Michael J. Dickinson, Carmelo Carlo-Stella, Franck Morschhauser, et al.

865 Glofitamab-Monotherapie mit fester Dosierung zeigt weiterhin ein dauerhaftes Ansprechen bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem großzelligem B-Zell-Lymphom: 3-Jahres-Follow-up einer Pivotalstudie der Phase II

Daten belegen das Potenzial von Glofitamab für lang anhaltende Remissionen

Glofitamab ist laut den Studienautoren ein bispezifischer CD20xCD3-Antikörper, der T-Zellen anspricht und umleitet, um B-Zellen zu eliminieren.

• In dieser Phase-II-Studie (NCT03075696) an Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (R/R) großzelligem B-Zell-Lymphom (LBCL) führte eine Glofitamab-Monotherapie mit fester Dauer zu hohen kompletten Ansprechraten (CR) und dauerhaftem Ansprechen bei überschaubarer Toxizität (Dickinson, et al. N Engl J Med 2022).

Infolgedessen wurde die Glofitamab-Monotherapie von der FDA und der EMA für die Behandlung von Patienten mit R/R-LBCL nach ≥2 vorherigen Therapielinien zugelassen.

Hier präsentieren die Autoren aktualisierte Daten mit einer erweiterten Nachbeobachtungszeit von über 3 Jahren, eine wegweisende Analyse, die die Ergebnisse von Patienten in CR bewertet, sowie explorative Biomarker-Analysen nach Ende der Behandlung (EOT), die das Risiko und den Nutzen einer Behandlung mit fester Dauer bewerten.

Studiendesign

• Patienten mit LBCL und ≥2 vorangegangenen Therapien erhielten eine Vorbehandlung mit Obinutuzumab (1000 mg) am Tag (D)1 des Zyklus (C)1.
• Intravenöses Glofitamab wurde dann in Form von Step-up-Dosen während C1 verabreicht (2,5 mg am Tag (D8); 10 mg am Tag (D15)), gefolgt von der Zieldosis (30 mg) am Tag (D1) von C2-12 (21-tägige Zyklen).
• Der primäre Endpunkt war die vom unabhängigen Prüfungsausschuss (IRC) bewertete CR-Rate anhand der Lugano-Kriterien (Cheson, et al. J Clin Oncol 2014).
• Post-hoc-Analysen des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) wurden bei Respondern durchgeführt (Marker für CR bei EOT).
• Ein modifizierter AVENIO-Arbeitsablauf für die Analyse zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) (Roche; nur für Forschungszwecke) wurde für die Sequenzierung der nächsten Generation auf der Grundlage eines personalisierten Krebsprofils verwendet;
• die ctDNA wurde als mutierte Moleküle pro Milliliter Plasma (MMPM) quantifiziert. Die Anzahl der CD19-positiven B-Zellen wurde zentral mit dem T-, B- und natürlichen Killerzellen-Assay (TBNK) gemessen.

Baseline

• Es waren 155 Patienten eingeschlossen; 154 Patienten hatten ≥1 Dosis der Studienbehandlung erhalten.
• Die Ausgangsdaten wurden bereits veröffentlicht (Dickinson, et al. N Engl J Med 2022).
• Der Medianwert der vorangegangenen Therapien lag bei 3 (Bereich: 2-7); 33 % hatten zuvor chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen erhalten, und 84 % waren refraktär gegenüber ihrer letzten Behandlung.
• Die mediane Studiendauer betrug 41,0 Monate (Spanne: 0-52), wobei alle Patienten mit anhaltender Remission nach der EOT ≥2 Jahre lang behandlungsfrei waren.

Behandlungsergebnisse

• Die IRC-bewertete CR-Rate lag bei 40 % und die Gesamtansprechrate bei 52 %.
• Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37,7 Monaten (Spanne: 0-51) bei Patienten mit einer CR betrug die mediane Dauer der CR 29,8 Monate (95% CI: 22,0-nicht abschätzbar [NE]).
• Bei den Patienten mit einer CR zum Zeitpunkt der EOT lagen die PFS- und OS-Raten 2 Jahre nach der EOT bei 57 % bzw. 77 %.

