MPS: Advancing MPN Care: Innovative Therapies and Clinical Breakthroughs in Myelofibrosis: Monday, December 9, 2024: 4:30 PM-6:00 PM Harbor Ballroom DEFG (Manchester Grand Hyatt San Diego) - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

MPS: Clinical and Epidemiological: Advancing MPN Care: Innovative Therapies and Clinical Breakthroughs in Myelofibrosis

Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

997 Hematological Improvement and Other Clinical Benefits of Elritercept As Monotherapy and in Combination with Ruxolitinib in Participants with Myelofibrosis from the Ongoing Phase 2 Restore Trial
998 Trial Update from IMproveMF, an Ongoing, Open-Label, Dose-Escalation and -Expansion, Phase 1/1B Trial to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics, and Clinical Activity of the Novel Combination of Imetelstat with Ruxolitinib in Patients with Intermediate-1, Intermediate-2, or High-Risk Myelofibrosis (MF)
999 A Phase Ib, Open-Label Study of Add on Therapy with CK0804 in Participants with Myelofibrosis and Suboptimal Response to Ruxolitinib
1000 Results from the Randomized, Multicenter, Global Phase 3 BOREAS Study: Navtemadlin Versus Best Available Therapy in JAK Inhibitor Relapsed/Refractory Myelofibrosis
1001 Multicenter, Open-Label Phase 1/2a Study of Pxs-5505 and Ruxolitinib in Patients with Primary, Post-Polycythemia Vera (PV) or Post-Essential Thrombocythemia (ET) Myelofibrosis
1002 The Efficacy and Safety of Selinexor in Combination with Ruxolitinib in Ruxolitinib-Treated Myelofibrosis Patients: The Interim Analysis of a Prospective, Open-Label, Multicenter, Parallel-Cohort, Phase 2 Study

Claire Harrison, Lynette C.Y. Chee, Timothy Devos, et al.

997 Hämatologische Verbesserung und andere klinische Vorteile von Elritercept als Monotherapie und in Kombination mit Ruxolitinib bei Teilnehmern mit Myelofibrose aus der laufenden Phase-2-Studie Restore

Elritercept als Monotherapie und in Kombination mit Ruxolitinib verbessern Milzgröße und verringern TSS

Myelofibrose (MF) führt laut den Studienautoren zu ineffektiver Hämatopoese (IH), Splenomegalie, Symptomen und Anämie. JAK-Inhibitoren verbessern einige Symptome, führen aber auch zu Zytopenien. Elritercept, ein Aktivinrezeptor-Ligand, soll IH wiederherstellen. Es werden Ergebnisse der Phase-2-Studie RESTORE präsentiert.

Studiendesign

Daten bis 03Apr24 bewerten Elritercept allein (Arm A) und mit Ruxolitinib (Arm B) bei MF-Patienten mit Anämie.
Zielgrößen sind Sicherheit, PK/PD und Auswirkungen auf Anämie, Milzgröße und Symptome.
Die empfohlene Dosis beträgt 3,75 - 5 mg/kg SC Q4W.

Behandlungsergebnisse

Insgesamt 54 Teilnehmer (Arm A: 23, Arm B: 31) wurden behandelt.
TD war bei 31% vorhanden, die meisten hatten Splenomegalie und Symptome. Häufige Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie (19%) und Durchfall (17%).
Hgb stieg bei einigen Teilnehmern signifikant an. Abnahmen von Hepcidin und Ferritin wurden beobachtet. Die Thrombozytenzahlen blieben stabil oder stiegen.
Die Transfusionsbelastung reduzierte sich bei vielen Teilnehmern, insbesondere bei höheren Dosen.
Einige Teilnehmer erreichten Transfusionsunabhängigkeit.
Die Milzgröße verringerte sich bei 9/17 auswertbaren Teilnehmern, und Verbesserungen des TSS traten bei 13/20 Teilnehmern auf.

Fazit

Elritercept wurde laut den Studienautoren im Allgemeinen gut vertragen und hat das Potenzial, mehrere Aspekte von MF zu behandeln. Die beobachteten Verbesserungen des Hgb-Wertes und der Transfusionsbelastung bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung oder Erhöhung der Thrombozytenzahl zeigen das Potenzial zur Behandlung von IH und MF sowie von Ruxolitnib-assoziierten Zytopenien. Die Verringerung von Ferritin und Hepcidin spricht für eine mögliche Verbesserung der Eisenhomöostase und/oder der Entzündung. Die Daten sprechen auch dafür, dass Elritercept als Monotherapie und in Kombination mit Ruxolitinib die Milzgröße verringern und das TSS verbessern kann. Am ASH werden aktualisierte Ergebnisse mit zusätzlichen Patienten und längerfristige Daten vorgestellt.

