r Ph-like, KMT2Ar, EP300::ZNF384, TCF3::PBX1, CDKN2A-Deletion und Trisomie 5.
- Zehn (77%) der Patienten erhielten Blinatumomab als Teil der Ersttherapie.
- Alle Patienten befanden sich vor der DLT in MRD-CR nach FC.
Verträglichkeit
- Von den Patienten, die die DLT-Phase abschlossen (n=11), erlitten 7 (64%) ein vorübergehendes Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) vom Grad (G) 1, das mit Tocilizumab +/- Kortikosteroid abklang.
- Kein Patient entwickelte ein mit Immuneffektorzellen assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) oder ein G2 CRS.
Behandlungsergebnisse
- Der erste Patient mit Ph-ALL ist >14 Monate nach CAR-T in MRD-CR durch clonoSEQ ohne zusätzliche Therapie.
- Vier Ph+ ALL-Patienten begannen 60 Tage nach CAR-T mit einer TKI-Erhaltungstherapie.
- Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 175 Tagen (Bereich: 44-443) für Patienten, die die DLT-Phase abgeschlossen haben, hat nur ein Patient mit Ph+ ALL nach 6 Monaten einen molekularen Rückfall (negativer Fluss) während der TKI-Erhaltungstherapie entwickelt.
- Dieser Patient ist nach dem Wechsel des TKI und der alloHCT noch am Leben und in CR. Alle anderen Patienten befinden sich in MRD- CR. Bislang gab es in dieser Studie keine Todesfälle.
- Trotz der niedrigen Antigen-Einstellung (MRD-CR) vor der LD expandierten CAR-T-Zellen in vivo und erreichten an den Tagen 7 bis 14 (mittlerer Spitzenwert 14 % ± 3,6 %; Bereich 0,88 bis 36,5 %) in der CD3+-Population ihren Höhepunkt;
- CAR-T-Zellen T-Zellen wurden in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) bei allen 10 Patienten beobachtet, bei denen am Tag 28 eine Lumbalpunktion durchgeführt wurde (Median: 0,28x103/ml; Bereich: 0,04–25,3x103/ml).
- Bei den auswertbaren Patienten waren die Gehgeschwindigkeit und die kognitive Funktion zu Studienbeginn und am Tag 100 ähnlich (mittlere Gehgeschwindigkeit 0,71 vs. 0,72 Meter/Sekunde; mittlere Montreal-Kognitionsbewertungen von 25 vs. 27).
Fazit
Die Anwendung von CAR-T bei älteren Erwachsenen mit B-ALL in CR1 scheint sicher zu sein, ohne dass ICANS oder ≥G2 CRS beobachtet wurden. CAR-T-Zellen wiesen trotz der niedrigen Antigen-Einstellung eine robuste Expansion im Blut und Liquor auf. Wir haben vorläufige dauerhafte Remissionen beobachtet und die Patienten behielten ihre Funktion und Kognition am Tag 100 nach CAR-T bei.