Advancing Minimal Residual Disease (MRD): Detection, Impact on Prognosis and Treatment Decisions: Saturday, December 7, 2024: 4:00 PM-5:30 PM San Diego Ballroom AB (Marriott Marquis San Diego Marina) - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Multiple Myeloma: Clinical and Epidemiological: Advancing Minimal Residual Disease (MRD): Detection, Impact on Prognosis and Treatment Decisions

Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

361 Sustained MRD Negativity for Three Years Can Guide Discontinuation of Lenalidomide Maintenance after ASCT in Multiple Myeloma: Results from a Prospective Cohort Study
362 Phase 3 Randomized Study of Daratumumab (DARA) + Bortezomib, Lenalidomide and Dexamethasone (VRd) Versus Alone in Patients with Transplant-Ineligible Newly Diagnosed Multiple Myeloma or for Whom Transplant Is Not Planned As Initial Therapy: Analysis of Minimal Residual Disease in the Cepheus Trial
363 Implications of MRD Progression in Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Treated with Quadruplet Therapy and Autologous Stem Cell Transplantation
364 Impact of Minimal Residual Disease on Progression-Free Survival in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma Treated with Isatuximab, Lenalidomide, Bortezomib and Dexamethasone Induction Therapy in the Phase 3 GMMG-HD7 Trial
365 Clinical Value of Peripheral Residual Disease (PRD) and Measurable Residual Disease (MRD) in Newly Diagnosed Elderly Patients in the GEM2017FIT Trial
366 Soluble B-Cell Maturation Antigen Levels for Disease Monitoring in Oligo- and Non-Secretory Relapsed Multiple Myeloma

Panagiotis Malandrakis, Ioannis Ntanasis-Stathopoulos, Ioannis V Kostopoulos, et al.

361 Anhaltende MRD-Negativität über drei Jahre hinweg kann ein Anhaltspunkt für das Absetzen der Lenalidomid-Erhaltungstherapie nach ASCT beim Multiplen Myelom sein: Ergebnisse einer prospektiven Kohortenstudie

Anhaltende MRD-Negativität nach ASCT und nach Abschluss einer 3-jährigen Lenalidomid-Erhaltungstherapie als Richtschnur für ein sicheres Absetzen der Erhaltungstherapie

Die autologe Stammzelltransplantation (ASCT), gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid, ist laut den Studienautoren nach wie vor die Standardbehandlung für geeignete Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (NDMM). Die Erhaltungstherapie wird derzeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung verabreicht, wobei die optimale Dauer der Erhaltungstherapie noch zu definieren ist.

Derzeit werden empfindlichere Studiendesign zur Erkennung von Resterkrankungen und frühen Rückfällen eingesetzt, wie z. B. die Durchflusszytometrie der nächsten Generation (NGF) und PET/CT, die zur Bestimmung des Status der minimalen Resterkrankung (MRD) verwendet werden. Eine anhaltende MRD im Knochenmark und in der Bildgebung korreliert mit einem verlängerten progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS).

Studiendesign

In diese prospektive Studie wurden Patienten mit NDMM aufgenommen, die sich zwischen dem 1. Januar 2016 und dem 31. Dezember 2021 einer ASCT mit anschließender Lenalidomid-Erhaltung unterzogen.
Der MRD-Status wurde bei Patienten, die eine strikte Komplettremission (sCR) erreicht hatten, und dann 6, 12, 24 und 36 Monate nach Beginn der Lenalidomid-Erhaltung untersucht.
Die MRD-Proben wurden mittels NGF nach dem EuroFlow-Protokoll ausgewertet. Patienten, die mindestens drei aufeinanderfolgende MRD-negative Ergebnisse aufwiesen und eine mindestens 36-monatige Erhaltungstherapie erhalten hatten, unterzogen sich einem PET/CT-Scan.
Wenn die Patienten auch in der Bildgebung MRD-Negativität erreicht hatten, setzten sie die Lenalidomid-Erhaltung ab und die MRD wurde danach alle 6 Monate durchgeführt.
Wurde ein Patient von MRD-negativ zu positiv oder erlitt er einen Rückfall, wurde die Behandlung mit Lenalidomid in der gleichen Dosierung wieder aufgenommen.

