Clinical Trials in Pediatric and Young Adult Patients: Saturday, December 7, 2024: 4:00 PM-5:30 PM Marriott Grand Ballroom 5-6 (Marriott Marquis San Diego Marina) - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

ALL: Therapies, Excluding Allogeneic Transplantation: Clinical Trials in Pediatric and Young Adult Patients

Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

307 Efficacy and Toxicity of Fixed Dose Versus Reduced/PK-Adjusted Dose Pegaspargase in Pediatric Patients with Newly Diagnosed Acute Lymphoblastic Leukemia: Results of DFCI ALL Consortium Protocol 16-001
308 Addition of Inotuzumab to a Pediatric Inspired Chemotherapy Regimen in Young Adult Patients with B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: Findings from the Alliance A041501 Phase 3 Randomized Trial
309 A Reduced Daunorubicin Dose during Induction Is Equally Effective As Standard Dose in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) and Favorable Prognostic Features: Long-Term Results of the Phase 3 Trial AIEOP-BFM ALL 2009
310 Sinusoidal Obstruction Syndrome in Children with CD22+ B-Cell Precursors Acute Lymphoblastic Leukemia (BCP-ALL) Treated with Inotuzumab Ozogamicin in Trial ITCC-059: Risk Factors and Outcomes
311 Feasibility of Adjusting Risk Group and Risk Group-Based Therapy during Induction in the Treatment of B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: Results from DFCI ALL Consortium Protocol 16-001
312 Efficacy and Safety of Adding Blinatumomab to First-Line Treatment for Chinese Children with B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia

Melissa A. Burns, Yael Flamand, Lynda M. Vrooman, et al.

307 Wirksamkeit und Toxizität von Pegaspargase in fester Dosierung gegenüber reduzierter/ PK-angepasster Dosierung bei pädiatrischen Patienten mit neu diagnostizierter akuter lymphatischer Leukämie: Ergebnisse des Protokolls 16-001 des DFCI ALL-Konsortiums

Reduzierte/PK-angepasste Dosis für die Behandlung mit SS-PEG bei neu diagnostizierten ALL-Patienten machbar, ohne Vermiderung des Überlebens

L-Asparaginase ist laut den Studienautoren ein wesentlicher Bestandteil der Behandlung von akuter lymphatischer Leukämie (ALL), wird jedoch mit mehreren behandlungslimitierenden Toxizitäten in Verbindung gebracht.

Vor allem haben Studien gezeigt, dass Patienten, die nicht alle vorgesehenen Dosen vertragen, schlechtere Ergebnisse erzielen (Gupta J Clin Oncol 2020; Silverman Blood 2001).
Die Standarddosierung von pegylierter E. coli Asparaginase führt zu einer verlängerten Exposition gegenüber der Serum-Asparaginase-Aktivität (SAA), die weit über den Werten liegt, die mit einer Asparagin-Abreicherung einhergehen (Vrooman J Clin Oncol 2021), was möglicherweise zur Toxizität beiträgt.

Um diese klinische Herausforderung anzugehen, untersuchte das Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protokoll 16-001 (DFCI 16-001) die Durchführbarkeit, Wirksamkeit und Toxizität einer reduzierten/PK-angepassten Dosierung von Pegaspargase (SS-PEG) bei Kindern mit neu diagnostizierter ALL.

Studiendesign

DFCI 16-001 nahm von März 2017 bis September 2022 Patienten mit ALL im Alter von 1 bis 21 Jahren auf. Alle Patienten erhielten während der Postinduktionstherapie alle zwei Wochen 15 Dosen SS-PEG.
Patienten, die den Gruppen mit niedrigem, mittlerem und hohem Risiko zugeordnet wurden, waren zur Teilnahme an einer Postinduktions-Randomisierung von Standard-SS-PEG mit fester Dosis (Arm A, 2500 IE/m²) gegenüber einer reduzierten/PK-angepassten Dosis (Arm B, Anfangsdosis 2000 IE/m²) berechtigt.
Die Nadir-SAA-Werte (NSAA) wurden vor jeder Dosis ermittelt.
Für Arm B wurde die SS-PEG-Dosis auf der Grundlage des 14 Tage nach der dritten Dosis, vor Dosis Nr. 4, ermittelten NSAA wie folgt angepasst:
- NSAA <0,4 IE/ml, Erhöhung auf 2500 IE/m²;
- NSAA 0,4–0,99 IE/ml, weiterhin 2000 IE/m²,
- NSAA ≥1,0 IE/ml, Verringerung auf 1750 IE/m².
- Bei einem NSAA <0,4 IU/mL in Arm B wurde SS-PEG um eine Dosisstufe auf maximal 2500 IU/m² erhöht.
Die unerwünschten Ereignisse wurden gemäß CTCAE v.4.0 mit besonderem Augenmerk auf Asparaginase-bedingte Toxizitäten eingestuft.

