CAR-T Cell Therapies: Basic and Translational: Acute and Late Toxicities Following CAR-T Cell Therapy
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 907 Caspase-1 Inhibition Ameliorates CAR T-Cell Apoptosis and Tumor Cell Pyroptosis to Enhance the Efficacy and Safety of CAR T-Cell Therapy
- 908 Intrinsic Immunosuppressive Features of Monocytes Suppress CART19 through IL-1 Pathway Modulation in Mantle Cell Lymphoma
- 909 BTK Inhibition Prevents the Induction of Myeloid-Derived Suppressor Cells in Malignancy and Improves CART Function
- 910 A Clonally Expanded Nodal T Cell Population Diagnosed As T Cell Lymphoma after CAR-T Therapy
- 911 CD22-Directed CAR T Cell Single Cell Multiomic Features Associated with Immune Effector Cell-Associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis-like Syndrome (IEC-HS)
- 912 CAR-Tography: Longitudinal Mapping of CAR-T Toxicities across B-Cell Malignancies Reveals Biologically Distinct and Prognostically Relevant Toxicity Phenotypes
Wannakorn Khopanlert, Truc Huynh, Brooke L. Kimball, et al.
907 Die Hemmung von Caspase-1 verbessert die Apoptose von CAR-T-Zellen und die Pyroptose von Tumorzellen und erhöht so die Wirksamkeit und Sicherheit der CAR-T-Zelltherapie
Ansatz mit erheblichem translationalem Potenzial für die Verbesserung der Sicherheit und Wirksamkeit der CAR-T-Zelltherapie
Die T-Zell-Therapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) hat laut den Studienautoren die Behandlung von hämatologischen Malignomen revolutioniert. Die CAR-T-Zelltherapie weist jedoch immer noch geringe dauerhafte Ansprechraten und häufige Nebenwirkungen wie das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) auf.
Die Autoren haben kürzlich berichtet, dass eine sequentielle Therapie mit dem monoklonalen CD19-Antikörper Tafasitamab und CD19-gerichteten CAR-T-Zellen (CART19, 41BBζ-kostimuliert) die Apoptose der CAR-T-Zellen und die Pyroptose der Tumorzellen deutlich verbessert und damit die Sicherheit und Wirksamkeit der CAR-T-Zellen erhöht (PMID: 37879074).
Aufbauend auf diesen Erkenntnissen stellten die Autoren die Hypothese auf, dass die Kontrolle der massiven anfänglichen CAR T-Zell-Stimulation durch die Verringerung der ausgedehnten Tumorzell-Pyroptose entscheidend ist, um die Sicherheit und Haltbarkeit der CAR T zu verbessern.
Um diese Hypothese zu testen, haben die Autoren verschiedene Caspase-Inhibitoren (Casp1, Casp3, Casp7 und Casp11) in Kombination mit CAR-T-Zellen untersucht. Sie stellten fest, dass der Casp1-Inhibitor VX765 die CAR-T-Antigen-spezifische Zytotoxizität nicht hemmte, und konzentrierten sich daher in den folgenden Versuchen auf VX765.
Fazit
Zusammenfassend lässt sich laut den Studienautoren sagen, dass die Casp1-Inhibition mit VX765 die CAR-T-Apoptose signifikant reduziert, den Gedächtnisphänotyp verbessert und die verzögerte CAR-T-Proliferation erhöht. VX765 verringerte auch die Pyroptose der Tumorzellen und das Auftreten von CRS, ohne die Anti-Tumor-Aktivität der CAR-Ts in vivo zu beeinträchtigen. Angesichts der günstigen präklinischen Ergebnisse und der vorhandenen klinischen Daten zu VX765 birgt dieser Ansatz laut den Studienautoren ein erhebliches translationales Potenzial für die Verbesserung der Sicherheit und Wirksamkeit der CAR-T-Zelltherapie bei Patienten mit großzelligem B-Zell-Lymphom.
