Novel Treatment Strategies and New Data on Old Standards for Follicular Lymphoma: Saturday, December 7, 2024: 4:00 PM-5:30 PM Marriott Grand Ballroom 11-13 (Marriott Marquis San Diego Marina) - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Mantle Cell, Follicular, Waldenstrom’s, and Other Indolent B Cell Lymphomas: Clinical and Epidemiological: Novel Treatment Strategies and New Data on Old Standards for Follicular Lymphoma

Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

337 Loncastuximab Tesirine with Rituximab Induces Robust and Durable Complete Metabolic Responses in High-Risk Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma
338 Randomized Phase III Study of Watchful Waiting Vs. Rituximab As First-Line Treatment in Patients with Advanced Stage Low Tumor Burden Follicular Lymphoma: JCOG1411/Flora Study
339 Impact of Minimal Residual Disease Analysis in the Era of Rituximab Maintenance in Follicular Lymphoma: Data from "FOLL12" Phase III Trial of the Fondazione Italiana Linfomi
340 Single-Agent Mosunetuzumab Produces High Complete Response Rates in Patients with Newly Diagnosed Follicular Lymphoma: Primary Analysis of the Mithic-FL1 Trial
341 Escalating Doses of AZD0486, a Novel CD19xCD3 T-Cell Engager, Result in High Complete Remissions with Rapid Clearance of Minimal Residual Disease in Patients with Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma
342 Fixed-Duration Epcoritamab + R2 Drives Deep and Durable Responses in Patients with Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma: 2-Year Follow-up from Arm 2 of the Epcore NHL-2 Trial

Juan Pablo Alderuccio, Alvaro J Alencar, Jonathan H. Schatz, et al.

337 Loncastuximab Tesirine mit Rituximab induziert robuste und dauerhafte vollständige metabolische Reaktionen bei rezidiviertem/refraktärem follikulärem Lymphom mit hohem Risiko

Neuer Behandlungsstandard: Loncastuximab in Kombination mit Rituximab mit dramatischer Aktivität, robustem CMR und 12-Monats-PFS von 94,2 % bei r/r FL mit hohem Risiko

Es gibt laut den Studienautoren nur wenige Daten über die Wirksamkeit von Loncastuximab-Tesirin (Loncastuximab) beim follikulären Lymphom (FL).

Vierzehn Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (r/r) FL wurden in die ursprüngliche Phase-I-Studie aufgenommen, die eine Gesamtansprechrate (ORR) von 78,6 % mit einer kompletten Ansprechrate von 64,3 % aufwies und das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) oder Gesamtüberleben (OS) nicht erreichte.

Auf der Grundlage dieser ermutigenden Ergebnisse und präklinischer Daten, die eine synergistische Wirkung beider Wirkstoffe belegen, haben die Autoren eine klinische Studie durchgeführt, in der sie Loncastuximab zusammen mit Rituximab bei r/r FL untersuchen. Sie haben nun die Rekrutierung für die Studie abgeschlossen und stellen die Ergebnisse dieser neuartigen Kombination vor.

Studiendesign

Es handelt sich um eine Phase-II-Studie, die von einem einzelnen Prüfarzt initiiert wurde und in der Loncastuximab mit Rituximab bei r/r FL untersucht wird (NCT04998669).
In die Studie konnten erwachsene Patienten aufgenommen werden, die zuvor mit ≥1 Linie einer systemischen Therapie behandelt worden waren und die POD24- oder GELF-Kriterien erfüllten.
Der primäre Studienendpunkt war das vollständige metabolische Ansprechen (CMR) in Woche 12 im PET/CT nach den Lugano-Kriterien 2014.
Beim Screening war eine Knochenmarksbiopsie erforderlich, die in Woche 12 wiederholt wurde, falls sie ursprünglich durchgeführt wurde.
Die anfängliche 21-wöchige Therapie bestand aus vier wöchentlichen Dosen von Rituximab i.v. 375mg/m², gefolgt von einer Dosis alle 8 Wochen für insgesamt 5 Dosen in Kombination mit Loncastuximab i.v. 0,15mg/kg alle 3 Wochen für 2 Dosen, gefolgt von 0,075mg/kg alle 3 Wochen für insgesamt 7 Dosen.
Eine Prämedikation mit Dexamethason 4 mg zweimal täglich für 3 Tage war erforderlich.
Bei Patienten, die in Woche 21 eine CMR erreichten, wurde Loncastuximab abgesetzt und sie erhielten zwei weitere Dosen Rituximab im Abstand von 8 Wochen.
Laut Studienprotokoll war keine Prophylaxe erforderlich.