John O. Mascarenhas, Salman Otoukesh, Terrence Bradley, et al.

998 Neuester Stand der IMproveMF-Studie, einer laufenden, offenen Dosis-Eskalations- und -Erweiterungsstudie der Phase 1/1B zur Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik und klinischen Aktivität der neuartigen Kombination von Imetelstat mit Ruxolitinib bei Patienten mit Myelofibrose (MF) mit mittlerem-1, mittlerem-2 oder hohem Risiko

Frühe Ergebnisse vielversprechend für die Verträglichkeit der Kombination von IME+RUX

MF ist laut den Studienautoren eine fortschreitende myeloproliferative Neoplasie mit häufigen Treibermutationen in JAK2-, CALR- oder MPL-Genen. Januskinase-Inhibitoren (JAKi; z. B. Ruxolitinib [RUX]) verringern die Größe der MF-Milz und die Symptombelastung, haben aber keine krankheitsmodifizierende Wirkung.

Imetelstat (IME), ein direkter Inhibitor der Telomerase-Enzymaktivität, zeigte in der Phase-2-Studie IMbark bei rezidivierter oder refraktärer MF eine potenzielle Überlebensverbesserung und krankheitsmodifizierende Wirkung. Präklinische Untersuchungen zeigten, dass IME in Kombination mit RUX die Krankheitslast besser reduziert. Die IMproveMF-Studie zielt darauf ab, die Sicherheit und klinische Aktivität von IME+RUX bei MF-Patienten zu untersuchen.

Studiendesign

IMproveMF ist eine laufende, offene Phase 1/1b-Studie. In Teil 1 müssen Patienten für ≥12 Wochen RUX einnehmen, bevor IME hinzugefügt wird.
Dosisstufen von IME werden alle 28 Tage getestet, um die empfohlene Dosis (RP2D) für Teil 2 zu ermitteln.
Nach Bestimmung der RP2D können Patienten in Teil 1 auf diese Dosis angepasst werden. In Teil 2 beginnen JAKi-naive Patienten mit RUX, bevor sie die RP2D-Dosis von IME erhalten.
Die Behandlung dauert bis zur Toxizität, zum Fortschreiten der Krankheit oder zum Abbruch.

Behandlungsergebnisse

Es wurden 13 Patienten in Teil 1 aufgenommen. Keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) wurden gemeldet.
Ein Patient reduzierte die IME-Dosis wegen Neutropenie Grad 3. Vier Patienten brachen die IME-Behandlung ab.
Häufige Nebenwirkungen waren Neutropenie, Leukopenie, Bauchschmerzen, Anämie, Müdigkeit und Lungenentzündung.
Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von IME wurde nach 2 Stunden erreicht.

Fazit

In Teil 1 der IMproveMF-Studie der Phase 1/1b zu IME+RUX bei Patienten mit INT-1, INT-2 oder HR MF wurden laut den Studienautoren keine DLTs beobachtet, und die Nebenwirkungen entsprachen denen, die in anderen klinischen Studien zu IME beobachtet wurden. Die PK-Profile von IME und RUX in der Kombinationsstudie waren mit denen früherer Monotherapiestudien vergleichbar. Diese Studie wird derzeit in den USA an sechs Standorten durchgeführt und wird mit der Dosis von 9,4 mg/kg Imetelstat-Natrium fortgesetzt, um die RP2D zu bestätigen, bevor mit Teil 2 begonnen wird. Diese frühen Ergebnisse sind laut den Studienautoren vielversprechend für die Verträglichkeit der Kombination von IME+RUX in dieser Patientenpopulation mit hohem ungedecktem Bedarf.

Lucia Masarova, Meixian Huang, Swati Goel, et al.