Verträglichkeit

• Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen (AEs) und schwerwiegenden AEs war im Vergleich zu früheren Analysen stabil; zwei neue Grad ≥3 AEs (Neutropenie [Grad 3] und Adenokarzinom des Pankreas [Grad 4]) wurden gemeldet.
• Seit der letzten Analyse wurden keine neuen Ereignisse des Zytokinfreisetzungssyndroms, Infektionen, andere Zytopenien oder tödliche SARs gemeldet.

Weitere Ergebnisse

• Bei Patienten, die mit Glofitamab-Monotherapie behandelt wurden, hat sich der ctDNA-Grundwert als prognostischer Faktor erwiesen.
• Bei Patienten mit einer CR bei EOT und auswertbaren ctDNA-Werten bei Studienbeginn (27/45; 60 %) zeigte sich ein rascher und anhaltender Rückgang der ctDNA-Werte unter der Behandlung, der 12 Monate nach EOT bei Patienten mit anhaltender Remission anhielt (Studienbeginn [n=27]: mediane MMPM 37. 48 [Bereich 3,13-23544,37]; C3 [n=27]: medianes MMPM 0,55 [Bereich 0,00-471,18]; EOT [n=27]: medianes MMPM 0,29 [Bereich 0,00-49,59]; 12 Monate Follow-up [n=18]: medianes MMPM 0,04 [Bereich 0,00-95,08].
• Bei allen Patienten kam es während der Behandlung zu einer Depletion der B-Zellen; eine Erholung der B-Zellen und Immunglobuline wurde ab etwa 18 Monaten nach der Glofitamab-Behandlung bei Patienten mit einem anhaltenden Ansprechen nach der EOT beobachtet.

Fazit

Bei dieser verlängerten Nachbeobachtungszeit von über 3 Jahren wurde laut den Studienautoren bei Patienten mit R/R LBCL weiterhin ein dauerhaftes Ansprechen mit Glofitamab mit fester Behandlungsdauer beobachtet. Das Sicherheitsprofil ist nach wie vor überschaubar und stimmt mit früheren Analysen überein. Die ctDNA-Kinetik zeigte, dass das molekulare Ansprechen auf Glofitamab nach EOT schnell und anhaltend war. Bei Patienten in Remission wurden Hinweise auf eine Erholung der B-Zellen und Immunglobuline nach EOT beobachtet. Diese Daten belegen laut den Studienautoren das Potenzial für lang anhaltende Remissionen und eine positive Wirkung auf die Erholung des Immunsystems bei Patienten mit R/R LBCL, die mit Glofitamab mit fester Wirkdauer behandelt werden.

Matthew Matasar, Max S. Topp, John N. Allan, et al.

866 Wirksamkeit und Sicherheit von Odronextamab-Monotherapie bei Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), die nach CAR-T-Zell-Therapie fortschreiten: Primäranalyse der ELM-1-Studie

Potenzial von Odronextamab als zugängliche, handelsübliche Option in der Post-CAR-T-Situation

CD19-gerichtete CAR-T-Zell-Therapien sind laut den Studienautoren eine wichtige Option für die Behandlung von rezidiviertem/refraktärem (R/R) DLBCL. Studien deuten darauf hin, dass ~50 % der Patienten, die CAR-T-Zell-Therapien erhalten, innerhalb von 6 Monaten einen Rückfall erleiden, wobei das geschätzte Gesamtüberleben (OS) nur 5 Monate beträgt. Darüber hinaus erhalten 25-35% der Patienten keine weitere Behandlung, was auf einen hohen ungedeckten Bedarf hinweist.

Der Verlust von CD19 ist ein potenzieller Mechanismus der Resistenz gegen CAR-T-Zell-Therapien; daher sind Behandlungen, die auf andere B-Zell-Antigene abzielen, eine attraktive Option.

Hier berichten die Autoren zum ersten Mal über die primäre Analyse der ELM-1-Expansionskohorte, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Odronextamab, einem bispezifischen CD20×CD3-Antikörper, bei Patienten mit R/R DLBCL, die nach einer CAR-T-Zell-Therapie fortschreiten, untersucht wurde (NCT02290951).