Baseline

Neununddreißig Patienten wurden von Januar 2022 bis Juni 2024 in die Studie aufgenommen; alle Patienten wurden auf Toxizität und 35 auf Ansprechen untersucht.
Das Durchschnittsalter lag bei 68 Jahren (Spanne 47 bis 89). Die meisten waren Männer (53,8 %), im fortgeschrittenen Stadium (82 %), mit hoher Krankheitslast nach GELF-Kriterien (87,2 %) und/oder POD24 nach Frontline-Immunchemotherapie (51,3 %).
Der mediane FLIPI-Score lag bei 3, wobei die meisten Patienten der Hochrisikogruppe zuzuordnen waren (61,5 %).
Der Median der vorangegangenen Therapielinien lag bei 1 (Bereich 1 bis 6). R-CHOP war die häufigste Erstlinientherapie (56,5 %), gefolgt von Bendamustin mit Rituximab (25,6 %), Rituximab als Monotherapie (15,3 %) und Fludarabin, Mitoxantron und Dexamethason (2,6 %).

Verträglichkeit

Zu den häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen gehörten Neutropenie (53,8 %), Erhöhung der alkalischen Phosphatase (53,8 %), Anämie (46,1 %), makulopapulöser Ausschlag (46,1 %), Müdigkeit (43,5 %) sowie ALT- und AST-Erhöhung (jeweils 38,4 %).
Eine Neutropenie des Grades ≥3 trat in 5 Fällen (23,8%) auf, mit einer einzigen Episode von neutropenischem Fieber bei einem Patienten mit Zellulitis nach einem Trauma der oberen Extremitäten.
Eine Harnwegsinfektion war die häufigste Infektion bei 4 (10,2 %) Patienten (alle Grad 2). Flüssigkeitsansammlungen waren überwiegend Grad ≤2 und konnten mit Diuretika behandelt werden.
Während des Studienzeitraums traten keine behandlungsbedingten Todesfälle auf.

Behandlungsergebnisse

Bei 35 Patienten, bei denen ein Ansprechen festgestellt werden konnte, betrug die ORR in Woche 12 97,1 % [CMR-Rate von 68,6 % (n=24), partielle metabolische Response (PMR) von 28,6 % (n=10)].
Alle CMRs wurden beibehalten, und 4 der 10 PMRs (ein Patient wurde noch nicht bewertet) verbesserten sich in Woche 21 zu einem CMR, was einer besten CMR-Rate von 80% (n=28) entspricht.
Bei allen Patienten (n=10) bildete sich die FL-Knochenmarksbeteiligung zum Zeitpunkt der Wiederholungsuntersuchung in Woche 12 zurück.
Patienten mit POD24 zeigten eine ORR von 100 % mit einer CMR-Rate von 80 %.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,6 (0,1 bis 28,5) Monaten ergaben sich folgende Endpunkte (Time-to-Event) 12-Monats-PFS 94,2 % (95%CI 78,7-98,5 %) und OS 93,3 % (95%CI 75,6-98,3 %), 18-Monats-PFS 90,1 % (95%CI 71,9-96,8 %) und OS 93,3 % (75,6-98,3 %) sowie nicht erreichte mediane PFS und OS.
Bei der aktuellen Nachbeobachtung traten drei Ereignisse auf. Zwei Patienten mit einem Krankheitsfortschritt in der Bildgebung hatten eine durch Biopsie nachgewiesene Umwandlung in ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom und starben an einem aggressiven Lymphom, und ein Patient hatte ein FL-Rezidiv und wird derzeit aufgrund einer asymptomatischen und lokalisierten Erkrankung beobachtet.
Die aktualisierten Ergebnisse werden am ASH vorgestellt.