Behandlungsergebnisse

Insgesamt erhielten 194 Patienten eine Induktionstherapie mit Proteasom-Inhibitoren (VCD, VRD oder VTD) und wurden einer ASCT unterzogen.
Während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 63,5 Monaten (Spanne 6-104 Monate) nach der Diagnose kam es bei 49 (25,2 %) Patienten zu einem Fortschreiten der Erkrankung, und 20 (10,3 %) Patienten starben.
Während der Nachbeobachtungszeit erreichten 51 (26,3 %) Patienten eine anhaltende MRD-Negativität im Knochenmark und eine MRD-Negativität in der Bildgebung drei Jahre nach Beginn der Behandlung.
Sie setzten daher die Erhaltungstherapie mit Lenalidomid gemäß dem Studienplan ab.
Ihr mittleres Alter bei der MM-Diagnose lag bei 56 Jahren (Spanne 39-66). Siebenundzwanzig (53 %) der Patienten waren männlich, 53 % hatten ein IgG-, 25,5 % ein IgA- und 21,5 % ein Leichtketten-MM.
Die Verteilung der Patienten nach ISS war ISS-1 66,6%, ISS-2 19,6% und ISS-3 13,8%, während nach R-ISS RISS-1 60,8%, RISS-2 33,3% und RISS-3 5,9% betrug.
In dieser Untergruppe der Patienten hatten 31 % mindestens einen zytogenetischen Hochrisikofaktor (1q21-Addition oder -Amplifikation, t(4;14), t(14;16) und p53-Verlust).
Die mediane Nachbeobachtungszeit nach Absetzen der Behandlung betrug 32 Monate (Bereich 4-52 Monate).
Der Prozentsatz der Patienten, die nach dem Absetzen der Erhaltungstherapie weiterhin MRD-negativ waren, betrug 96 % (48/50 Patienten), 95,1 % (39/41 Patienten), 97 % (37/38 Patienten), 94,4 % (34/36 Patienten) bzw. 92 % (23/25 Patienten) 6, 12, 18, 24 und 30 Monate nach Absetzen von Lenalidomid.
Drei Jahre nach Absetzen der Lenalidomid-Erhaltungstherapie waren 12 von 14 Patienten (86 %) MRD-negativ, während 42 und 48 Monate nach Absetzen von Lenalidomid alle auswertbaren Patienten (N=8 bzw. N=4) MRD-negativ waren.
Insgesamt 11 Patienten nahmen die Behandlung mit der Lenalidomid-Monotherapie wieder auf, nachdem sie nach dem ersten Abschluss der Erhaltungstherapie von MRD-negativ zu MRD-positiv geworden waren; vier von ihnen entwickelten sich weiter und erhielten eine Zweitlinienbehandlung.
Bei diesen Patienten betrug die mediane Nachbeobachtungszeit nach Wiederaufnahme der Lenalidomid-Behandlung 7 Monate (Spanne: 0-35 Monate), und die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 9,5 Monate (Spanne 1-26 Monate).
Das mediane PFS beträgt 74 Monate (KI: 38-104 Monate). Nur eine Patientin, die die Behandlung abbrach, starb aus Gründen, die nicht mit dem MM zusammenhingen (Brustkrebs), weniger als 6 Monate nach Absetzen von Lenalidomid.

Fazit

Eine anhaltende MRD-Negativität nach ASCT und nach Abschluss einer 3-jährigen Lenalidomid-Erhaltungstherapie kann laut den Studienautoren als Richtschnur für ein sicheres Absetzen der Erhaltungstherapie dienen, obwohl dies in prospektiven, randomisierten klinischen Studien erst noch bewiesen werden muss. Eine engmaschige Nachbeobachtung mit konsekutiven MRD-Tests kann ein frühes Myelomrezidiv aufspüren, und die Wiederaufnahme der Lenalidomidtherapie bei rezidivierten Patienten könnte möglicherweise das Fortschreiten der Erkrankung verzögern.

Sonja Zweegman, MD, PhD1, Thierry Facon, MD2, Vania Hungria, et al.

362 ASH stuft diesen Abstract als klinisch relevant ein

Randomisierte Phase-3-Studie zu Daratumumab (DARA) + Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd) im Vergleich zu einer alleinigen Behandlung bei Patienten mit einem neu diagnostizierten Multiplen Myelom, die nicht für eine Transplantation in Frage kommen oder bei denen eine Transplantation nicht als Ersttherapie geplant ist: Analyse der minimalen Resterkrankung in der Cepheus-Studie

Daten unterstützen Einsatz von D-VRd als neuen Behandlungsstandard für Patienten mit NDMM, die TIE sind oder bei denen eine Transplantation aufgeschoben wird

CEPHEUS ist laut den Studienautoren eine multizentrische, offene, randomisierte Phase-3-Studie, in die Patienten mit NDMM aufgenommen wurden, die nicht für eine Transplantation in Frage kamen, weil sie zu alt waren (≥70 Jahre), Komorbiditäten aufwiesen, die einer Transplantation im Wege stehen könnten, eine hochdosierte Chemotherapie nicht vertrugen oder eine Erstlinientransplantation aufgeschoben hatten.