Behandlungsergebnisse

Von 419 in Frage kommenden Probanden nahmen 320 an der SS-PEG-Randomisierung teil; jeweils 160 wurden den Armen A und B zugewiesen.
31 Probanden in Arm A und 47 in Arm B brachen SS-PEG vor Dosis Nr. 4 aufgrund von Toxizität, hauptsächlich Überempfindlichkeit, ab und wurden von der PK-Analyse ausgeschlossen.
Der mittlere NSAA-Spiegel vor Dosis Nr. 4 betrug 1,31 IE/ml (Bereich 0–2,22 IE/ml; N=123) für Arm A und 1,03 (Bereich 0,56– 1,76 IE/ml; N=113) für Arm B.
Es gab statistisch signifikante Unterschiede zwischen der Verteilung der NSAA zwischen den Armen, wobei weniger Patienten in Arm B extrem hohe NSAA-Werte (≥1,0 IE/ml) aufwiesen:
In Arm A wiesen 80,5 % der Probanden vor Dosis Nr. 4 und 80,6 % der Probanden vor Dosis Nr. 15 einen NSAA-Wert von ≥ 1,0 IE/ml auf, verglichen mit 56,6 % und 34,3 % der Probanden in Arm B zum gleichen Zeitpunkt (P<0,0001 zu jedem Zeitpunkt).
In Arm B wurden 66 Probanden (41,25 %) auf 1750 IE/m² reduziert und bei keinem war eine erneute Dosissteigerung erforderlich.
Bei keinem Teilnehmer in Arm B war eine Erhöhung auf 2500 IE/m² auf der Grundlage der Vordosis #4 NSAA erforderlich, aber 4 Probanden, die 2000 IE/m² zugewiesen wurden, wurden später auf 2500 IE/m² erhöht, da die NSAA <0,4 IE/ml betrug.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3,87 Jahren betrug die 3-Jahres-EFS 95,4 % (95 % KI 90,6 %–97,8 %) für Arm A und 93,2 % (95 % KI 87,6 %–96,3 %) für Arm B (P=0,91).

Verträglichkeit

Die Raten der Überempfindlichkeitsreaktionen waren in beiden Armen vergleichbar (Arm A 26,9 % und Arm B 31,3 %; P=0,46).
Ebenso unterschieden sich die Raten nicht-allergischer Asparaginase-bedingter Toxizitäten zwischen den beiden Armen nicht signifikant: 43,8 % der Probanden in Arm A und 46,9 % in Arm B wiesen mindestens eine nicht-allergische Asparaginase-bedingte Toxizität auf (P=0,65).
Die Toxizitätsraten waren wie folgt:
- ≥ Grad 3 Hypertriglyceridämie 32,5 % in Arm A und 39,4 % in Arm B (P=0,24);
- ≥ Grad 3 Hyperbilirubinämie 8,1 % in Arm A und 8,8 % in Arm B (P>0,99);
- thromboembolische Ereignisse 3,8 % in Arm A und 8,1 % in Arm B (P=0,15); und
- Pankreatitis 10,6 % in Arm A und 8,1 % in Arm B (P=0,57).
Darüber hinaus führte die Reduzierung der SS-PEG auf 1750 IE/m2 in Arm B nicht zu niedrigeren Toxizitätsraten.
Von den in die PK-Analyse einbezogenen Personen brachen 12 Patienten in Arm A und 8 in Arm B die SS-PEG-Behandlung vor Erhalt aller 15 vorgesehenen Dosen aufgrund einer Asparaginase-bedingten Toxizität ab.

Fazit

Die Autoren zeigen, dass eine reduzierte/PK-angepasste Dosis für die Behandlung mit SS-PEG bei neu diagnostizierten ALL-Patienten machbar ist, und vorläufige Ergebnisse deuten darauf hin, dass sich das Überleben nicht verschlechtert (längere Nachbeobachtung erforderlich). Trotz eines deutlichen Rückgangs der SAA bei reduzierter/ PK-angepasster Dosierung wurden die Raten nicht-allergischer Asparaginase-bezogener Toxizitäten im Vergleich zur Standarddosierung nicht reduziert, was darauf hindeutet, dass eine weitere Untersuchung alternativer Strategien zur Minimierung behandlungslimitierender Toxizitäten und zur Verbesserung der Verträglichkeit gerechtfertigt ist.

Daniel J. DeAngelo, Jun Yin, Anjali S. Advani, et al.

308 Zusatz von Inotuzumab zu einer pädiatrisch inspirierten Chemotherapie bei jungen erwachsenen Patienten mit akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie: Ergebnisse der randomisierten Phase-3-Studie Alliance A041501

Überzeugende Beweise für den weiteren Einsatz pädiatrischer Therapieschemata bei jungen Erwachsenen mit ALL

Inotuzumab Ozogamicin (INO) ist laut den Studienautoren ein Antikörper, der auf CD22 abzielt und mit einem zytotoxischen Antitumor-Antibiotikum (Calicheamicin) konjugiert ist und für die Behandlung von rezidivierter/refraktärer CD22-positiver akuter lymphatischer Leukämie (ALL) zugelassen ist (Kantarjian et al. NEJM 2017). CD22 wird auf der Oberfläche von Lymphoblasten bei ALL exprimiert (~95%).

Junge erwachsene Patienten (im Alter von 18-39 Jahren, die mit dem pädiatrischen Regime CALGB 10403 behandelt wurden, hatten ein ereignisfreies 3-Jahres-Überleben (EFS) von 59 % (95% CI: 52-67 %) und ein geschätztes 3-Jahres-Gesamtüberleben (OS) von 73 % (95% CI: 68-78 %) (Stock et al. Blood 2019).

In der Allianz A041501 (NCT03150693) wurde eine vom NCTN geförderte Phase-3-Kooperationsgruppenstudie durchgeführt, um festzustellen, ob die Zugabe von INO zum pädiatrischen CALGB 10403-Schema das EFS signifikant verbessern würde.