Studiendesign

• Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit DLBCL und Fortschreiten der Erkrankung nach einer CAR-T-Zell-Therapie erhielten wöchentlich intravenöses Odronextamab in 21-tägigen (D) Zyklen während der Zyklen (C) 1-4, mit Steroidprophylaxe und Step-up-Dosierung in C1 (wie zuvor beschrieben), gefolgt von 160 mg in D 1, 8 und 15 von C2-4.
• Nach C4 wurde die Odronextamab-Erhaltungstherapie mit 320 mg Q2W bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.
• Bei Patienten mit vollständigem Ansprechen (CR) über ≥9 Monate wurde auf die Q4W-Dosierung umgestellt. Alle Patienten erhielten eine Infektionsprophylaxe.

Baseline

• Es wurden 60 Patienten behandelt und konnten hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit ausgewertet werden, mit einem medianen Follow-up von 16,2 Monaten.
• Vorherige CAR-T-Zell-Therapien waren axi-cel (50 %), tisa-cel (12 %), liso-cel (10 %) und nicht angegeben (28 %).
• Die mediane Zeit seit der vorherigen CAR-T-Zell-Therapie betrug 6,5 Monate (Spanne 1,2-46,2).
• Das mittlere Alter lag bei 63 Jahren (Spanne 27-82; Alter ≥75 Jahre: 10 %), und 65 % waren männlich.
• Die Patienten hatten im Median 3 vorherige Therapielinien erhalten (Spanne 2-9); 77 % der Patienten waren refraktär gegenüber ihrer letzten Therapie, 77 % waren doppelt refraktär, und 72 % waren refraktär gegenüber einer vorherigen CAR-T-Zell-Therapie.
• 48 % der Patienten erlitten innerhalb von 90 Tagen nach der CAR-T-Zelltherapie einen Rückfall, und 67 % erlitten innerhalb von 180 Tagen einen Rückfall.
• Von den 20 Patienten mit verfügbaren Tumorbiopsien bei Studienbeginn hatten 10 CD19(-) und nur 2 CD20(-). 92% der Patienten beendeten C1 und 52% ≥4 C der Behandlung.

Behandlungsergebnisse

• Die mediane Dauer der Behandlung betrug 12 Wochen (Spanne 0,7-154,1).
• Die ORR- und CR-Rate nach ICR betrug 48 % bzw. 32 % und war bei Patienten mit Hochrisikomerkmalen und bei früheren CAR-T-Produkten gleich.
• Die ORR bei Patienten, die nach ≤90 D einen Rückfall erlitten, betrug 21 % (6/29) und bei Patienten, die nach ≤180 D einen Rückfall erlitten, 33 % (13/40).
• Die ORR wurde auch bei Patienten mit niedrigem CD20-Wert beobachtet.
• Die mediane DOR betrug 14,8 Monate (95 % KI 2,8 - nicht abschätzbar [NE]) und die mediane Dauer der CR wurde nicht erreicht (NR) (95 % KI 3,3 - NE);
• die Wahrscheinlichkeit, die CR über 24 Monate aufrechtzuerhalten, betrug 68 %.
• Das mediane PFS betrug 4,8 Monate (95% CI 2,6-5,4) und das mediane OS 10,2 Monate (95% CI 4,6-15,8).
• Das mediane PFS und OS bei Patienten mit vollständigem Ansprechen war NR.
• Die Zahl der T-Zellen stieg in Woche 14 an und wies einen funktionellen Phänotyp auf (CD69-Expression und TEMRA-Zahl), was durch Ex-vivo-Stimulation bestätigt wurde.
• Die T-Zell-Expansion wurde unabhängig vom CAR-T-Produkt oder dem Zeitpunkt der CAR-T-Verabreichung beobachtet.

Verträglichkeit

• Die häufigste TEAE war CRS (jeder Grad [G]: 48%; G1: 25%; G2: 23%; G≥3: 0%). G≥3 TEAEs traten bei 77% der Patienten auf (am häufigsten: Neutropenie 17%, Anämie 13% und Abnahme der Neutrophilen- und Leukozytenzahl jeweils 10%).
• Fünf Patienten (8 %) brachen die Behandlung mit Odronextamab aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft ab (COVID-19, Lungenentzündung, Enzephalopathie, Epilepsie und Gangstörung [je 1]).
• Es gab einen behandlungsbedingten Todesfall (COVID-19-Pneumonie).
• Es wurden keine Fälle von ICANS gemeldet.
• G≥3-Infektionen traten bei 12 Patienten (20%) auf; 2 davon waren auf COVID-19 zurückzuführen.
• Es wurden keine Fälle von Tumorausbrüchen oder TLS gemeldet.