Studiendesign

Die Patienten wurden nach dem Krankheitsstadium (International Staging System) und dem Alter bzw. der Transplantationsfähigkeit (<70 Jahre, nicht transplantationsfähig, <70 Jahre und aufgeschobene Transplantation, ≥70 Jahre) stratifiziert und im Verhältnis 1:1 auf D-VRd oder VRd randomisiert.
Alle Patienten erhielten acht 21-tägige Zyklen von VRd (V: 1,3 mg/m² SC Tage 1, 4, 8, 11; R: 25 mg PO Tage 1-14; d: 20 mg PO/IV Tage 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12), gefolgt von 28-tägigen Zyklen von Rd (R: 25 mg PO Tage 1-21; d: 40 mg PO/IV Tage 1, 8, 15, 22).
Die Patienten in der D-VRd-Gruppe erhielten außerdem subkutan DARA (1.800 mg in Co-Formulierung mit rekombinanter humaner Hyaluronidase PH20 [rHuPH20; Halozyme]) wöchentlich in den Zyklen 1-2, alle 3 Wochen in den Zyklen 3-8 und alle 4 Wochen in den Zyklen 9+.
Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.
Der primäre Endpunkt war die MRD-Negativitätsrate (10-5). Die MRD wurde mittels Next-Generation-Sequencing (clonoSEQ®) anhand von Knochenmarkaspiratproben bewertet, die zu Beginn der Behandlung, zum Zeitpunkt des vermuteten vollständigen Ansprechens sowie 12, 18, 24, 30 und 36 Monate nach der ersten Dosis und danach jährlich bei Patienten mit vollständigem Ansprechen entnommen wurden.

Behandlungsergebnisse

Insgesamt 395 Patienten (D-VRd, n=197; VRd, n=198) wurden zwischen dem 11. Dezember 2018 und dem 7. Oktober 2019 randomisiert.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 58,7 Monaten waren die Gesamtraten der MRD-Negativität unter D-VRd im Vergleich zu VRd sowohl bei den Sensitivitätsschwellenwerten 10-5 (60,9 % vs. 39,4 %; OR, 2,37; 95 % CI, 1,58-3,55; P<0,0001) als auch 10-6 (46,2 % vs. 27,3 %; OR, 2,24; 95 % CI, 1,48-3,40; P=0,0001) signifikant höher.
Vorab spezifizierte Untergruppenanalysen zeigten einen konsistenten MRD-Vorteil von D-VRd in den meisten Untergruppen, außer bei Patienten mit hohem zytogenetischem Risiko.
Die Raten der anhaltenden MRD-Negativität (≥12 Monate) waren mit D-VRd im Vergleich zu VRd sowohl bei 10-5 (48,7% vs. 26,3%; OR, 2,63; 95% CI, 1,73-4,00; P<0,0001) als auch bei 10-6 (32,0% vs. 15,7%; OR, 2,52; 95% CI, 1. 55-4,11; P=0,0001), wobei mit D-VRd über 2 Jahre (10-5: 38,6 % vs. 21,2 %; 10-6: 24,9 % vs. 12,6 %) und 3 Jahre (10-5: 27,4 % vs. 13,6 %) im Vergleich zu VRd ein anhaltender Vorteil der anhaltenden MRD-Negativität beobachtet wurde.
D-VRd verbesserte die MRD-Negativitätsraten und die kumulative MRD-Negativität zu allen vordefinierten Bewertungszeitpunkten (12/18/24/30/36/48/60 Monate) sowohl in 10-5 als auch in 10-6 Tiefe im Vergleich zu VRd.
Das PFS war mit D-VRd tendenziell höher als mit VRd bei Patienten mit MRD-negativem (10-5: HR, 0,61; 95% CI, 0,35-1,06; 10-6: HR, 0,66; 95% CI, 0,31-1,41) und MRD-positivem Status (10-5: HR, 0,82; 95% CI, 0,54-1,24; 10-6: HR, 0,74; 95% CI, 0,51-1,06).
Die geschätzten 54-Monats-PFS-Raten betrugen 81,0 % für D-VRd gegenüber 69,5 % für VRd bei MRD-negativen (10-5) Patienten und 46 % gegenüber 33,7 % bei MRD-positiven Patienten.