Fazit

Loncastuximab in Kombination mit Rituximab zeigt laut den Studienautoren eine dramatische Aktivität mit einer robusten CMR und einem 12-Monats-PFS von 94,2 % bei r/r FL mit hohem Risiko. Unsere Studie unterstützt diese Kombination als neue Behandlungsoption bei FL, und eine multizentrische Erweiterungskohorte ist in Vorbereitung.

Noriko Fukuhara, Dai Maruyama, Kenichi Ishizawa, et al.

338 Randomisierte Phase-III-Studie von Watchful Waiting vs. Rituximab als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem follikulärem Lymphom mit geringer Tumorlast: JCOG1411/Flora-Studie

Frühzeitige Verabreichung von Rituximab als ersten Behandlungsansatz

Bei follikulären Lymphomen mit geringer Tumorlast (LTB-FL) gilt laut den Studienautoren „Watchful Waiting“ (WW) als sinnvoller erster Ansatz, obwohl ein erhöhtes Risiko für unerwünschte klinische Ereignisse besteht, einschließlich der Progression zu einer hohen Tumorlast (HTB), die zu einer zytotoxischen Chemotherapie und einer histologischen Transformation (HT) führt.

Seit der vorangegangenen Studie (Ardeshna KM et al., Lancet Oncol. 2014) gilt die Rituximab-Monotherapie als erste Behandlungsoption für LTB-FL. In der klinischen Praxis der Autoren wird Rituximab den meisten Patienten verabreicht, bei denen zu Beginn eine LTB-FL beobachtet wird und die eine Progression aufweisen, die nicht der HTB entspricht. Der optimale Zeitpunkt für die Einleitung einer Rituximab-Monotherapie ist jedoch nach wie vor unklar.

Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass eine frühzeitige Verabreichung von Rituximab ohne anfängliche Beobachtung Patienten mit LTB-FL zugute kommen würde. Daher haben sie eine randomisierte Phase-III-Studie durchgeführt, um die Überlegenheit einer frühen Rituximab-Gabe gegenüber WW bei Patienten mit unbehandelter LTB-FL im fortgeschrittenen Stadium zu bestätigen (JCOG1411/FLORA-Studie, UMIN000025187).

Studiendesign

In dieser Studie wurden LTB-FL nach den Kriterien der Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) in zwei Gruppen eingeteilt:
sehr geringe Tumorlast (größte Masse <5 cm, zwei oder weniger Knotenpunkte [jeweils ≥3 cm], kein Erguss) und
intermediäre Tumorlast (eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften: größte Masse 5 cm oder mehr, aber weniger als 7 cm, drei Knotenherde [jeweils ≥3 cm], kein schwerer Erguss), die so definiert sind, dass sie mit den Kriterien für die Verabreichung von Rituximab vereinbar sind.
Patienten im Alter von 20-80 Jahren mit zuvor unbehandeltem FL im fortgeschrittenen Stadium mit sehr geringer Tumorlast (Grad 1-3A) wurden in den WW-Arm oder in den Rituximab-Induktionsarm (sofortiger Beginn der Rituximab-Monotherapie [375 mg/m², Tage 1, 8, 15 und 22]) randomisiert.
Rituximab-Monotherapie wurde in beiden Armen verabreicht, wenn die Tumorlast wiederholt intermediär war.
Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS), das wie folgt definiert wurde: HTB basierend auf den GELF-Kriterien, Beginn einer zytotoxischen Chemo- und/oder Strahlentherapie, HT oder Tod.

Baseline

Zwischen Dezember 2016 und März 2023 wurden 292 Patienten aus 54 Krankenhäusern in Japan wie folgt randomisiert: 148 und 144 in den WW- bzw. Rituximab-Induktionsarm.
Die Ausgangscharakteristika waren wie folgt (WW vs. Rituximab): mittleres Alter, 65 vs. 67 Jahre; männlich, 44,6 % vs. 40,3 %; Ann-Arbor-Stadium III/IV, 55,4/44,6 % vs. 52,1/47,9 %; und FLIPI niedriges/mittleres/hohes Risiko, 13,5/50,7/35,8 % vs. 16,0/45,8/38,2 %, jeweils.
Im Juni 2024 empfahl der Daten- und Sicherheitsüberwachungsausschuss der JCOG den vorzeitigen Abbruch der Studie durch eine vorgeplante zweite Zwischenanalyse.