Studiendesign

In Frage kamen Patienten im Alter von 18-39 Jahren mit neu diagnostizierter CD22-positiver ALL, die von der lokalen Einrichtung als Baseline-Expression in > 20% der Lymphoblasten definiert wurde.
Patienten mit ALL vom Burkitt-Typ, BCR::ABL1-positiver ALL oder Down-Syndrom wurden ausgeschlossen.
Die in Frage kommenden Patienten erhielten das CALGB-10403-Schema, das dahingehend modifiziert wurde, dass die erweiterte Induktion weggelassen wurde, Dexamethason anstelle von Prednison als Steroid-Backbone eingesetzt wurde, die Pegaspargase-Dosis auf 3750 Einheiten begrenzt wurde und Rituximab für Patienten mit einer CD20-Expression (> 20 %) hinzugefügt wurde.
Durch eine Änderung wurde Blinatumomab für Patienten mit positiver minimaler Resterkrankung (MRD) hinzugefügt.
Patienten, die eine komplette Remission (CR/CRi) oder partielle Remission (PR) erreichten, kamen für die Randomisierung in Frage.
Nach einer 6-tägigen Sicherheitsprüfung mit INO wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder INO oder weiterhin CALGB 10403 Backbone.
Nach der Induktion wurden im experimentellen Arm zwei Zyklen INO (1,5 mg/m2/Zyklus) verabreicht.
Die Patienten wurden nach Alter, Krankheitsstatus nach der Induktion (M0/M1 vs. M2), CD20-Status und LDA-Karte, die auf den Ph-ähnlichen Status testet, stratifiziert.
Der primäre Endpunkt bestand darin, festzustellen, ob die Zugabe von INO das EFS des pädiatrischen Behandlungsschemas CALGB 10403 ohne Zensierung für eine Stammzelltransplantation (SCT) verbessern würde.
Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten die Auswirkungen von INO auf das krankheitsfreie Überleben (DFS), das Gesamtüberleben und die MRD. Das Daten- und Sicherheitsüberwachungsgremium der Allianz stoppte die Rekrutierung, nachdem 273 der geplanten 341 Patienten registriert worden waren, weil im INO-Arm im Vergleich zum Kontrollarm vermehrt Ereignisse des Grades 5 aufgetreten waren.

Baseline

273 Patienten wurden zwischen dem 15.6.2018 und dem 24.5.2022 in die Studie aufgenommen.
Das Durchschnittsalter betrug 27,0 Jahre, 65,2 % waren weiß, 30,4 % waren hispanisch und 63,4 % waren männlich.
Die Baseline-Liquor-Analyse ergab, dass 14 % eine CNS-2/3-Erkrankung hatten.

Behandlungsergebnisse

Die Gesamt-CR-Rate betrug 86,8 % (82,8-90,8 %). 46 Patienten wurden nicht randomisiert aufgrund von Tod (5), Rücktritt (6), Nichtzulassung (3), Toxizität (5), Erhalt einer Nicht-Protokoll-Therapie (8), Fortschreiten der Erkrankung (5) und Sonstiges (14).
227 in Frage kommende Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten INO (N=111) oder nicht (N=116).
Von den randomisierten Patienten erreichten 92,5 % einen M0/M1-Markstatus, 48,9 % hatten eine positive LDA-Karte, die eine Ph-ähnliche ALL definiert, 50,7 % waren CD20-positiv. Nur 36 Patienten (13 %) erhielten eine SZT.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,3 Monaten für die randomisierten Patienten betrug das 3-Jahres-EFS 69,0 % (59,1-80,5 %) für die INO-Gruppe und 66,7 % (57,1-78,1 %) für die Kontrollgruppe (HR=0,97; 0,58-1,63).
In ähnlicher Weise betrug das 3-Jahres-OS 79,4 % (71,0-88,7 %) für die INO-Gruppe und 80,3 % (71,9-89,6 %) für die Kontrollgruppe (HR=1,05; 0,55-2,01).
Die Rate der nicht nachweisbaren MRD am Tag 56 des Kurses II betrug 80,6 % in der INO-Gruppe und 74,2 % in der Kontrollgruppe.
Die univariate Analyse deutet auf ein verbessertes EFS mit INO bei Patienten mit positiver LDA-Karte (Ph-ähnliche ALL) und hispanischer Ethnizität hin.

Verträglichkeit

Es gab 22 Gr 5-Ereignisse, von denen 7 vor der Randomisierung auftraten.
Von den 15 gr 5-Ereignissen in der randomisierten Kohorte wurden 12 in der INO-Gruppe und 3 in der Kontrollgruppe gemeldet.
Von den 12 gr 5-Ereignissen im INO-Arm traten alle während intensiver Konsolidierungskurse auf, die durch anhaltende Panzytopenie, Infektion/Sepsis (8), hepatobiliäres Versagen bei Infektionen (2), Multiorganversagen (1) oder postoperative Komplikationen (1) kompliziert waren.
Diese Ereignisse traten nach der INO-Behandlung im Verlauf von Kurs II (3), Kurs III (5) oder Kurs IV (4) auf.

Fazit

Obwohl in dieser Studie der primäre EFS-Endpunkt für die Zugabe von INO zum pädiatrischen Therapieschema CALGB 10403 nicht erreicht wurde, liefern diese Daten laut den Studienautoren überzeugende Beweise für den weiteren Einsatz pädiatrischer Therapieschemata bei jungen Erwachsenen mit ALL, da das EFS und OS im Vergleich zu früheren veröffentlichten Ergebnissen positiv ausfällt. INO könnte immer noch wirksam sein, wenn die Spättoxizität gemildert werden kann. Es ist eine Pilotstudie geplant, bei der die INO-Dosis verringert, 2 Zyklen Blinatumomab hinzugefügt und strenge Richtlinien zur Infektionsprophylaxe befolgt werden sollen.

Martin Schrappe, Hanna Marie Gottschalk, Valentino Conter, et al.