Fazit

D-VRd führte bei TIE-Patienten und Patienten mit NDMM, bei denen eine Transplantation aufgeschoben wurde, laut den Studienautoren zu allen Zeitpunkten zu signifikant höheren Raten einer allgemeinen und anhaltenden MRD-Negativität sowohl bei 10^-5 als auch bei 10^-6 Empfindlichkeitsschwellen im Vergleich zu VRd. Dieses bessere Ansprechen führte in der D-VRd-Gruppe zu einer signifikanten Verbesserung des gesamten PFS. Von den Patienten, die mit D-VRd eine MRD-Negativität (10-5) erreichten, waren nach 54 Monaten noch >80 % am Leben und progressionsfrei. Diese Daten unterstützen laut den Studienautoren den Einsatz von D-VRd als neuen Behandlungsstandard für Patienten mit NDMM, die TIE sind oder bei denen eine Transplantation aufgeschoben wird.

Luciano J. Costa, Eva Medvedova, Binod Dhakal, et al.

363 ASH stuft diesen Abstract als klinisch relevant ein

Auswirkungen der MRD-Progression bei neu diagnostiziertem Multiplem Myelom (NDMM), das mit Vierfachtherapie und autologer Stammzelltransplantation behandelt wird

Ergebnisse stellen Paradigma der IMWG-definierten PD und der Messbarkeit von Paraproteinen als Minimalparameter für eine Änderung der Therapie und die Einführung von Wirkstoffen mit neuen Wirkmechanismen in Frage

Die International Myeloma Working Group (IMWG) definiert laut den Studienautoren das Fortschreiten der Krankheit (PD) beim Multiplen Myelom durch den Anstieg des Paraproteins im Serum oder Urin über einen bestimmten Schwellenwert hinaus. Mit der zunehmenden Verbreitung der seriellen knochenmarkbasierten Bewertung der messbaren Resterkrankung (MRD) werden einige Patienten eine zunehmende MRD-Belastung aufweisen, ohne die IMWG-Kriterien für PD zu erfüllen, und es besteht laut den Studienautoren kein Konsens über die beste Vorgehensweise in diesem Fall. Das Verständnis der Auswirkungen einer zunehmenden MRD-Belastung ist besonders wichtig bei Patienten mit NDMM, die mit einer Vierfachtherapie (QUAD, bestehend aus einem PI, einem IMiD, einem Anti-CD38-MAK und Dexamethason) und einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) behandelt werden, da die meisten von ihnen eine MRD-Negativität erreichen werden.

Studiendesign

Die Autoren analysierten einen großen Datensatz von NDMM-Patienten, die mit QUADs + ASCT +/- QUAD-Konsolidierung +/- Erhaltungstherapie mit einem oder zwei Wirkstoffen behandelt und mit serieller MRD-Bestimmung mittels Next-Generation-Sequencing (clonoSEQ®) am Ende der Induktion, nach der ASCT, nach der Konsolidierung und danach mindestens einmal jährlich überwacht wurden.
Der Datensatz stammt von Teilnehmern der klinischen Studie und von Patienten, die im Rahmen einer institutionellen Leitlinie eine Standardtherapie erhielten.
Eine MRD-Progression (MRD-P) wurde willkürlich als quantitativer Anstieg der MRD-Belastung um mindestens 1 log10 über den Nadir-Wert definiert.
Die Änderung der Behandlung im Falle einer MRD-P ohne von der IMWG definierte PD lag im Ermessen des behandelnden Arztes.
Für Patienten mit MRD-P ohne begleitende PD beschreiben die Autoren die kumulative Inzidenz von PD nach MRD-P.
Um die klinischen Auswirkungen von MRD-P zu kontextualisieren, beschreiben die Autoren das Überleben ohne Versagen der Zweitlinientherapie (SFF2T), definiert als Zeit ab dem Progressionsereignis (MRD-P oder PD, der keine MRD-P vorausging) bis zum Auftreten einer von der IMWG definierten PD oder dem Tod unter der Zweitlinientherapie, unabhängig davon, ob die Zweitlinientherapie aufgrund von MRD-P oder einer anschließenden von der IMWG definierten PD eingeleitet wurde.

Baseline

Von den 216 Patienten waren 113 (52%) Teilnehmer an klinischen Studien, das Durchschnittsalter betrug 61 Jahre (IQR 56-68), 21% waren 70 Jahre oder älter, 32% waren nicht weiß, 57% männlich,
38% hatten MM mit einer Hochrisiko-Chromosomenanomalie [HRCA, gain/amp 1q, t(4;14), t(14:16), del(17p)], 15% hatten 2+HRCA.