Kun Yun, R. Leo Sakemura, Ismail Can, et al.
908 Intrinsische immunsuppressive Eigenschaften von Monozyten unterdrücken CART19 durch Modulation des IL-1-Signalwegs beim Mantelzell-Lymphom
Potenzieller Mechanismus der Modulation des IL-1-Signalwegs aufgeklärt, der durch myeloische Zellen vermittelt wird und zum Versagen von CART19 bei MCL beiträgt
Brexucabtagene autoleucel (brexu-cel), ein CD28-kostimuliertes CD19-gezieltes chimäres Antigenrezeptor-T-Zell-Produkt (CART19), wurde laut den Studienautoren 2020 von der FDA zugelassen, nachdem es in der zulassungsrelevanten ZUMA-2-Studie bei Patienten mit Mantelzelllymphom (MCL) eine bemerkenswerte Wirksamkeit gezeigt hatte.
Trotz der beeindruckenden anfänglichen Wirksamkeit der CART19-Zelltherapie bei MCL erleiden die meisten Patienten jedoch innerhalb der ersten drei Jahre nach der Behandlung einen Rückfall.
Myeloische Zellen, wie Monozyten und Makrophagen, sind nachweislich wichtige Inhibitoren anderer Immunzellen, einschließlich T-Zellen. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass Monozyten und Makrophagen zum Versagen der CART-Zellen beitragen, obwohl die genauen Mechanismen noch nicht vollständig geklärt sind.
Um die Mechanismen, die zur CART-Therapieresistenz bei MCL beitragen, besser zu verstehen, haben die Autoren zunächst brexu-cel-Produkte von MCL-Patienten aus der ZUMA-2-Studie verwendet, um deren transkriptomische Merkmale durch Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNAseq) aufzudecken.
Fazit
Insgesamt klären die Autoren einen potenziellen Mechanismus der Modulation des IL-1-Signalwegs auf, der durch myeloische Zellen vermittelt wird und zum Versagen von CART19 bei MCL beiträgt.
Benjamin F. Frost, Olga Shestova, Sara Sleiman, et al.
909 BTK-Hemmung verhindert die Induktion von Myeloid-abgeleiteten Suppressorzellen bei Malignität und verbessert die CART-Funktion
Ergebnisse liefern einen Mechanismus, durch den Ibrutinib die CART-Therapie bei CLL und darüber hinaus verbessern kann
Die Zugabe des BTK-Inhibitors Ibrutinib zur CART-Therapie erhöhte laut den Studienautoren die Rate des vollständigen Ansprechens von 28 % (n = 32) auf 53 % (n = 19) bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) in zwei aufeinander folgenden Studien an der Einrichtung der Autoren (J Clin Oncol. 2020 Sep 1:2862-71; Blood Advances. 2022 Nov:4774-85).
Es wurde angenommen, dass diese Beobachtung auf eine direkte Hemmung der verwandten Kinase ITK in den T-Zellen der Patienten und/oder auf eine Verringerung der CLL-Belastung mit sekundären Auswirkungen auf die T-Zellqualität zurückzuführen ist (Blood. 2016 Mar:1117-27).
BTK wird jedoch auch in myeloischen Zellen exprimiert, und es hat sich gezeigt, dass Ibrutinib in Tumormodellen bei Mäusen myeloische Suppressorzellen (MDSCs) abbaut (Cancer Res. 2016 Apr:2125-36).
Die Autoren haben versucht, die Mechanismen, durch die Ibrutinib die CART-Funktion verbessert, systematisch zu definieren.
Fazit
Die Daten deuten darauf hin, dass Ibrutinib die CART19-Therapie bei CLL nicht dadurch verbessert, dass es per se funktionell überlegene CART-Zellen erzeugt, sondern indem es die Bildung von MDSC verhindert und damit eine kritische gegenregulatorische Unterbrechung der CART-Funktion beseitigt. Diese Ergebnisse liefern laut den Studienautoren einen Mechanismus, durch den Ibrutinib die CART-Therapie bei CLL und darüber hinaus verbessern kann.