309 Eine reduzierte Daunorubicin-Dosis während der Induktion ist bei Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) und günstigen prognostischen Merkmalen ebenso wirksam wie die Standarddosis: Langzeitergebnisse der Phase-3-Studie AIEOP-BFM ALL 2009

Günstige prognostische Faktoren: Reduzierte Anthrazyklin-Dosis in der ALL-Induktionstherapie sicher

Anthrazykline haben laut den Studienautoren zur Entwicklung einer wirksamen antileukämischen Behandlung der ALL beigetragen. Bei der modernen ALL-Therapie liegt das Hauptaugenmerk jedoch auf der Verringerung der akuten und späten Toxizitäten bei gleichbleibender Heilungsrate. Akute und späte Folgeerscheinungen von Anthrazyklinen geben Anlass zu großer Besorgnis, weshalb diese Studie darauf abzielte, ihre Rolle bei Patienten mit niedrigem Risiko zu klären.

Studiendesign

Die Randomisierung R1 wurde in die Studie AIEOP-BFM ALL 2009 für pädiatrische Patienten (1 bis < 18 Jahre) mit neu diagnostizierter ALL aufgenommen, mit dem Ziel, die Daunorubicin-Dosis (DNR) in der Induktion sicher zu reduzieren, wobei das ereignisfreie Überleben (EFS) und die Toxizität reduziert werden sollten.
Für die R1-Studie kamen Patienten mit einer Nicht-Hochrisiko-B-ALL in Frage (d. h. gutes Ansprechen auf die Prednison-Präphase, keine Hypodiploidie oder KMT2A::AFF1-Rearrangement), die entweder positiv für ETV6::RUNX1 waren oder schnell auf die ersten beiden Wochen der Induktionstherapie ansprachen (Durchflusszytometrie d15 mit < 0,1 % Blasten im Knochenmark).
Nach einer zweiwöchigen Induktionstherapie mit zwei DNR-Dosen (30 mg/m² an den Tagen 8 und 15) wurden die Patienten nach dem Zufallsprinzip entweder einer DNR-Dosis von 3^rd und 4^th (an den Tagen 22 und 29, Kontrollarm, CA) oder keiner weiteren DNR während der Induktion (experimenteller Arm, EA) zugewiesen.
Andere Behandlungskomponenten wurden bereits beschrieben (Rizzari C et al, Hemasphere 2023, 7:e893).
Je nach minimaler Resterkrankung (MRD, bewertet durch quantitative Echtzeit-PCR) am Ende der Induktion (EoI) und der Konsolidierung (EoC) wurden die Patienten schließlich in Standardrisiko (SR), mittleres Risiko (MR) oder hohes Risiko (HR) eingestuft (Conter V. et al, J Clin Oncol 2023, 42:915-926).
Patienten, die entsprechend der Randomisierung R1 behandelt wurden, wurden in die primären Analysen zum EFS, zur kumulativen Inzidenz von Rückfällen (CIR) und zum Gesamtüberleben (OS) einbezogen.

Baseline

Von 6136 Patienten, die in die AIEOP-BFM ALL 2009 aufgenommen wurden, kamen 2514 Patienten (41,0 %) für R1 in Frage.
Von diesen wurden 2079 Patienten (82,7 %) randomisiert und erhielten entweder die EA (n=1040) oder die CA (n=1039).
Vierzig randomisierte Patienten wurden nicht in die zugewiesene Behandlungspopulation aufgenommen, da sie entweder retrospektiv nicht in Frage kamen (n=5), vor dem 22. Tag starben (n=1) oder nicht den zugewiesenen Arm erhielten (Wechsel von CA zu EA (n=13) oder umgekehrt (n=19) oder 3^rd DNR-Dosis, die versehentlich in EA verabreicht wurde (n=2)), so dass 1016 Patienten in EA und 1023 Patienten in CA waren.
Die Patientenmerkmale waren gleichmäßig auf die beiden Gruppen verteilt.

Behandlungsergebnisse

Bei einer medianen Beobachtungszeit von 7,0 Jahren betrug die Wahrscheinlichkeit eines 5-Jahres-EFS in der behandelten Population 92,7 % (Standardfehler, SE 0,8 %) in CA und 92,2 % (SE 0,9 %) in EA.
Die untere Grenze des einseitigen 95 %-Konfidenzintervalls für den Unterschied betrug -2,3 % und lag damit deutlich über der vordefinierten Nichtunterlegenheitsgrenze von -4 %.
Die CIR nach 5 Jahren betrug 5,6 % (SE 0,7 %) bei CA im Vergleich zu 5,9 % (SE 0,8 %) bei EA.
Das Fünfjahres-OS betrug 97,4 % (SE 0,5 %) bei CA und 97,7 % (SE 0,5 %) bei EA. Zusätzliche Analysen in verschiedenen Untergruppen (Geschlecht, Alter, ETV6::RUNX1-Status, MRD-Status bei EoI oder bei EoC, endgültige Risikogruppen SR, MR oder HR) ergaben keine Unterschiede im Ergebnis zwischen den Randomisierungsarmen.
Die Ergebnisse der ITT-Analysen waren nahezu identisch: 5y-EFS 92,7% (SE 0,8%) in CA und 92,3% (SE 0,8%) in EA.

Verträglichkeit

AR von besonderem Interesse wurden bei 7,4 % bzw. 6,1 % der Patienten in CA und EA beobachtet (p=0,25).
Lebensbedrohliche AR traten bei 1,4 % der CA und 1,1 % der EA auf (p=0,45) und verliefen bei 0,7 % bzw. 0,5 % der Patienten tödlich.
Analysen der AR-Arten ergaben einen Trend zu einer höheren Inzidenz infektionsbedingter AR in CA als in EA (2,9 % vs. 1,7 %, p=0,061) aufgrund einer viermal höheren Inzidenz invasiver Pilzinfektionen (IFI) in CA als in EA (1,5 % vs. 0,4 %, p=0,0076).