Fazit

ELM-1 ist die einzige Studie zur prospektiven Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit eines bispezifischen CD20×CD3-Antikörpers bei Patienten mit R/R DLBCL, die nach einer CAR-T-Zell-Therapie fortschreiten. Die Monotherapie mit Odronextamab wurde laut den Studienautoren mit einer ermutigenden Wirksamkeit und einer im Allgemeinen beherrschbaren Sicherheit in einem Umfeld mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten und historisch schlechten Ergebnissen in Verbindung gebracht. Die Wirksamkeit wurde sogar bei Patienten beobachtet, die nach ≤90 Tagen einen Rückfall erlitten, was laut den Studienautoren das Potenzial von Odronextamab als zugängliche, handelsübliche Option in der Post-CAR-T-Situation unterstützt.

Franck Morschhauser, David Belada, Johannes Duell, et al.

Sameh Gaballa, Jing-Zhou Hou, Sumana Devata, et al.

Jean-Marie Michot, Franck Morschhauser, Silvia Ferrari, et al.

869 Längere Nachbeobachtung von Golcadomid (GOLCA), einem Cereblon-E3-Ligase-Modulator (CELMoD™) ± Rituximab (RTX), bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (R/R) diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL)

Daten stützen GOLCA + RTX als praktisches, gut verträgliches und vielversprechendes Behandlungsschema bei Patienten mit R/R DLBCL

GOLCA ist laut den Studienautoren ein potenzieller erster CELMoD-Wirkstoff für die Behandlung von Lymphomen. GOLCA zielt auf die Proteine Ikaros und Aiolos (Ik/Ai) ab, um eine doppelte immunmodulatorische und antitumorale Wirkung zu entfalten, wobei es sich bevorzugt in den lymphatischen Organen verteilt.

Im Vergleich zu anderen immunmodulatorischen Wirkstoffen wie Lenalidomid hat GOLCA in präklinischen DLBCL-Modellen eine 10- bis 100-fach höhere antiproliferative und apoptotische Aktivität, da es die geschlossene aktive Konformation von Cereblon effizienter antreibt.

• Bei Patienten mit DLBCL kommt es nach der Erstbehandlung mit den derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten häufig zu einem Rückfall. GOLCA war bei Patienten mit R/R DLBCL in einer zweiteiligen, multizentrischen First-in-Human-Studie mit Dosiseskalation der GOLCA-Monotherapie in Teil A und Erweiterung mit GOLCA ± RTX in Teil B gut verträglich und wirksam (CC-99282-NHL-001; Chavez et al, ASH 2023, #4496).

Hier berichten die Autoren über die langfristigen Nachbeobachtungsergebnisse für GOLCA + RTX bei Patienten mit R/R DLBCL aus Teil B und aus der Biomarker-Analysepopulation.

Studiendesign

• Eingeschlossen wurden Patienten mit R/R DLBCL und Krankheitsprogression nach ≥ 2 Therapielinien oder transplantationsunfähige Patienten nach ≥ 1 Therapielinie.
• Nach einer Dosisfindung in Teil A wurde GOLCA in Teil B Kohorte C in einer Dosierung von 0,2 oder 0,4 mg + RTX (14 Tage on/14 Tage off) verabreicht.
• Die Gesamtdauer der Behandlung betrug bis zu 2 Jahre; die anschließende Überwachung von Wirksamkeit und Sicherheit dauerte bis zu 1 Jahr.
• Pharmakodynamische (PD) Veränderungen der Immunpopulationen und des Ik/Ai-Abbaus wurden mittels Durchflusszytometrie überwacht, die ctDNA wurde mittels CAPP-Seq analysiert und die Baseline (BL)-Biopsien wurden mittels RNA-Seq profiliert.

Baseline

• Es wurden 77 Patienten mit R/R DLBCL für eine GOLCA + RTX-Therapie rekrutiert.
• Das Durchschnittsalter lag bei 66 Jahren (Spanne 20-86) mit im Durchschnitt 4 vorangegangenen systemischen Krebstherapien (Spanne 1-11);
• 52% hatten zuvor eine chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie und 27% eine bispezifische Antikörper (BiAb)-Therapie erhalten; 35% hatten auf ihre letzte Behandlung objektiv angesprochen.