999 Offene Phase-Ib-Studie zur Ergänzung der Therapie mit CK0804 bei Teilnehmern mit Myelofibrose und suboptimalem Ansprechen auf Ruxolitinib

Anfängliche Sicherheit ohne myelosuppressive Nebenwirkungen und vielversprechende klinische Aktivität

Deregulierte Entzündungswege wie die CXCR4/CXCR12-Achse könnten laut den Studienautoren die Wirksamkeit von Ruxolitinib bei Myelofibrose (MF) beeinträchtigen. Präklinische Studien zeigen, dass aus Nabelschnurblut gewonnene, mit CXCR4 angereicherte regulatorische T-Zellen (CK0804; T-regs) entzündliche Zytokine unterdrücken können.

Studiendesign

In einer Phase-Ib-Studie wird die Sicherheit und Aktivität von bis zu 6 Dosen CK0804-T-regs in Kombination mit einer stabilen Ruxolitinib-Dosis untersucht.
Teilnehmer sind MF-Patienten mit bestimmter Symptomatik und stabiler Ruxolitinib-Dosis seit mindestens 8 Wochen.

Behandlungsergebnisse

9 Patienten (Durchschnittsalter 68 Jahre) wurden aufgenommen.
Die meisten Patienten hatten klinisch fortschreitende Splenomegalie und waren auf Transfusionen angewiesen.
7 Patienten erhielten alle sechs Dosen CK0804.
Eine Infusionsreaktion führte zum Rückzug eines Patienten.
Kein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis wurde verzeichnet.
Verbesserungen der Symptome und Reduzierung des Transfusionsbedarfs wurden beobachtet.
Der MPN-SAF TSS-Score verbesserte sich signifikant.
Eine Verringerung des Milzvolumens wurde bei einigen Patienten festgestellt.
Folgeanalysen und Langzeitdaten zeigen anhaltende Vorteile, einschließlich Verbesserungen des Hämoglobins.

Fazit

Diese vorläufige Analyse der Run-in-Phase der Studie zur Evaluierung einer CXCR4-angereicherten T-Reg-Zelltherapie als Ergänzung zu Ruxolitinib zeigt laut den Studienautoren eine anfängliche Sicherheit ohne myelosuppressive Nebenwirkungen und eine vielversprechende klinische Aktivität.

John O. Mascarenhas, Viola Maria Popov, Sanjay Mohan, et al.

1000 Ergebnisse der randomisierten, multizentrischen, globalen Phase-3-BOREAS-Studie: Navtemadlin im Vergleich zur besten verfügbaren Therapie bei rezidivierter/refraktärer Myelofibrose mit JAK-Hemmern

Navtemadlin-Monotherapie sicher und wirksam mit klinisch relevanter Wirksamkeit und krankheitsmodifizierendem Potenzial

Patienten mit Myelofibrose (MF), die auf eine Behandlung mit JAK-Inhibitoren (JAKi) rezidiviert oder refraktär (R/R) sind, haben laut den Studienautoren eine schlechte Prognose mit einer medianen Gesamtüberlebenszeit von 11-13 Monaten (Mascarenhas 2020; Palandri 2020).

MF ist durch eine übermäßige Produktion von Mouse Double Minute 2 (MDM2), einem wichtigen negativen Regulator des Tumorsuppressorproteins p53, in CD34⁺ Vorläuferzellen gekennzeichnet. Navtemadlin ist ein potenter, selektiver, oral verfügbarer MDM2-Inhibitor, der die p53-Funktion wiederherstellt. In einer Phase-2-Studie zeigte Navtemadlin klinisch bedeutsame Aktivität mit krankheitsmodifizierendem Potenzial bei MF-Patienten, die auf JAKi reaktiv waren (Al-Ali 2020; Verstovsek 2022; Vachhani 2023).

Vorliegend geht es um die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Navtemadlin-Monotherapie im Vergleich zur besten verfügbaren Therapie (BAT) in der Phase-3-Studie BOREAS (NCT03662126).