Fazit

Die Ergebnisse dieser einzigartigen prospektiven Studie an einer großen Patientenkohorte zeigen laut den Studienautoren eindeutig, dass eine 50%ige Reduzierung der kumulativen DNR-Dosis während der Induktion das Ergebnis nicht beeinträchtigte. Obwohl sich die beiden unterschiedlichen Therapieschemata in Bezug auf die Gesamthäufigkeit schwerwiegender Toxizitäten kaum unterschieden, konnte das Risiko einer IFI durch eine Verringerung der DNR-Dosis deutlich gemindert werden. Die Studie zeigt, dass eine reduzierte Anthrazyklin-Dosis in der ALL-Induktionstherapie sicher empfohlen werden kann, wenn die Patienten nach günstigen prognostischen Faktoren ausgewählt werden, wie z. B. dem Vorhandensein von ETV6::RUNX1 oder einem sehr schnellen frühen Ansprechen auf die Behandlung.

Erica Brivio, Edoardo Pennesi, Yilin Jang , et al.

310 Sinusoidales Obstruktionssyndrom bei Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie mit CD22+ B-Zell-Vorläufern (BCP-ALL), die in der Studie ITCC-059 mit Inotuzumab Ozogamicin behandelt wurden: Risikofaktoren und Behandlungsergebnisse

Mindestabstand von 35 Tagen zwischen der letzten InO-Dosis und der HSCT in Betracht ziehen

Inotuzumab Ozogamicin (InO) ist laut den Studienautoren ein von der FDA zugelassenes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat für die Behandlung von Erwachsenen und Kindern mit rezidivierter/refraktärer BCP-ALL. Eine der wichtigsten Toxizitäten im Zusammenhang mit InO ist das Sinusoidale Obstruktionssyndrom (SOS), insbesondere nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT). Die Autoren berichten über die SOS-Fälle aus der pädiatrischen Studie ITCC-059 (NCT02981628).

Studiendesign

Die Studie umfasste BCP-ALL-Patienten im Alter von 1-18 Jahren mit refraktärem oder einem 2^nd Rückfall oder einem Rückfall nach HSCT sowie Patienten mit erstem Rückfall und sehr hohem Risiko (Stratum III).
In Phase IA, Phase II und Stratum III erhielten die Patienten InO als Einzelwirkstoff, während in Phase IB InO mit Vincristin und Dexamethason kombiniert wurde.
In Phase II und Stratum III erhielten alle Patienten InO in einer Dosierung von 1,8 mg/m² /Zyklus (1,5 mg/m² /Zyklus nach Erreichen der Remission), während in Phase IA und IB die Dosis von InO zwischen 0,8 und 1,8 mg/m² /Zyklus lag.
Alle Patienten erhielten eine intrathekale Therapie.

Baseline

Bis zum 27. Juni^th 2024 waren 108 Patienten behandelt worden (25 in Phase IA, 28 in Phase II, 30 in Phase IB und 25 in Stratum III), das mediane Alter betrug 9,5 Jahre (IQR 5,75,14), 70 (65%) waren männlich, 51 (47%) hatten ein 2^nd Rezidiv, 32 (30%) waren zuvor transplantiert worden, von denen 5 >1 HSCT hatten.

SOS

Insgesamt entwickelten 14 (13 %) Patienten ein SOS, 2 während der Behandlung, 10 nach der HSZT und 2 nach einer anschließenden Chemotherapie mit hochdosiertem Methotrexat und Cyclophosphamid.
SOS wurde nach den Seattle-Kriterien diagnostiziert und nach CTCAE eingestuft (1 Gr 2, 9 Gr 3 und 4 Gr 4).
Bei Patienten, die sich einer HSZT als Konsolidierung nach InO unterzogen, lag die Inzidenz von SOS bei 20 % (10/51), die mittlere Zeitspanne zwischen der letzten InO-Dosis und der HSZT betrug 50 Tage (Bereich: 20-182 Tage), die mittlere kumulative InO-Dosis bei diesen Patienten betrug 2,3 mg/m² , das mittlere Alter lag bei 9 Jahren (Bereich: 1-17).

Weitere Behandlungsergebnisse

Von den 51 transplantierten Patienten hatten 11 (22 %) bereits eine frühere Transplantation erhalten, 15 (29 %) erhielten zwei Alkylierungsmittel als Konditionierungsschema, 36 (70 %) erhielten eine Ganzkörperbestrahlung (TBI); 17 (33 %) erhielten eine prophylaktische Behandlung mit Defibrotid nach Ermessen des Prüfers.
Darüber hinaus unterzogen sich 8 Patienten einer HSCT nach weiteren Behandlungslinien aufgrund von Nichtansprechen oder Rückfall, ohne dass ein SOS auftrat.
Die 1-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS ) der Gesamtpopulation (N=108) betrug 54,9 % (95%CI 45,9-65,7) und 69,3 % (95%CI 57,4-83,6) für Patienten mit anschließender Transplantation (N=51);
bei den 14 Patienten mit SOS betrug die 1-Jahres-OS 33,3 % (95%CI 15,4-72,1) (mediane Nachbeobachtungszeit 33 Monate (Spanne 0,23-42).
Alle SOS-Fälle wurden mit Defibrotid behandelt, mit Ausnahme eines Patienten, bei dem das SOS durch unterstützende Maßnahmen wieder verschwand.
Von den Patienten, die ein SOS entwickelten, starben 5/14 (36 %) an dieser Komplikation.
Darunter befanden sich 4/51 (8 %) transplantierte Patienten, die infolge von SOS und septischem Schock (n=1) oder Multiorganversagen (n=3, MOF) verstarben.
Bei den anderen 6 Patienten mit Post-SCT-SOS bildete sich das SOS vollständig zurück.
Beide Patienten, die während der InO-Behandlung ein SOS entwickelten, erholten sich vollständig, während von den beiden Fällen, die nach einer weiteren Chemotherapie im Anschluss an die Studienbehandlung auftraten, einer sich zurückbildete und ein Patient aufgrund von MOF mit fortschreitender Leukämie starb.