Jackson Weir, Katie Maurer, Adi Nagler, et al.
910 Eine klonal expandierte nodale T-Zell-Population, die nach CAR-T-Therapie als T-Zell-Lymphom diagnostiziert wurde
Notwendigkeit einer sorgfältigen klinisch-pathologischen Korrelation bei der Bewertung von ungewöhnlichen Erscheinungen nach einer CAR-T-Therapie
Berichte über sekundäre Malignome nach der Behandlung mit chimären Antigenrezeptoren (CAR-T) und eine mögliche maligne Transformation durch CAR-T mahnen laut den Studienautoren zur Vorsicht.
Im November 2023 gab die FDA eine Warnung bezüglich des Risikos von T-Zell-Malignitäten heraus, die sich aus dem CAR-T-Herstellungsprozess ergeben, und in mehreren Fallberichten wurden T-Zell-Malignitäten beschrieben, die nach einer BCMA- oder CD19-gesteuerten CAR-T-Zelltherapie auftraten, wobei in einigen Fällen das CAR-Transgen identifiziert wurde.
Die Autoren haben ihre klinische Datenbank von Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), MM und akuter B-Zell-Lymphoblastenleukämie (ALL), die eines der sechs von der FDA zugelassenen CAR-T-Produkte erhalten haben, systematisch ausgewertet, um die Inzidenz von sekundären Malignomen in unserem Zentrum von 2017 bis 2023 zu quantifizieren, wobei der Schwerpunkt auf möglichen T-Zell-Lymphomen (TCL) lag.
Sie identifizierten 43 Fälle von sekundärer Malignität (6,9 %, n=12 myelodysplastisches Syndrom [MDS]/akute myeloische Leukämie [AML], n=28 solide Tumore, n=3 mögliche TCL) bei insgesamt 626 Patienten; sechs Fälle waren bei MM-Patienten und 37 bei NHL.
Fazit
In der gegenwärtigen Ära des Behandlungserfolgs mit der CAR-T-Therapie hat laut den Studienautoren das Feld nun mit noch nie dagewesenen klinischen Präsentationen von immunologischen Folgeerscheinungen der CAR-T-Therapie zu kämpfen, einschließlich infektiöser, entzündlicher und maligner Komplikationen. Die Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit einer sorgfältigen klinisch-pathologischen Korrelation bei der Bewertung von Patienten mit ungewöhnlichen Erscheinungen nach einer CAR-T-Therapie.
Anne Marijn Kramer, Tara Murty, Yiyun Chen, et al.
911 CD22-gesteuerte CAR-T-Zell-Einzelzell-Multiomik-Merkmale im Zusammenhang mit dem Immuneffektorzell-assoziierten hämophagozytischen Lymphohistiozytose-ähnlichen Syndrom (IEC-HS)
Biomarker für ein erhöhtes Risiko von IEC-HS bei Patienten?
In einer Phase-1-Studie untersuchten die Autoren die CD22-gerichtete CAR-T-Zelltherapie (CAR22) zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem/refraktärem großzelligem B-Zell-Lymphom (LBCL), die nach einer CD19-gerichteten CAR-T-Zelltherapie (CAR19) fortgeschritten waren.
In dieser Studie mit 38 Patienten zeigte CAR22 eine objektive Gesamtansprechrate (ORR) von 68 % und eine vollständige Ansprechrate (CR) von 53 % (Frank MJ, et al., Lancet 2024). Trotz der insgesamt günstigen Toxizität war eine hohe CAR22-Expansion mit der Entwicklung von IEC-HS (n=5) gegenüber keinem IEC-HS (n=33) verbunden (Median 2378 vs. 189 CAR22-positive Zellen/μL; p=0,0016).
IEC-HS ist mit einer verzögerten Genesung, einem schweren immungeschwächten Zustand und einem erhöhten Risiko für Morbidität und Mortalität ohne Rückfall verbunden.