Studiendesign

An der BOREAS-Studie nahmen TP53^WT Erwachsene mit primärer oder sekundärer MF teil, die auf eine JAKi-Behandlung nicht ansprachen (JAKi-intolerante oder nicht für eine JAKi-Behandlung in Frage kommende Patienten wurden ausgeschlossen);
ECOG 0-2, MF mit mittlerem (int-) oder hohem Risiko gemäß DIPSS, Thrombozyten ≥50x10⁹ /L und periphere Blasten <10%.
Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder eine Navtemadlin-Monotherapie von 240 mg einmal täglich (Tag 1-7/28-Tage-Zyklus) oder BAT (Monotherapie oder Kombinationen: Hydroxyharnstoff, Chemotherapie, IMiDs und unterstützende Behandlung; JAKi waren ausgeschlossen).
Die Patienten mussten vor der MRT/CT-Basisuntersuchung eine 28-tägige "Wash-out"-Phase von JAKi einlegen.
Ein Wechsel zu Navtemadlin war in Woche 24 oder zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Erkrankung möglich.
In den ersten beiden Zyklen wurde eine Prophylaxe gegen Durchfall verabreicht, und während der sieben Tage der Behandlung mit Navtemadlin wurde bei jedem Zyklus eine Prophylaxe gegen Übelkeit verabreicht.
Der primäre Endpunkt war die Rate der Milzvolumenreduktion ≥35% (SVR35) in Woche 24 durch MRT/CT (verblindete zentrale Überprüfung). Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Rate der Verringerung des Gesamtsymptom-Scores um ≥50 % (TSS50) in Woche 24 mittels MFSAF v4.0.

Baseline

Es wurden 183 Patienten randomisiert (123 Patienten unter Navtemadlin und 60 Patienten unter BAT; Intention-to-Treat-Population [ITT]) in 23 Ländern an 181 Standorten.
Die Ausgangscharakteristika waren zwischen den Studienarmen ausgewogen und umfassten: int-1/int-2/Hochrisiko-MF nach DIPSS (34%/50%/15%), medianes Milzvolumen von 2310 cm³ , medianer TSS von 20,8, vorherige Therapie von 1-6 (99% hatten Ruxolitinib [Rux]), mediane Zeit seit der ersten MF-Diagnose war 47.6 Monate, 34% der Patienten hatten Thrombozyten <100x10⁹ /L, 48% hatten eine Knochenmarkfibrose des Grades 3, 70% hatten die JAK2^V617F Treibermutation, und 77% hatten ≥1 Mutation mit hohem molekularem Risiko (≥2 in 23%).

Behandlungsergebnisse

In Woche 24 (ITT) erreichten 15% (18/123) der Patienten im Vergleich zu 5% (3/60) SVR35 (p=0,08) und 24% (30/123) im Vergleich zu 12% (7/60) erreichten TSS50 (p=0,05) mit Navtemadlin bzw. BAT.
Vierzig Prozent (24/60) der Patienten unter BAT wechselten zu Navtemadlin.
Die Biomarker für die Krankheit (d. h. Knochenmarkfibrose, Belastung durch Treibermutationen und CD34⁺ Vorläuferzellen im Blut) waren unter Navtemadlin stärker reduziert, was auf eine mögliche Veränderung der Krankheit hindeutet.
Zum Zeitpunkt des Datenschnitts trat bei 1,6 % (2/123) der Patienten unter Navtemadlin im Vergleich zu 3,3 % (2/60) unter BAT eine Transformation zur AML auf; alle vier Patienten waren TP53 .^WT

Verträglichkeit

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,7 Monaten waren die häufigsten hämatologischen (häm) Grad-3/4-Therapie-emergenten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) Thrombozytopenie (37 % vs. 21 %), Anämie (29 % vs. 25 %) und Neutropenie (24 % vs. 12 %) unter Navtemadlin bzw. BAT.
Gastrointestinale (GI) TEAEs des Grades 3/4 waren Durchfall (5 % vs. 2 %), Übelkeit (3 % vs. 0 %) und Erbrechen (2 % vs. 0 %) unter Navtemadlin bzw. BAT.
Die durchschnittlichen Thrombozyten- und Hämoglobinwerte blieben im Verlauf der Studienbehandlung stabil.
Dosisreduktionen und Abbrüche wegen hämatologischer TEAEs betrugen 26 % bzw. 3 % und wegen gastrointestinaler TEAEs 8 % bzw. 0 %.