Behandlungsergebnisse

Die mediane Nachbeobachtungszeit beträgt 39,5 Monate, und es wurden 966 MRD-Datenpunkte ausgewertet.
Insgesamt erreichten 83 % der Patienten eine sCR, 78 % eine MRD-Negativität bei 10^-5, 68 % bei der 10^-6-Schwelle, und 56 % beendeten die Therapie nach bestätigter MRD-Negativität.
Neunundvierzig Patienten hatten MRD-P (N=19) oder eine PD, der keine MRD-P vorausging (N=30).
Patienten mit MRD-P oder PD, denen keine MRD-P vorausging, hatten häufig eine oder mehrere HRCA (73,7 % und 82,8 %), das internationale Staging-System III (36,8 % und 30,0 %) und eine hohe LDH zum Zeitpunkt der Diagnose (31,6 % und 23,3 %).
Die mediane Zeit von Therapiebeginn bis zum Auftreten von MRD-P betrug 24,4 Monate (IQR 12,6-35,8) und bis zum Auftreten von PD, dem keine MRD-P vorausging, 23,2 Monate (IQR 18,4-29,4).
Von den 19 Patienten mit MRD-P befanden sich 12 (63 %) zum Zeitpunkt der MRD-P unter Beobachtung, 2 erhielten Lenalidomid als Monotherapie, 5 erhielten ein QUAD, 17 (89 %) hatten zuvor eine MRD-Negativität von <10^-5 erreicht, darunter 10 (53 %), die auch eine MRD-Negativität von 10^-6 erreicht hatten.
Nach dem Nachweis von MRD-P wechselten 12 (63 %) der Patienten die Therapie, alle zu einem monoklonalen Antikörper enthaltenden Triplett- oder Quadruplett-Schema.
Dennoch betrug die mediane Zeit von MRD-P bis zur PD 10,1 Monate.
Patienten mit MRD-P hatten eine 1-Jahres-SFF2T von 55,6 %, im Gegensatz zu 35,0 % bei Patienten mit PD, denen keine MRD-P vorausging.
Die 2-Jahres-Überlebensrate ab dem Progressionsereignis betrug 78,0 % bei MRD-P und 53,9 % bei PD, der keine MRD-P vorausging.

Fazit

Bei NDMM, die mit QUAD + ASCT behandelt werden, deutet MRD-P laut den Studienautoren auf eine unmittelbar bevorstehende, von der IMWG definierte PD hin und wird durch eine florierende Plasmazellpopulation verursacht, die durch die Wiedereinführung von Kombinationen auf der Basis von Anti-CD38-MAK wahrscheinlich nicht kontrolliert werden kann. Die Ergebnisse von Patienten mit MRD-P sind ähnlich wie die von Patienten mit IMWG-definiertem PD. Diese Ergebnisse stellen laut den Studienautoren das Paradigma der IMWG-definierten PD und der Messbarkeit von Paraproteinen als Minimalparameter für eine Änderung der Therapie und die Einführung von Wirkstoffen mit neuen Wirkmechanismen in Frage.

Elias K. Mai, Hans Salwender, Michael Hundemer, et al.

364 ASH stuft diesen Abstract als klinisch relevant ein

Einfluss der minimalen Resterkrankung auf das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom, die in der Phase-3-Studie GMMG-HD7 mit Isatuximab, Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason als Induktionstherapie behandelt wurden

Mit Isa-RVd im Vergleich zu RVd erreichten mehr Patienten MRDneg und blieben MRDneg

Eine minimale Resterkrankungsnegativität (MRDneg) im Knochenmark steht laut den Studienautoren in Zusammenhang mit verbesserten Überlebensaussichten bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (NDMM).

Die randomisierte, multizentrische Phase-3-Studie GMMG-HD7 (NCT03617731) zeigte, dass die Zugabe des monoklonalen Anti-CD38-Antikörpers Isatuximab (Isa) zur Standardbehandlung Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason (RVd) bei Patienten mit transplantationsfähigem NDMM die MRDneg-Raten nach der Induktionstherapie signifikant erhöhte (Isa-RVd 50% vs. RVd 36%, OR 1.82, 95% CI 1.33-2.48, p<0.001; Goldschmidt H et al, 2022, Lancet Haematol.).

Hier stellen die Autoren wegweisende Analysen vor, die den Einfluss von MRDneg und fortgesetztem MRDneg auf das progressionsfreie Überleben (PFS) untersuchen.