Behandlungsergebnisse

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,5 Jahren (Bereich: 0-6,9) bei allen Patienten war das EFS im Rituximab-Induktionsarm signifikant besser als im WW-Arm (Hazard Ratio, 0,625; 95 % Konfidenzintervall, 0,425-0,918; einseitiger log-rank P = 0,0078 < 0,0123, alpha-bereinigt für Multiplizität).
Bei den detaillierten EFS-Ereignissen handelte es sich hauptsächlich um HTB und zytotoxische Chemotherapie in beiden Gruppen.
Ein Ungleichgewicht wurde bei der Anzahl der HT-Ereignisse beobachtet (n=18 in der WW-Gruppe gegenüber n=9 in der Rituximab-Gruppe).
Die 3-Jahres-Raten für das progressionsfreie und das Gesamtüberleben betrugen 50,6 % bzw. 98,4 % in der WW-Gruppe und 49,6 % bzw. 97,3 % in der Rituximab-Induktionsgruppe.
Bei der Zahl der Todesfälle wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt (n=7 in jeder Gruppe).

Fazit

Es hat sich laut den Studienautoren bestätigt, dass die Rituximab-Induktion bei Patienten mit unbehandeltem FL im fortgeschrittenen Stadium mit sehr geringer Tumorlast das Fortschreiten der Krankheit zu HTB und den Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie verzögert. Die Autoren empfehlen die frühzeitige Verabreichung von Rituximab als ersten Behandlungsansatz für diese Patienten.

Simone Ferrero, Ilaria Del Giudice, Sara Galimberti, et al.

339 Auswirkungen der Analyse der minimalen Resterkrankung in der Ära der Rituximab-Erhaltung bei follikulärem Lymphom: Daten aus der Phase-III-Studie „FOLL12“ der Fondazione Italiana Linfomi

Regelmäßige MRD-Überwachung in PB erforderlich, um komplexe MRD-Kinetik bei indolenter Erkrankung wie FL besser zu verstehen und Patienten mit Rückfallrisiko frühzeitig zu identifizieren

Die Analyse der minimalen Resterkrankung (MRD) wurde laut den Studienautoren beim follikulären Lymphom (FL) weitgehend für die Ergebnisvorhersage genutzt. Trotz des breiten Einsatzes der Rituximab-Erhaltungstherapie zur langfristigen Krankheitskontrolle gibt es jedoch nur wenige veröffentlichte Daten, die die prognostische Bedeutung der MRD-Überwachung während der Anti-CD20-Erhaltungstherapie oder präemptiver Rituximab-Strategien beschreiben.

Daher haben die Autoren in der von der Fondazione Italiana Linfomi (FIL) geförderten Phase-III-Studie „FOLL12“ [Luminari JCO 2022] eine breit angelegte und umfassende MRD-Analyse zu mehreren vordefinierten Zeitpunkten durchgeführt. Dies ist die größte MRD-gesteuerte klinische Studie, die jemals bei FL durchgeführt wurde.

Studiendesign

Die Studie vergleicht die konventionelle Rituximab-Erhaltung (nach R-CHOP oder BR) mit einem kombinierten PET/MRD-Antwort-angepassten Ansatz nach der Induktion. Die Autoren stellen hier zum ersten Mal die MRD-Ergebnisse stratifiziert nach dem Post-Induktions-Behandlungsarm vor.
Proben aus peripherem Blut (PB) und Knochenmark (BM) wurden in den vier italienischen Euro-MRD-zertifizierten Labors des FIL-MRD-Netzwerks zentralisiert.
Die MRD wurde mit Konsens-Primern für IGH::BCL2-Rearrangements mittels RQ-PCR am Ende der Induktion (EOI) und danach alle sechs Monate entweder im Rahmen einer zweijährigen Rituximab-Erhaltungstherapie (Referenzarm, REF) oder im Rahmen eines an das Ansprechen angepassten Ansatzes, der bis zu drei Zyklen mit vier wöchentlichen präemptiven Rituximab-Infusionen nur bei MRD-Positivität vorsieht (experimenteller Arm, EXP), bis zum Monat 24 bewertet.