Verträglichkeit

• Dreiundzwanzig (30 %) Patienten befanden sich in der laufenden Behandlung, 1 Patient schloss eine 2-jährige Behandlung ab, und 53 (69 %) hatten die Behandlung abgebrochen, zumeist aufgrund einer fortschreitenden Erkrankung (n = 45, 58 %).
• Neutropenie und Anämie waren die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) jeglichen Grades (G) (61% bzw. 38% der Patienten).
• G3-4 Neutropenien traten bei 18/39 (46%) der mit 0,2 mg behandelten Patienten gegenüber 27/38 (71%) bei 0,4 mg auf.
• Eine febrile Neutropenie trat bei 2 (5%) der Patienten unter 0,2 mg gegenüber 5 (13%) unter 0,4 mg auf.
• G-CSF wurde bei 39/47 Patienten mit Neutropenie und bei 4/7 Patienten mit febriler Neutropenie eingesetzt.
• Ein Patient brach die Behandlung aufgrund einer Thrombozytopenie G4 ab.
• G5 TEAEs traten auf (1 Covid-19-Infektion, 1 Lungenentzündung, 1 septischer Schock); nur die Lungenentzündung wurde als mit der Studienbehandlung in Zusammenhang stehend betrachtet.

Behandlungsergebnisse

• In der hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Population (n = 65) betrugen die Gesamtansprechrate (ORR) und das vollständige Ansprechen (CR) 33 % und 21 % bei 0,2 mg (n = 33) gegenüber 59 % und 44 % bei 0,4 mg (n = 32).
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7 Monaten (Spanne 3-25) betrug die mediane Dauer des Ansprechens 5,5 Monate (Spanne 1,5-23,3), einschließlich eines dauerhaften Ansprechens über 12 Monate bei 5 Patienten.
• Die mediane Zeit bis zum Ansprechen (n = 30) betrug 1,7 Monate (Spanne, 1,6-2,6).
• Die bereits am 15. Tag des Zyklus 1 beobachtete Reduktion von BL um > 1,5 log10 mutierte Moleküle pro ml in der ctDNA korrelierte mit dem Ansprechen auf die GOLCA-Behandlung.
• Der Abbau von Ik/Ai in peripheren T-Zellen war dosisabhängig und erfolgte schneller bei ≥ 0,4 mg.
• Der maximale Abbau (> 90 %), der im Steady-State erreicht wurde, war unabhängig von der RTX-Kombination zwischen 0,2 und 0,4 mg ähnlich.
• Die gesteigerte T-Zell-Aktivierung im peripheren Blut wurde durch die Kombination mit RTX potenziert.
• Bei allen Patienten mit DLBCL und RNA-Seq-Daten, einschließlich GOLCA mono und + RTX in Teil A und Teil B, war die ORR zwischen den Untergruppen ABC (45% bei 14/31) und GCB (40% bei 8/20) vergleichbar.
• Ähnliche Ergebnisse wurden in den Gruppen mit positiver und negativer Genexpressionssignatur in der Tumormikroumgebung beobachtet.

Fazit

GOLCA + RTX zeigte laut den Studienautoren ein überschaubares Sicherheitsprofil ohne neue Sicherheitssignale. Neutropenie war die häufigste TEAE und wurde mit G-CSF-Gabe und/oder Dosisunterbrechung behandelt. Die PD-Daten stimmten mit der starken Anti-Tumor-Aktivität von GOLCA überein und unterschieden sich von früheren Ik/Ai-Targeting-Wirkstoffen. Die Reaktionen waren unabhängig von der Ursprungszelle und dem Status der Tumormikroumgebung. Diese Daten stützen laut den Studienautoren GOLCA + RTX als praktisches, gut verträgliches und vielversprechendes Behandlungsschema bei Patienten mit R/R DLBCL, einschließlich Patienten mit vorheriger CAR-T-Zell- und BiAb-Therapie. Diese Studie wird in Teil B mit anderen Kombinationspartnern fortgesetzt.

Ariela Noy, Stefan K. Barta, Deukwoo Kwon, et al.