Studiendesign

Patienten mit transplantationsfähiger NDMM wurden nach dem Revised International Staging System (Palumbo A et al., 2015, J Clin Oncol.) stratifiziert und gleichermaßen randomisiert,
um drei 42-tägige Zyklen von RVd zu erhalten (Lenalidomid 25 mg/d po, d1-14 und d22-35; Bortezomib 1,3 mg/m2 SC d1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32; Dexamethason 20 mg/d po, d1-2, 4-5, 8-9, 11-12, 15, 22-23, 25-26, 29-30, 32-33).
Im Isa-RVd-Arm wurde Isa 10 mg/kg IV, Zyklus 1: d 1, 8, 15, 22, 29; Zyklen 2-3: d 1, 15, 29 hinzugefügt.
Nach der Induktionstherapie wurden den Patienten Stammzellen entnommen, eine Hochdosis-Melphalan-Therapie (200 mg/m²) und eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation durchgeführt.
Anschließend wurden die Patienten randomisiert und erhielten bis zu 36 Monate lang entweder Lenalidomid allein (10 mg/d po kontinuierlich) oder in Kombination mit Isa (10 mg/kg IV., Zyklus 1: Tag 1, 8, 15, 22; Zyklen 2-3: Tag 1, 15; Zyklen 4-39: Tag 1).
Der fortgesetzte MRDneg-Status wurde als MRDneg definiert, das von der Zeit nach der Induktion bis zur Zeit nach der Intensivierung anhält.
Das PFS war definiert als die Zeit vom jeweiligen Meilenstein bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder zum Tod aus beliebiger Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat. Stichtag für die vorliegenden Analysen war der 31. Januar 2024.

Baseline

Zwischen Oktober 2018 und September 2020 wurden 662 Patienten in die Studie aufgenommen.
Die Intention-to-Treat-Analyse umfasste 660 Patienten (Isa-RVd: 331 und RVd: 329). Die Ausgangscharakteristika waren gut ausgewogen. Die PFS-Ergebnisse der ersten Randomisierung werden separat berichtet.

Behandlungsergebnisse

Bei diesen jeweiligen PFS-Grenzwertanalysen nach der Induktion und nach der Intensivierung wiesen höhere Anteile von Patienten im Isa-RVd-Arm gegenüber dem RVd-Arm verbesserte Raten von MRDneg und fortgesetztem MRDneg auf.
Die PFS-Analysen nach Abschluss der Induktionstherapie umfassten 282 MRDneg-Patienten (Isa-RVd: 166/55% und RVd: 116/41%) und 304 MRD-positive (MRDpos) Patienten (Isa-RVd: 136/45% und RVd: 168/59%).
Das PFS war bei MRDneg-Patienten signifikant länger (HR 0,38, 95% CI 0,26-0,55; p<0,001) mit 3-Jahres-PFS-Raten ab Ende der Induktionstherapie von 88% (95% CI 85-92) für MRDneg-Patienten und 71% (95% CI 66-77) für MRDpos-Patienten.
Bei MRDneg-Patienten war das PFS in den Isa-RVd- und RVd-Armen ähnlich (HR 1,12, 95% CI 0,60-2,11, p=0,72).
Bei MRDpos-Patienten war das PFS mit Isa-RVd signifikant länger als mit RVd (HR 0,64, 95% CI 0,43-0,96; p=0,03).
Die Analyse der Auswirkungen von fortgesetztem MRDneg auf das PFS ab Beginn der Erhaltungstherapie umfasste 227 Patienten mit fortgesetztem MRDneg (Isa-RVd: 138/53 % und RVd: 89/38 %) und 267 Patienten ohne fortgesetztes MRDneg (Isa-RVd: 122/47 % und RVd: 145/62 %).
Das PFS war bei Patienten mit fortgesetzter MRDneg signifikant verlängert im Vergleich zu Patienten ohne fortgesetzte MRDneg (HR 0,41, 95% CI 0,25-0,65; p<0,001).
Die 3-Jahres-PFS-Raten ab Beginn der Erhaltungstherapie betrugen 90 % (95 % CI 86-94) bei Patienten mit anhaltendem MRDneg und 77 % (95 % CI 72-83) bei Patienten ohne anhaltendes MRDneg.
Bei den Patienten im Isa-RVd- und RVd-Arm mit fortgesetzter MRDneg war das PFS ähnlich (HR 1,13, 95% CI 0,49-2,61; p=0,77).
Bei den Patienten ohne fortbestehendes MRDneg war das PFS im Isa-RVd-Arm länger als im RVd-Arm (HR 0,68, 95% CI 0,41-1,13; p=0,14).
Multivariable Analysen, die den Induktionstherapie-Arm, wichtige Patientenmerkmale und Krankheitsrisikofaktoren einschlossen, bestätigten den signifikanten prognostischen Einfluss von MRDneg auf das PFS nach Abschluss der Induktionstherapie (HR 0,37, 95% CI 0,26-0,55; p<0,001) und von fortgesetztem MRDneg auf das PFS nach Beginn der Erhaltungstherapie (HR 0,44, 95% CI 0,27-0,72; p=0,001).