Behandlungsergebnisse

Bei EOI wurden in beiden Behandlungsarmen hohe MRD-Negativitätsraten erzielt (REF vs. EXP: 92% vs. 88% p=0,255), aber die MRD-Kinetik änderte sich im Laufe der 24 Monate nach EOI:
Während 60% der Patienten die MRD-Negativität konstant beibehielten, kam es bei 27% zu mindestens einem MRD-Rezidiv (sie waren bei EOI MRD-negativ), während 13% mindestens einmal von MRD-positiv zu MRD-negativ wechselten;
Wichtig für die Autoren ist, dass nur 1% der Patienten die MRD-Positivität im Laufe der Zeit konstant beibehielt, ohne einen klinischen Rückfall zu erleiden.
Betrachtet man die Zeitpunkte nach EOI, so sanken die Raten der MRD-Negativität bei den Patienten im EXP-Arm im Vergleich zu den Patienten, die eine Standard-Rituximab-Erhaltungstherapie erhielten, wobei die Inzidenz der MRD-Positivität in den zwei Jahren nach EOI in der EXP-Gruppe insgesamt höher war als in der REF-Gruppe (relatives Risiko der MRD-Positivität: 1,78, 95% CI 1,30-2,45, p<0,001).
Insbesondere zeichneten sich die Patienten in der REF-Gruppe durch geringere Raten von MRD-Rezidiven im Vergleich zur EXP-Gruppe aus (18 % gegenüber 36 %, p=0,001), was zu einem insgesamt verdoppelten Risikoverhältnis für MRD-Rezidive in der EXP-Gruppe gegenüber der REF-Gruppe führte (RR 2,03, 95%CI 1,31-3,16, p=0,001).
Folglich war eine anhaltende MRD-Negativität 12 Monate nach EOI in REF häufiger als in EXP: 90% (111/124) gegenüber 78% (103/132), p=0,017.
Andererseits war die Wirkung beider Therapiestrategien auf die MRD-Negativierung in MRD-positiven Fällen begrenzt und ähnlich: 14% der Patienten in REF gegenüber 12% in EXP (RR 1,15, 95% CI 0,61-2,17, p=0,671).
Interessanterweise für die Autoren wurde bei den MRD-positiven Patienten kein Unterschied in der quantitativen MRD-Belastung zwischen den beiden Studienarmen festgestellt.
Die MRD-Positivität zum Zeitpunkt der EOI war im EXP-Arm prädiktiv für ein schlechteres PFS (5-Jahres-PFS 26% vs. 61%, HR 3,05, 1,78-5,22, p<0,001), während MRD-positive Patienten zum Zeitpunkt der EOI, die eine Rituximab-Erhaltungstherapie erhielten, im Vergleich zu MRD-negativen Patienten beim derzeitigen klinischen Update nicht stark mit einer schlechteren Prognose assoziiert waren (5-Jahres-PFS 82% vs. 76%, p=0,542).
Das Fortbestehen oder Wiederauftreten eines MRD-positiven Signals in PB während des zweiten Jahres nach EOI (Zeitpunkte +12, +18 und +24 Monate) sagte jedoch ein schlechteres PFS voraus, bereinigt um die Behandlungsarme (HR 2,58, p=0,003).
Interessant für die Autoren ist schließlich, dass MRD-negative Patienten in der REF-Studie ein statistisch signifikant besseres Ergebnis erzielten als MRD-negative Patienten in der EXP-Studie (5-Jahres-PFS 76% vs. 61%, p=0,002), was unterstreicht, dass die Rituximab-Erhaltung auch Patienten mit anhaltender MRD-Negativität zugute kommt, indem sie diesen günstigen Status im Laufe der Zeit bewahrt und das Auftreten eines klinischen Rückfalls verzögert.