Fazit

BOREAS ist laut den Studienautoren die erste randomisierte, globale Phase-3-Studie, die ausschließlich mit MF-Patienten durchgeführt wurde, die auf JAKi ansprechen, und über deren Ergebnisse berichtet wird. In dieser Phase-3-Studie war die Navtemadlin-Monotherapie sicher und wirksam und zeigte eine klinisch relevante Wirksamkeit mit krankheitsmodifizierendem Potenzial. Die SVR35- und TSS50-Rate in Woche 24 war unter Navtemadlin im Vergleich zu BAT um das Dreifache bzw. Zweifache höher, was den neuartigen Ansatz der MDM2-Inhibition bei Patienten mit MF bestätigt. Weitere Studien mit Navtemadlin bei MF sind gerechtfertigt, auch als Zusatztherapie zur Rux-Behandlung bei JAKi-naiven Patienten, die suboptimal auf Rux ansprechen (POIESIS; NCT06479135).

Peter T. Tan, Ross Baker, Sung-Eun Lee, et al.

1001 Multizentrische, offene Phase-1/2a-Studie mit Pxs-5505 und Ruxolitinib bei Patienten mit primärer Myelofibrose, Post-Polycythemia Vera (PV) oder Post-Essentieller Thrombozythämie (ET)

Ergebnisse dieser Studie mit einer neuartigen Kombination aus PXS-5505 und RUX werden das bestehende Sicherheitsprofil von PXS-5505 ergänzen

PXS-5505 ist ein Pan-Lysyloxidase (LOX)-Inhibitor, der laut den Studienautoren die Vernetzung von Kollagen und Elastin verhindert und in Mausmodellen der Myelofibrose (MF) antifibrotische Wirkungen zeigt. Während die JAK2-Hemmung zu einer Standardbehandlung für MF geworden ist, hat sie weder eine direkte Auswirkung auf die BM-Fibrose noch auf Lysyloxidase-vermittelte Zellsignalisierung oder Genexpressionsänderungen.

Daher könnte ein Pan-LOX-Inhibitor wie PXS-5505 in Kombination mit einem JAK-Inhibitor laut den Studienautoren dazu beitragen, den Krankheitsverlauf von MF zu verändern, indem die BM-Fibrose rückgängig gemacht, das Blutbild normalisiert und die Mutationslast verringert wird.

PXS5505-MF-101 ist eine laufende Phase 1/2a-Studie bei Patienten mit intermediärer oder Hochrisiko-MF (NCT04676529).

Die Studie besteht aus 3 Phasen:

Dosis-Eskalation (DEP), Kohortenerweiterung (CEP) und ein Add-on (AOP). Die DEP und CEP sind abgeschlossen. Dabei wurde eine Monotherapiedosis von 200 mg BID mit starker Zielansprache über einen 24-wöchigen Behandlungszeitraum ermittelt, die gut vertragen wurde und keine dosislimitierende Toxizität oder bedenklichen Nebenwirkungen aufwies.

Die Autorenstellen hier das AOP-Studiendesign und vorläufige Daten vor, bei denen PXS-5505 zusätzlich zu Ruxolitinib (RUX) über 52 Wochen verabreicht wird, um die Sicherheit und Verträglichkeit zu bestimmen und die Auswirkungen von PXS-5505 auf die RUX-Dosierung und krankheitsbezogene Parameter zu bewerten.

Studiendesign

In Frage kommen Patienten mit PMF oder Post-ET/PV-MF, mit intermediärem-2/Hochrisiko-Syndrom nach DIPSS (einschließlich Patienten mit schwerer Thrombozytopenie), die vor der ersten Verabreichung von PXS-5505 mindestens 12 Wochen lang mit RUX behandelt wurden.
Die Patienten müssen vor der Studienbehandlung seit ≥ 8 Wochen eine stabile RUX-Dosis erhalten, keine vollständige Remission nach den IWG-Kriterien erreicht haben und symptomatisch sein (MFSAF v4.0-Score von ≥10).
Bei Patienten, die an der AOP teilnehmen, muss innerhalb von 3 Monaten vor dem ersten Behandlungstag eine BM-Biopsie durchgeführt werden.
Die Patienten erhalten PXS-5505 200 mg BID für bis zu 52 Wochen oder bis zum Fortschreiten der Krankheit, inakzeptabler Toxizität, dosislimitierender Toxizität oder bis zum Widerruf der Einwilligung.
Es ist geplant, fünfzehn Patienten in diese Phase der Studie einzuschließen.
Die Patienten dürfen die RUX-Dosis während der Studie variieren, und jeder Patient, der RUX abbricht, darf die Behandlung mit PXS-5505 nach dem Ermessen des Prüfarztes fortsetzen.