Risikofaktoren

Die folgenden Risikofaktoren wurden bei Patienten, die eine Konsolidierung mit HSCT nach InO erhielten (N=51), mittels univariater logistischer Regression analysiert:
Alter, TBI, Konditionierung mit zwei Alkylierungsmitteln, kumulative InO-Dosis, Zeit zwischen der letzten InO-Dosis und der HSCT, frühere HSCT und prophylaktische Verwendung von Defibrotid.
Der einzige statistisch signifikante Risikofaktor war die Zeit zwischen der letzten InO-Dosis und der HSZT (p<0,05).
Mit einem zusätzlichen Tag zwischen der letzten InO-Dosis und der HSCT sank die Wahrscheinlichkeit, ein SOS zu entwickeln, um 4 % (p=0,036).
Der mittlere Zeitraum zwischen der letzten InO-Dosis und der HSCT betrug 28 Tage (Spanne 20-87 Tage) bei Patienten, die ein SOS entwickelten, und 55 Tage (Spanne 21-182 Tage) bei Patienten, die kein SOS entwickelten.
75 % der Patienten, die ein SOS entwickelten, hatten innerhalb von 38 Tagen nach ihrer letzten InO-Dosis eine HSZT erhalten.

Fazit

SOS trat laut den Studienautoren bei 13 % der pädiatrischen Patienten auf, die mit InO behandelt wurden, und bei 20 % der nachfolgenden Patienten nach einer weiteren Transplantation. Bei Patienten, die nach einer InO eine HSZT erhielten, lag die 1-Jahres-OS bei 69,3 %, was in dieser Population ermutigend ist. Die Zeit zwischen der letzten InO und der HSCT scheint ein signifikanter Risikofaktor für die Entwicklung von SOS zu sein, wie auch in früheren Studien bei Erwachsenen, die mit Gemtuzumab Ozogamicin behandelt wurden. Berücksichtigt man auch die längere mediane Halbwertszeit von InO bei Kindern (T1/2 423 h, 17,6 Tage; Studie NCT02981628), könnte auf der Grundlage dieser Daten laut den Studienautoren ein Mindestabstand von 35 Tagen zwischen der letzten InO-Dosis und der HSCT in Betracht gezogen werden.

Lynda M. Vrooman, Yael Flamand, Melissa A. Burns, et al.

311 Durchführbarkeit einer Anpassung der Risikogruppe und der risikogruppenbasierten Therapie während der Induktion bei der Behandlung der akuten lymphatischen B-Zell-Leukämie: Ergebnisse des Protokolls 16-001 des DFCI ALL-Konsortiums

Anpassung der Behandlungsintensität im Rahmen der Induktion unter frühzeitiger Einbeziehung der Ergebnisse der Leukämie-Biologie machbar

Bei der Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) im Kindesalter wurden laut den Studienautoren Fortschritte erzielt, indem die Biologie der Leukämie in die Therapiestratifizierung einbezogen wurde. In der Vergangenheit wurden biologiebasierte Behandlungsanpassungen nach Abschluss der ersten 4-wöchigen Behandlungsphase (Induktion) vorgenommen.

Ein neues Merkmal von DFCI 16-001 war die frühzeitige Einbeziehung der Ergebnisse der Leukämie-Biologie bis zum 11. Induktionstag. Die Autoren untersuchten die Durchführbarkeit einer Therapieanpassung auf der Grundlage der Biologie innerhalb der ersten 2 Wochen der Induktionsphase.

Studiendesign

Patienten im Alter von 1 bis < 22 Jahren mit neu diagnostizierter ALL kamen für die DFCI 16-001 in Frage.
Patienten mit B-ALL wurden bei der Diagnose einer provisorischen (Prov) Risikogruppe, einem niedrigen Risiko (LR) oder einem hohen Risiko (HR) zugeordnet. Prov LR wurde definiert als Alter <15 Jahre, WBC <50.000/µL und nicht ZNS-3; diese Patienten begannen eine 3-Drogen-Induktion (kein Anthracyclin).
Die provisorische HR umfasste alle anderen Patienten; sie erhielten eine 4-Drogen-Induktion mit Doxorubicin (DOX), das an den Tagen 4 und 5 verabreicht wurde.
Zentral überprüfte FISH/Zytogenetik und Tests auf IKZF1-Deletion (mittels NGS-Assay) aus dem diagnostischen Knochenmark ermittelten die anfängliche Risikogruppe am Induktionstag 11 (+/-3 Tage).
Die Patienten wurden der Gruppe mit anfänglich sehr hohem Risiko (VHR) zugeordnet, wenn eine der folgenden Erkrankungen vorlag:
IKZF1-Deletion, KMT2A-Umlagerung (KMT2A-r), niedrige Hypodiploidie (≤40 Chromosomen) oder TCF3::HLF-Fusion.
Patienten mit iAMP21 oder BCR::ABL1 wurden der anfänglichen HR zugeordnet. Patienten wurden als unbestimmtes anfängliches Risiko eingestuft, wenn die Ergebnisse bis Tag 11 nicht ausreichten, um die anfängliche Risikogruppe festzulegen.
Prov LR-Patienten, die der initialen HR oder VHR zugeordnet waren, erhielten an den Tagen 11 und 12 DOX (verzögerte DOX), wodurch eine Umstellung von einer 3- auf eine 4-Drogen-Induktion erfolgte.
Allen Patienten mit unbestimmtem Risiko, die an den Tagen 4 und 5 keine DOX erhalten hatten (Prov LR-Patienten), wurde an den Tagen 11 und 12 ebenfalls DOX verabreicht.