Fazit

Diese Daten legen laut den Studienautoren nahe, dass eine regelmäßige MRD-Überwachung in PB erforderlich ist, um die komplexe MRD-Kinetik bei einer indolenten Erkrankung wie FL besser zu verstehen und Patienten mit Rückfallrisiko frühzeitig zu identifizieren. Bemerkenswert für die Autoren ist, dass die Erhaltungstherapie mit Rituximab bei FL das Ergebnis der Patienten unabhängig von ihrem MRD-Status zum Zeitpunkt der Diagnosestellung verbesserte, vor allem durch die Halbierung des Risikos eines MRD-Rezidivs im Laufe der Zeit, wodurch eine anhaltende MRD-Negativität begünstigt und schließlich das Auftreten eines klinischen Rückfalls verzögert wurde.

Lorenzo Falchi, Michelle Okwali, Alexandra Ferreira Lopes, et al.

340 Die Monotherapie mit Mosunetuzumab führt bei Patienten mit neu diagnostiziertem follikulärem Lymphom zu einer hohen Rate an vollständigen Reaktionen: Primäranalyse der Mithic-FL1-Studie

Ambulante SC-Mosunetuzumab-Therapie mit fester Dauer eine bemerkenswerte Wirksamkeit

Chemotherapie-freie, CD20xCD3-bispezifische Antikörper-basierte Therapien stellen laut den Studienautoren die Rolle der Standard-Chemoimmuntherapie in der Erstlinie (1L) für Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) in Frage (Falchi et al. ASH 2023; Falchi et al. EHA 2024). In einem vorläufigen Bericht über eine multizentrische Phase-2-Studie mit 1L subkutanem (SC) Mosunetuzumab (mosun) bei hochbelastetem FL zeigten die Autoren hohe vollständige Ansprechraten (CR) und überschaubare unerwünschte Ereignisse (AE). Hier stellen sie die Ergebnisse der primären Analyse der vollständig abgeschlossenen Studie vor.

Studiendesign

Die folgenden Zulassungskriterien mussten erfüllt werden: Alter ≥18 Jahre, ECOG PS 0-2, bioptisch nachgewiesenes CD20+, Grad 1-3A FL, Stadium 2-4, therapiebedürftig nach GELF-Kriterien.
SC mosun wurde nach einem Step-up-Dosierungsschema im Zyklus (C)1 verabreicht (5 mg an Tag [D]1, 45 mg an D8 und D15), dann 45 mg an D1 alle 21 Tage für bis zu 8 Cs (wenn CR erreicht wurde) oder 17 Cs (wenn partielles Ansprechen [PR] erreicht wurde).
Eine Prämedikation mit einer Einzeldosis Dexamethason, Diphenhydramin und Paracetamol war vor jeder Mosun-Dosis in C1 (und C2, wenn in C1 ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) auftrat) obligatorisch, danach optional.
Die Behandlung wurde ambulant durchgeführt. Das Ansprechen wurde nach den Kriterien von Lugano 2014 bewertet. CRS und neurologische Nebenwirkungen wurden nach den ASTCT-Kriterien 2019 eingestuft.

Baseline

Zwischen Juni 2022 und Juli 2024 wurden 78 Patienten in die Studie aufgenommen.
Das mediane Alter lag bei 59 Jahren (Spanne 26-83), 77 % der Patienten waren Kaukasier, 13 % Asiaten, 3 % Schwarze, und bei 7 % war die Ethnie unbekannt; 4 % waren Hispanoamerikaner.
36 % hatten eine ausgedehnte Erkrankung, 19 % hatten Grad 3A FL, und 24 % hatten einen FLIPI-Score ≥3.
Der mediane SUVmax-Wert bei Studienbeginn lag bei 11,7 (Spanne 3,7 - 41,1).
Die mediane Zeit von der Diagnose bis zur C1D1 betrug 3,5 Monate (Spanne 0,3 - 145,7).