Studienergebnisse

Bis zum 31. Juli 2024 hat die AOP die geplante Rekrutierung von 15 Patienten abgeschlossen (mittleres Alter 72 Jahre [Spanne 46-82]).
Von den behandelten Patienten waren 47 % männlich; 2 hatten Post-ET-MF, 7 Post-PV-MF, 6 PMF, 3 waren Hochrisikopatienten und die übrigen waren Int-2-Risikopatienten.
Die mediane Zeit seit der MF-Diagnose betrug 58 Monate (Spanne 6,5->120), mit einer medianen MPN-SAF TSS von 22,5 (Spanne, 10-52).
Die mediane Dauer der vorangegangenen RUX-Therapie betrug 26 Monate (Spanne 3,5-74), und die mediane Tagesdosis von RUX bei Studienbeginn lag bei 20 mg (Spanne 5-40 mg), wobei 13 Patienten ein bestes Ansprechen mit einer stabilen Erkrankung gemäß der IWG für RUX bei BL aufwiesen.
Das mediane BL-Milzvolumen betrug 1353 cm³ (n=14). Das mediane BL-Hämoglobin betrug 94 g/dL (Bereich 66 - 132 g/dL), und 11/15 hatten bei BL ein Hämoglobin <100 g/dL.
Zwei Patienten waren bei der Aufnahme in die Studie transfusionsabhängig; 40 % der Patienten hatten Thrombozytenwerte unter 100x10⁹ /L.
Von den 11 Patienten mit verfügbarem BL-Mutationsprofil hatten 7 eine JAK2 V617F-Mutation und 6 hatten ≥1 Hochrisikomutation (ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1/2, U2AF1).
Auf der Konferenz werden aktualisierte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vorgestellt, einschließlich der 12-Wochen-Daten aller Patienten.

Fazit

Die Ergebnisse dieser Studie mit einer neuartigen Kombination aus PXS-5505 und RUX werden laut den Studienautoren das bestehende Sicherheitsprofil von PXS-5505 ergänzen und erste Hinweise auf die Wirksamkeit liefern, die für künftige Untersuchungen von PXS-5505 bei Patienten mit MF von Nutzen sein werden.

Minghui Duan, Lan Ma, Qiuling Wu, et al.

1002 Die Wirksamkeit und Sicherheit von Selinexor in Kombination mit Ruxolitinib bei mit Ruxolitinib behandelten Myelofibrose-Patienten: Die Zwischenanalyse einer prospektiven, offenen, multizentrischen, kohortenparallelen Phase-2-Studie

Kombination von SEL und RUX mit vielversprechender Wirksamkeit und überschaubarer Sicherheit

Myelofibrose ist laut den Studienautoren eine chronische hämatologische Malignität, die durch konstitutionelle Symptome, Knochenmarksfibrose, extramedulläre Hämatopoese, die zu Splenomegalie führt, und eine Neigung zur leukämischen Progression gekennzeichnet ist. Obwohl die JAK-Inhibitoren die Splenomegalie und die Symptombelastung der Patienten verbessert haben, ist die klinische Behandlung von MF aufgrund der begrenzten Behandlungsmöglichkeiten immer noch eine Herausforderung, insbesondere wenn die Patienten auf die Behandlung mit Ruxolitinib (RUX) weniger gut ansprechen oder diese nicht vertragen.

Selinexor (SEL) ist ein neuartiger, oral verabreichter, selektiver Inhibitor des Kernexports (􀀀first), der an das Karyopherin-Protein Exportin 1 (XPO1) bindet. Präklinische Studien zeigten, dass SEL die Zahl der lebensfähigen Zellen und die Koloniebildung sowohl bei neu diagnostizierten als auch bei RUX-exponierten MF-Zellen verringert.

Die ESSENTIAL-Studie zeigte, dass SEL als Einzelwirkstoff bei JAKi-refraktärer MF nachhaltig auf die Milz anspricht.
Außerdem wurde in einer Phase-I-Studie berichtet, dass mit SEL plus RUX bei therapienaiver MF 92 % der Patienten eine SVR35 erreichten, 69 % hatten ein Ansprechen auf die Symptome und 65 % hatten stabile oder verbesserte Hgb-Werte.

Die Autoren haben auf dem ASH 2023 vielversprechende Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von SEL plus RUX bei MF-Patienten in der Praxis vorgestellt. Hier berichten die Autorenüber die Wirksamkeit und Sicherheit des Regimes bei RUX-behandelten Patienten in einer prospektiven klinischen Studie.