Fazit

Mit Isa-RVd im Vergleich zu RVd erreichten laut den Studienautoren mehr Patienten MRDneg und blieben MRDneg, während der PFS-Vorteil nach Erreichen von MRDneg und anhaltendem MRDneg in beiden Armen ähnlich war. Bei Patienten mit MRDpos und anhaltender MRDpos ist die Ergänzung von Isa zu RVd mit einem günstigen PFS im Vergleich zu RVd allein verbunden.

Noemi Puig, Bruno Paiva, María T Cedena, et al.

365 Klinischer Wert der peripheren Resterkrankung (PRD) und der messbaren Resterkrankung (MRD) bei neu diagnostizierten älteren Patienten in der GEM2017FIT-Studie

Integration der PRD-Bewertung in die klinische Routinepraxis für alle älteren Patienten unabhängig von ihren spezifischen Risikomerkmalen von Vorteil

Bei älteren Patienten mit multiplem Myelom (MM) hat sich laut den Studienautoren gezeigt, dass die MRD-Bestimmung mittels NGF die konventionellen Antworten übertrifft und sogar eine größere klinische Wirkung hat als bei jüngeren Patienten, die für eine Transplantation in Frage kommen. Die Integration der MRD in die klinische Routinepraxis bei diesen Patienten kann jedoch eine besondere Herausforderung darstellen, da eine Knochenmarkspunktion erforderlich ist.

Die Studie der Autoren untersucht den klinischen Wert der PRD, die mittels Massenspec (MS) bestimmt wird, und der MRD mittels Next Generation Flow bei nicht transplantationsfähigen Patienten, die an der GEM2017FIT-Studie teilnehmen.

Studiendesign

GEM2017FIT ist eine offene, randomisierte Phase-3-Studie für fitte Patienten mit neu diagnostiziertem MM im Alter zwischen 65 und 80 Jahren.
Die Fitness wurde anhand der GAH-Skala bewertet, und die in Frage kommenden Patienten mussten ≤42 Punkte erreichen.
Die Patienten erhielten nach dem Zufallsprinzip 18 Induktionszyklen entweder mit VMP-Rd (Arm 1, Kontrolle) oder KRd (Arm 2a) oder Dara-KRd in einem Verhältnis von 1:1:1;
die Patienten, die während der Induktion nicht mit Dara behandelt wurden (Arme 1 und 2a), erhielten 4 Zyklen der Konsolidierung mit Dara-Rd.
Nach der Induktion und Konsolidierung wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder eine Erhaltungstherapie mit Dara-R oder eine Beobachtung (nach Stratifizierung entsprechend dem MRD-Status durch NGF).
VMP und Rd wurden in konventioneller Dosierung verabreicht.
Bei den Kz-basierten Schemata wurde Kz während der Zyklen 1-2 zweimal wöchentlich in einer Dosis von 36 mg/m² und ab Zyklus 3 in einer Dosis von 56 mg/m²
Dara war ursprünglich als intravenöse Verabreichung geplant, wurde aber später auf eine intravenöse Verabreichung umgestellt und immer in der herkömmlichen Dosis und nach dem herkömmlichen Zeitplan verabreicht.

Baseline

230 Patienten, die die 18 Induktionszyklen abgeschlossen hatten, wurden in diese Studie aufgenommen und auf den primären Endpunkt hin mit NGF und MS untersucht.
Das Durchschnittsalter betrug 72 Jahre (64-80), 48 % waren männlich, fast ein Drittel hatte ISS 3 und 12 % wiesen eine extramedulläre Erkrankung auf.

Behandlungsergebnisse

PRD- und MRD-Status (NGF mit einer Sensitivität von 10^-6) waren mit signifikanten Unterschieden im PFS verbunden (p<0,0001, HR 0,29 bzw. p<0,0001, HR 0,31).
79,6 % der Ergebnisse waren konkordant (25,2 % [58/230] NGF+MS+, 54,3 % [125/230] NGF-MS-) und 20,4 % waren diskordant (8,7 % [20/230] NGF-MS+, 11,7 % [27/230] NGF+MS-).
Nimmt man die NGF-Ergebnisse als Referenz, so lag der negative und positive Vorhersagewert von MS bei 82 % bzw. 74 % (p<0,0001).
Beim Vergleich von PRD- und MRD-Status (NGF-5) wurden ähnliche Ergebnisse beobachtet (p<0,0001, HR 0,29 [und p=0,0004, HR 0,32, bzw.).
Bei einer Stratifizierung der Patienten auf der Grundlage ihres GAH-Scores waren sowohl PRD- als auch MRD-Status mit einem signifikant unterschiedlichen PFS verbunden.
Bei Patienten mit einer GAH ≤20 wurde das mPFS in der PRD-Gruppe im Vergleich zur PRD+-Gruppe nicht erreicht (p=0,0021, HR 0,25), und dasselbe Ergebnis wurde für die MRD beobachtet (p=0,0074, HR 0,31).
Bei Patienten mit GAH >20 betrug das mPFS in der PRD- Gruppe NR im Vergleich zu 34 Monaten in der PRD+ Gruppe (p=0,0064, HR 0,31), und ein ähnliches Ergebnis wurde für MRD beobachtet (p=0,0044, HR 0,31).