Behandlungsergebnisse

Zwischen 3/2017 und 9/2022 wurden 471 geeignete Patienten mit B-ALL aufgenommen.
Von diesen wurden 347 als Prov LR und 124 als Prov HR eingestuft.
Bis Tag 11 wurden 281 (81 %) der Prov LR-Patienten der Initial LR (fortgesetzte 3-Drogen-Induktion) zugewiesen, 14 (4 %) wechselten zu Initial HR (11 iAMP21, 3 BCR::ABL1) und 44 (13 %) zu VHR (38 IKZF1 Deletion, 5 Hypodiploidie, 1 KMT2A-r);
von den Patienten mit provisorischer HR wurden 85 (69 %) der initialen HR und 34 (27 %) der initialen VHR zugeordnet (25 IKZF1-Deletion, 7 KMT2A-r, 2 Hypodiploidie).
Am Tag 11 waren 13 Patienten (3 %) unbestimmt, 8 Patienten mit provisorischer LR (alle erhielten verzögertes DOX: 7 letztendlich mit initialer LR, 1 VHR für IKZ1F1-Deletion) und 5 Patienten mit provisorischer HR (erhielten bereits DOX an den Tagen 4/5: 3 mit initialer HR und 2 mit VHR, 1 für IKZF1-Deletion und 1 Hypodiploidie).
Gründe für die Unbestimmtheit waren nicht schlüssige/verzögerte FISH (3 Pkt.), verzögerter Karyotyp (4 Pkt.) und verzögerte IKZF1-Bestimmung (6 Pkt.).
Bei fünf Patienten wurde die anfängliche Risikogruppe später in der Induktion auf VHR revidiert (3 Pat. mit voraussichtlicher LR, die keine DOX erhielten, und 2 Pat. mit voraussichtlicher HR), basierend auf den Ergebnissen der IKZF1-Deletion, die bei der ersten Untersuchung nicht identifiziert wurde.
Somit erhielten 281 (60 %) Patienten eine Induktionstherapie mit drei Medikamenten, 124 (26 %) erhielten eine Induktionstherapie mit vier Medikamenten mit DOX an den Tagen 4/5;
58 (12 %) wechselten von einer Induktionstherapie mit drei zu einer mit vier Medikamenten mit verzögertem DOX aufgrund einer ungünstigen Biologie und 8 (<2 %) für ein unbestimmtes Risiko.
Es gab keine Todesfälle in der Induktionsphase.
Unter den 463 Patienten, die eine komplette Remission erreichten (ausgenommen 8 Patienten mit M2/M3-Mark am Ende der Induktion), gab es keinen signifikanten Unterschied im Prozentsatz der Patienten mit verzögerter Erholung der Blutkörperchen am Tag 32 zwischen Patienten mit provisorischer LR, die verzögertes DOX erhielten, im Vergleich zu Patienten mit provisorischer HR, die DOX an den Tagen 4/5 erhielten (27,4 vs. 24,6 %, p=0,68).
Bei denjenigen, bei denen die Erholung der Leukozytenzahl am Tag 32 verzögert war, unterschied sich die mittlere Anzahl der Tage bis zur Erholung nicht zwischen denjenigen, die verzögert DOX erhielten, und denjenigen, die DOX an den Tagen 4/5 erhielten (7 Tage, Bereich 7–19 Tage, vs. 7 Tage, Bereich 4–41 Tage, p=0,42).

Fazit

Die Anpassung der Behandlungsintensität im Rahmen der Induktion unter frühzeitiger Einbeziehung der Ergebnisse der Leukämie-Biologie war laut den Studienautoren machbar.

Bis zum 11. Tag lagen bei 97 % der Patienten interpretierbare biologische Ergebnisse vor, und alle Patienten mit unbestimmtem Risiko wurden schließlich auf der Grundlage der biologischen Tests einer Anfangsrisikogruppe zugeordnet.
Bei 17 % der Prov LR-Patienten (13 % der NCI-SR-Patienten) wurde eine ungünstige Biologie festgestellt, die zu einer Änderung der Behandlung führte.
Nur 3 Patienten (<1%) erhielten eine Induktionstherapie mit 3 Medikamenten, wenn nach Tag 11 eine ungünstige Biologie festgestellt wurde.
Die verzögerte Verabreichung von DOX (Tag 11 und 12) bei Patienten mit ungünstiger oder indeterminierter Biologie, die zunächst eine 3-Medikamenten-Induktion erhielten, war nicht mit einer höheren Rate an verzögerter Erholung der Zählung oder einer längeren Verzögerung im Vergleich zur DOX-Verabreichung an Tag 4 und 5 verbunden.

Weitere Anstrengungen sollten die Auswirkungen einer risikostratifizierten frühen Intensivierung der Induktionstherapie untersuchen.

Nicola Goekbuget, Björn Steffen, Kathrin Nachtkamp, et al.

312 Wirksamkeit und Sicherheit der Ergänzung der Erstlinienbehandlung mit Blinatumomab bei chinesischen Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie der B-Zelle

Zugabe von Blinatumomab zur Erstlinien-Chemotherapie kann tiefe Remissionsraten erhöhen und Überleben verbessern

Ziel dieser Studie war es laut den Studienautoren, die Wirksamkeit und Sicherheit einer Ergänzung der Erstlinientherapie mit Blinatumomab bei chinesischen Kindern mit akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (B-ALL) zu untersuchen, die entweder eine Chemotherapie nicht vertragen oder als mittelschweres/hohes Risiko eingestuft wurden.