Studiendesign

Dies ist eine prospektive, offene, multizentrische, parallele Kohorten-Phase-2-Studie, in der SEL plus RUX-Behandlung bei RUX-behandelten MF-Patienten untersucht wird.
Die Studie schließt MF-Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf RUX oder Unverträglichkeit der RUX-Behandlung ein.
Die Patienten erhalten SEL 40mg oder 60mg QW plus RUX (Dosierung nach Ermessen des Prüfarztes, bei Unverträglichkeit von RUX wird die Dosis von RUX reduziert).
Insgesamt werden 40 Patienten in die Studie aufgenommen.
Der primäre Endpunkt ist das Ansprechen der Milz, das durch Palpation oder CT/MRI-Scan gemäß den IWG-MRT- und ELN-Ansprechkriterien beurteilt wird. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehören das Ansprechen auf die Anämie, das Ansprechen auf die Symptome, definiert als das Verschwinden oder die Linderung der Symptome nach TSS oder ärztlichem Urteil, sowie die Sicherheit.

Baseline

Bis Juli 2024 hatten 38 Patienten mindestens eine Dosis SEL erhalten, darunter 20 Patienten, die suboptimal auf RUX ansprachen, und 16 Patienten, die RUX nicht vertragen.
Das Durchschnittsalter betrug 66 Jahre. Die durchschnittliche Dauer der vorherigen RUX-Behandlung betrug 20,5 Monate (Spanne: 3,6-138).
24 Patienten hatten primäre MF, 6 hatten Post-PV-MF, und 5 hatten Post-ET-MF.
Die mediane Zeit von der MF-Diagnose bis zur Aufnahme in die Studie betrug 7 Jahre (0-32).
JAK2-, CALR- und MPL-Mutationen lagen bei 26 (68,42 %), 5 (13,16 %) bzw. 1 (2,63 %) Patienten vor.
31（81,58% hatten eine Splenomegalie, und 9 (23,68%) hatten eine transfusionsabhängige Anämie mit gepackten roten Blutkörperchen (PRBC).
Die DIPSS-Risikokategorie war intermediär 21 (55,26 %), hohes Risiko 10 (26,32 %) und unbekannt 7 (18,42 %).

Behandlungsergebnisse

Die mediane Behandlungsdauer betrug 151 Tage (16-696). 6 Patienten brachen die SEL-Behandlung wegen Fortschreiten der Krankheit ab, 4 Patienten nahmen an einer anderen klinischen Studie teil, 1 Patient erreichte eine Transplantation, 5 Patienten wurden wegen Toxizität behandelt und 2 Patienten konnten sich die Kosten für die Medikamente nicht leisten.
In die Analyse des Ansprechens auf die Milz wurden 25 Patienten einbezogen, deren Milzlänge entweder durch Palpation oder CT/MRT bestimmt wurde.
Das Ansprechen der Milz ist definiert als Verringerung der Länge um mehr als 50 % gemäß den IWG-MRT- und ELN-Ansprechkriterien.
21 (84%) Patienten hatten eine Verringerung des Milzvolumens und 10 (40%) erreichten ein Ansprechen der Milz.
Für das Ansprechen auf die Symptome liegen von 30 Patienten Daten vor. 26 (86,67%) Patienten hatten eine Symptomlinderung, 9 (40,91%) erreichten eine 50%ige Reduktion des TSS oder eine vom Arzt beurteilte Symptomreaktion, von denen 1 eine Symptombehebung erreichte.
4/9 (55,55%) Patienten, die auf PRBC-Transfusionen angewiesen waren, wurden nach der Behandlung mit SEL und RUX transfusionsunabhängig.

Verträglichkeit

Die häufigsten TEAEs waren Übelkeit 36,84 %, Erbrechen 23,68 %, Appetitlosigkeit 21,05 % und Anämie 36,84 %.
Die häufigsten TEAEs Grad 3 waren Anämie (18,42 %) und Thrombozytopenie (5,26 %).

Fazit

In dieser vorläufigen Analyse zeigte die Kombination von SEL und RUX laut den Studienautoren eine vielversprechende Wirksamkeit und überschaubare Sicherheit bei RUX-behandelten Patienten mit Myelofibrose.