Die Autoren untersuchten auch den Wert von PRD und MRD in Abhängigkeit vom zytogenetischen Risiko der Patienten.

Sowohl PRD als auch MRD waren in der Lage, Patienten mit unterschiedlichem PFS zu stratifizieren, mit deutlicher Signifikanz bei Patienten mit Standardrisiko (PRD: p=0,0049, HR 0,22; MRD: p=0,0051, HR 0,23) und solchen mit del17/del17p/t(4;14)/t(14;16)/Gain/amp1q/del1p (PRD: p=0,0032, HR 0,33; MRD: p=0,0081, HR 0,38). B
ei der Kombination des zytogenetischen Risikos mit dem PRD- oder MRD-Status stellten die Autoren fest, dass PRD-negative Patienten mit Standardrisiko ein sehr günstiges Ergebnis (mPFS NR) im Vergleich zu PRD-positiven Patienten mit hohem Risiko hatten (mPFS 34 Monate; p<0,0001 HR 0,12).
Die gleiche Tendenz wurde bei MRD- und Standardrisikopatienten gegenüber MRD+ und Hochrisikopatienten beobachtet (mPFS NR vs. 36 Monate; p<0,0001; HR 0,12).

Fazit

In dieser Kohorte nicht transplantationsfähiger, fitter älterer Patienten mit neu diagnostiziertem MM zeigte laut den Studienautoren die PRD- und MRD-Bewertung einen signifikanten klinischen Wert in Bezug auf das PFS, sowohl in der Gesamtkohorte als auch in verschiedenen Risikogruppen auf der Grundlage von Fragilität und zytogenetischem Risiko. Diese Ergebnisse deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass die Integration der PRD-Bewertung in die klinische Routinepraxis für alle älteren Patienten unabhängig von ihren spezifischen Risikomerkmalen von Vorteil sein könnte.

Daisuke Ikeda, Shuichi Aikawa, Chiho Misono, et al.

366 Lösliche B-Zell-Reifungsantigene zur Krankheitsüberwachung beim oligo- und nicht-sekretorischen rezidivierten Multiplen Myelom

QuPath-Software: Nützlichkeit bei der Überwachung von O-S/Non-S-MM-Patienten nachgewiesen

Mit der Entwicklung neuartiger Therapien, die ein starkes und dauerhaftes Ansprechen bewirken, nimmt laut den Studienautoren die Häufigkeit des oligo- oder nicht-sekretorischen (O-S/Non-S) rezidivierten multiplen Myeloms (MM) zu. Das Fehlen zuverlässiger Biomarker als Alternative zu Paraproteinen erschwert die Bestimmung eines auf der International Myeloma Working Group (IMWG) basierenden Therapieansprechens, was dazu führt, dass das Fortschreiten der Erkrankung übersehen wird. Das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) wird auf der Oberfläche von Myelomzellen selektiv überexprimiert und in den Blutkreislauf abgegeben. Lösliches BCMA (sBCMA) ist ein aufstrebender, von M-Proteinen unabhängiger Krankheitsüberwachungsmarker für O-S/Nicht-S-Untergruppen.

Die meisten bisherigen sBCMA-Studien konzentrierten sich jedoch auf die prognostische Bedeutung von sBCMA bei sekretorischen Erkrankungen, insbesondere nach BCMA-gerichteten Therapien, während nur wenige Fallserien über den diagnostischen Wert von sBCMA im Zusammenhang mit O-S/Non-S-MM berichten. Die Autoren untersuchten, ob die sBCMA-Werte mit anderen Indikatoren für das Myelom-Tumorvolumen korrelieren und welchen Nutzen sie bei der Überwachung von O-S/Non-S-MM haben.

Fazit

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Autoren das Myelom-Tumorvolumen durch den Vergleich von sBCMA-Werten mit %BMPC unter Verwendung einer neuen Methode mit der QuPath-Software auf dem WSI genauer beurteilen, es mit dem tDV durch WB-DW-MRI korrelieren und seine Nützlichkeit bei der Überwachung von O-S/Non-S-MM-Patienten nachweisen konnten.