Das CAR22-assoziierte IEC-HS tritt typischerweise 1-2 Wochen nach Abklingen des Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) auf, was auf eine einzigartige Pathophysiologie hindeutet.
Hier berichten die Autoren über multimikrobielle Einzelzellanalysen, die sowohl bei CAR22-Produkten als auch bei expandierenden in vivo CAR22-Zellen Merkmale identifizieren, die mit IEC-HS in Verbindung stehen.
Fazit
Die Ergebnisse zeigen laut den Studienautoren, dass CAR22-Produkteigenschaften mit der Entwicklung von IEC-HS in Verbindung stehen. Insbesondere identifizieren sie offene Chromatinregionen in Genen, die mit den NF-κB- und NFAT-Signalwegen assoziiert sind, zusammen mit der Hochregulierung von Interferon-stimulierten Genen (ISGs) und der STAT2-Aktivität bei der maximalen Ausdehnung, was auf einen Zusammenhang zwischen der Chromatin-Zugänglichkeit und der Interferon-Signalisierung hindeutet.
Diese Analyse gibt Aufschluss über die transkriptionellen und epigenetischen Mechanismen, die dem Syndrom zugrunde liegen. Die ausgeprägte Chromatinlandschaft dieser Zellen rechtfertigt weitere Untersuchungen zu den Mechanismen und Ursachen. Die Ergebnisse stehen im Einklang mit aktuellen Konzepten, die IFNγ in die HLH-Pathophysiologie einbeziehen, und mit Hinweisen auf die Wirkung von Interferon-Gamma-Antagonisten.
Zukünftige Arbeiten sind laut den Studienautoren erforderlich, um zu bestätigen, ob diese Merkmale Biomarker für ein erhöhtes Risiko von IEC-HS bei Patienten darstellen könnten. Insgesamt bieten diese Ergebnisse potenzielle Wege für die Früherkennung und weitere gezielte Interventionen mit dem Ziel, die Sicherheit von CAR-T-Zell-Therapien zu verbessern.
Kai Rejeski, Teng Fei, Alejandro Luna, et al.
912 CAR-Tographie: Longitudinales Mapping von CAR-T-Toxizitäten bei B-Zell-Malignomen zeigt biologisch unterschiedliche und prognostisch relevante Toxizitätsphänotypen auf
Kumulativer Toxizitätsindex (CTI) als neue Metrik entwickelt, um die Haupttoxizität bei CAR-T-Patienten zu quantifizieren
Die CAR-T-Zelltherapie (CAR-T) führt laut den Studienautoren zu einem einzigartigen Spektrum von Toxizitäten, die Morbidität, Mortalität und Lebensqualität beeinträchtigen. Traditionell werden Immuntoxizitäten wie das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und das Syndrom der Immuneffektorzellen-assoziierten Neurotoxizität (ICANS) unabhängig voneinander untersucht.
Die gesamte Toxizitätslandschaft von CAR-T ist jedoch komplex und voneinander abhängig, und die Muster sind noch nicht vollständig verstanden. Aus diesem Grund haben die Autoren die frühen CAR-T-Toxizitäten Tag für Tag über mehrere Dimensionen hinweg kartiert, um ihre biologischen und klinischen Auswirkungen zu verstehen.
Fazit
Auf der Grundlage von über 80.000 Längsschnittdaten aus einer großen, ausführlich kommentierten internationalen Kohorte haben die Autoren eine neue Metrik, den kumulativen Toxizitätsindex (CTI), entwickelt, um die Haupttoxizität bei CAR-T-Patienten zu quantifizieren. Darüber hinaus haben die Autoren mit Hilfe eines nicht überwachten Ansatzes biologisch unterschiedliche und prognostisch relevante Toxizitätsphänotypen definiert und damit unterstrichen, dass CAR-T-Toxizitäten als mehr als die Summe ihrer Teile verstanden werden sollten.