Verträglichkeit

Die häufigsten (>20%) behandlungsbedingten SARs waren Reaktionen an der Injektionsstelle (69%, 53 G1 und 1 G2), CRS (54%), Infektionen (54%, 40 G1-2 und 2 G3), Hautausschlag (47%), muskuloskelettale Schmerzen (38%), trockene Haut (37%) und Müdigkeit (35%).
Zu den bemerkenswerten G≥3-AEs gehören Neutropenie (18%), febrile Neutropenie (4%).
Von den 60 CRS-Ereignissen waren 95% G1 und 5% G2; 93% der Episoden traten während C1 auf.
Eine Krankenhauseinweisung und die Gabe von Tocilizumab waren nur bei den beiden Patienten mit G2 CRS erforderlich, und alle Ereignisse klangen vollständig ab. Bei keinem Patienten trat Neurotoxizität auf.
Zwei Patienten brachen die Behandlung vor der Bewertung des Ansprechens aufgrund von nicht damit zusammenhängenden Nebenwirkungen ab (zweiter Krebs und Darmperforation).

Behandlungsergebnisse

Zum Stichtag 29.7.24 haben 62 Patienten die Therapie abgeschlossen, 10 werden weiter behandelt und 6 haben die Behandlung vorzeitig abgebrochen, und zwar aufgrund eines Fortschreitens der Krankheit (PD; 1), einer SAR (4, 1 im Zusammenhang mit dem Studienmedikament) oder einer ärztlichen Entscheidung (1).
Von den 76 Patienten, bei denen die Wirksamkeit ausgewertet werden konnte, liegt die beste Gesamtansprechrate bei 95 % (95 % CI: 87-99 %) und die CR-Rate bei 80 % (95 % CI: 70-89 %).
Die überwiegende Mehrheit der CR (54/61, 89 %) wurde bei der ersten Bewertung (4 Zyklen) festgestellt.
Von den 9 Patienten mit PR bei Zyklus 8 haben 7 17 Zyklen abgeschlossen und 2 haben die Therapie noch nicht beendet.
Von den Patienten, die 17 Zyklen abgeschlossen hatten, wandelten sich 3 in eine CR um (2 bis Zyklus 17 und 1 3 Monate danach), und 4 verblieben in der PR und erhielten entweder eine Bestrahlung an einer einzigen Stelle der Restkrankheit (2) oder wurden beobachtet (2).
Kein Ausgangsmerkmal, einschließlich FLIPI, Bulk oder SUVmax, korrelierte in der univariaten Analyse mit der Wahrscheinlichkeit einer CR.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,6 Monaten (Spanne von 1,4 bis 25,3+) kam es bei 6 Patienten zu einer Progression (PD), bei 3 von ihnen mit CD20-Verlust.
Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) wurde nicht erreicht.
Nach 12 Monaten beträgt die geschätzte PFS-Wahrscheinlichkeit 88% (95% CI: 79% - 98%).
Von den 6 Patienten mit PD haben 3 bisher eine Therapie benötigt, während 3 nach 16,5, 10,5 und 4,5 Monaten ab dem Zeitpunkt der PD beobachtet werden.
Bei 2 Patienten kam es zu einer Transformation in ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, bei einem davon 6 Wochen nach C1D1 in einem Lymphknoten mit einem SUVmax von 41, beim anderen 3 Monate nach Abschluss der Therapie.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit für Patienten mit vollständigem Ansprechen von 8,7 Monaten beträgt die geschätzte Wahrscheinlichkeit, dass nach 12 Monaten noch eine CR vorliegt, 89% (95% CI: 80% - 100%).
Zwei Patienten sind verstorben: Eine Herzrhythmusstörung im Zusammenhang mit einer COVID19-assoziierten Lungenentzündung und ein plötzlicher Herztod, die 4 bzw. 20 Monate nach Studienbeginn auftraten.
Die geschätzte 12-Monats-OS-Rate beträgt 99 % (96 - 100 %).

Fazit

Bei Patienten mit neu diagnostiziertem hochgradigem FL zeigte die ambulante SC-Mosun-Therapie mit fester Dauer laut den Studienautoren eine bemerkenswerte Wirksamkeit, wobei die CR-Raten mit denen der Chemoimmuntherapie vergleichbar waren und die meisten Patienten ihr Ansprechen beibehielten. Die Nebenwirkungen waren überschaubar, ohne neue Sicherheitssignale. Die Daten sprechen für eine weitere Evaluierung dieses handelsüblichen Medikaments als 1L-Therapie für FL mit hoher Krankheitslast.

Jing-Zhou Hou, Ranjit Nair, Ryan Jacobs, et al.