Studiendesign

Die klinischen Daten von Kindern mit neu diagnostizierter B-ALL, die mit Blinatumomab plus Chemotherapie als Erstlinienbehandlung behandelt wurden, wurden retrospektiv ausgewertet.
Kinder mit neu diagnostizierter B-ALL, die eine Chemotherapie nicht vertragen oder als mittelschweres/hohes Risiko eingestuft wurden, erhielten ein bis zwei Zyklen Blinatumomab-Therapie (15 µg/m² , 14-28 Tage) zusätzlich zum Regime der Chinese Children's Leukemia Group(CCLG)-B-ALL-2018.
Im Anschluss an die Blinatumomab-Behandlung wurde die Chemotherapie fortgesetzt oder bei entsprechender Indikation eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation durchgeführt.
Die Remission der minimalen Resterkrankung (MRD), die mittels Multiparameter-Durchflusszytometrie (MFC-MRD) bestimmt wurde, war definiert als das Vorhandensein von leukämischen Blasten mit einer MRD <0,01 % im Knochenmark. MRD-Remission, gemessen durch Next-Generation-Sequencing und Durchflusszytometrie, wurde definiert als das Vorhandensein von leukämischen Blasten mit MRD <0,0001% im Knochenmark.

Baseline

Es wurden 90 Kinder mit neu diagnostizierter B-ALL mit Blinatumomab behandelt.
Unter ihnen waren 49 (54,4 %) mit Chemotherapie-Intoleranz, 48 (53,3 %) in der mittleren Risikogruppe und 32 (35,6 %) in der Hochrisikogruppe.
Die mediane Zeit von der Diagnose bis zum Beginn der Blinatumomab-Behandlung betrug 10,8 (Bereich 0,7-25,9) Monate.
Von diesen Patienten erhielten 19 (21,1%) Blinatumomab nach der Induktionschemotherapie, 11 (12,2%) während der Konsolidierungschemotherapie und 60 (66,7%) nach der Konsolidierungschemotherapie.
Neunzig Kinder schlossen insgesamt 112 Infusionszyklen ab, 68 (73,9 %) in einem Zyklus und 22 (24,1 %) in zwei Zyklen, mit einer mittleren Dauer von 28 Tagen (Bereich 2-56 Tage).

Behandlungsergebnisse

Die Rate der kompletten Remission (CR)/kompletten Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi) nach einem Zyklus Blinatumomab lag bei 100,0%, die MRD-Remissionsrate bei 94,4% und die MFC-MRD-Remissionsrate bei 98,9%.
Sieben Patienten wurden während der Konsolidierungstherapie mit einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation behandelt, und zwar ein Kind mit MLL-AF4, drei mit anhaltend positiven BCR-ABL1-Fusionsgenen, zwei mit anhaltend positiver NGS-MRD und einer mit EBF1-PDGFRB, bei dem Chemotherapie und Blinatumomab aufgrund von G4 ICANS nicht vertragen wurden.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26,8 Monaten betrug die 2-Jahres-Überlebensrate (EFS) 97,8 % ± 1,6 %, die 2-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS) 100 % und die kumulative 2-Jahres-Inzidenz von Rückfällen (CIR) 2,2 % ± 1,6 %.
Im Vergleich zu 212 historischen Kontrollpatienten, die nach dem CCLG-B-ALL-2018-Protokoll behandelt wurden und hinsichtlich Geschlecht, Alter und Anzahl der weißen Blutkörperchen bei Beginn der Leukämie übereinstimmten, war das 2-Jahres-Überleben in der Blinatumomab-Gruppe signifikant höher (97,8 ± 1,6 % gegenüber 92,3 ± 1,9 %, p=0,047).
Eine Subgruppenanalyse zeigte, dass Hochrisikokinder in der Blinatumomab-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe ein signifikant höheres 2-Jahres-EFS und 2-Jahres-OS aufwiesen (2-Jahres-EFS: 93,6 ± 4,3% vs. 76,5 ± 6,9%, p=0,040; 2-Jahres-OS: 100 % vs. 89,2 ± 5,1 %, p=0,046).
Stratifiziert nach genetischem Risiko hatten Hochrisikokinder in der Blinatumomab-Gruppe ein höheres 2-Jahres-EFS als die Kinder in der Kontrollgruppe (97,3 ± 2,7% vs. 83,0 ± 4,7%, p=0,045).
Darüber hinaus hatten Kinder mit einer MRD >0,1% am Ende der Induktion (Tag 33) in der Blinatumomab-Gruppe ein höheres 2-Jahres-EFS als in der Kontrollgruppe (94,4 ± 5,4% vs. 65,7 ± 11,5%, p=0,025).

Verträglichkeit

Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Blinatumomab waren tolerierbar, wobei die Behandlung bei 6 (6,7 %) Patienten abgebrochen wurde, darunter infektionsbedingte G3-Ereignisse bei 3 (3,3 %) Patienten und G3/4-Epilepsie im Zusammenhang mit dem Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) bei 3 (3,3 %) Patienten.

Fazit

Bei Kindern mit Chemotherapie-intoleranter oder intermediärer/hochriskanter B-ALL kann die laut den Studienautoren Zugabe von Blinatumomab zur Erstlinien-Chemotherapie die tiefen Remissionsraten erhöhen und das Überleben verbessern, insbesondere bei Hochrisikopatienten und solchen mit hoher MRD nach der Induktionstherapie.