341 Eskalierende Dosen von AZD0486, einem neuartigen CD19xCD3-T-Zell-Engagierer, führen bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem follikulärem Lymphom zu hohen Komplettremissionen mit rascher Beseitigung der minimalen Resterkrankung

AZD0486 bietet hohe und dauerhafte Ansprechraten bei Patienten mit R/R FL bei Zieldosierungen ≥2,4 mg

AZD0486 ist laut den Studienautoren ein neuartiger, vollständig humaner IgG4-CD19xCD3-bispezifischer T-Zell-Engager (TCE) mit einem Anti-CD3-Anteil mit niedriger Affinität, der so entwickelt wurde, dass er die Zytokinfreisetzung reduziert und gleichzeitig eine starke Antitumor-Zytotoxizität beibehält.

AZD0486 wird in einer laufenden Phase-1-Studie für Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (R/R) B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (B-NHL) untersucht (NCT04594642).

Hier präsentieren die Autoren Daten zur Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik/Pharmakodynamik (PK/PD) aus der Dosiseskalation von AZD0486 bei Patienten mit R/R follikulärem Lymphom (FL).

Studiendesign

Die in Frage kommenden Patienten hatten R/R CD19+ B-NHL, das auf ≥2 vorherige Therapielinien R/R war.
Eskalierende Dosen von intravenös verabreichtem AZD0486 wurden entweder in einer festen Zieldosis (Tag [D]1, D15 0,03-2,4 mg), in einer einzelnen Aufdosierung (1SUD) (D1 0,27-1 mg, D15 0,8-10 mg) oder in einer doppelten Aufdosierung (2SUD) (D1 0,27 mg, D8 1 mg, D15 2,4-15 mg) im Zyklus (C) 1 gegeben.
AZD0486 wurde dann alle 2-4 Wochen in 28-D Cs für C2-24 gegeben.
Primäres Ziel war es, Sicherheit, Verträglichkeit und PK/PD zu bewerten und die empfohlene Phase-2-Dosis zu bestimmen.

Baseline

Es erhielten 47 Patienten mit R/R FL AZD0486 in Zieldosierungen von ≤0,8 mg (n=7), 2,4 mg (n=15 [2SUD, n=9]), 7,2 mg (n=20 [2SUD, n=16]), 10 mg (n=1) und 15 mg (n=4 [2SUD, n=4]).
Insgesamt kam es bei 18 (38,3 %) Patienten innerhalb von 24 Monaten nach der Erstlinien-Chemoimmuntherapie (POD24) zu einer Krankheitsprogression.
Der Median der vorangegangenen Therapielinien lag bei 3 (Spanne 2-12), 18 (38 %) Patienten erhielten eine vorangegangene Lenalidomid-basierte Therapie, 7 (15 %) Patienten eine vorangegangene chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapie (CAR-T) und 4 (9 %) eine vorangegangene CD20-TCE-Therapie.

Behandlungsergebnisse

Die Gesamtansprechrate (ORR) und die Rate des vollständigen Ansprechens (CR) bei den auswertbaren Patienten, die Dosen ≥2,4 mg (n=27) erhielten, betrug 96 % bzw. 85 %;
6/7 (86 %) Patienten mit CD20-negativer Erkrankung zu Studienbeginn erreichten eine CR, darunter 2/2 Patienten, die nach einer vorherigen CD20-TCE-Therapie fortgeschritten waren.
Angesichts des verbesserten Sicherheitsprofils von AZD0486 bei 2SUD wurden die 2SUD-Kohorten erweitert, und die CR-Rate betrug 88% (7/8) bei einer Zieldosis von 7,2 mg und 75% (6/8) bei einer Zieldosis von 2,4 mg.
Die Expositions-Wirkungs-Analyse zeigte auch eine verbesserte ORR bei höherer Exposition gegenüber AZD0486 (P=0,042, 7,2 mg vs. 2,4 mg) und einen Trend zu einer verbesserten CR-Rate bei höherer Exposition.
Von den 19 Patienten mit CR, die in den Kohorten mit 2,4 mg und 7,2 mg auf MRD ausgewertet werden konnten, erreichten 89 % (17/19) bis 12 Wochen eine nicht nachweisbare MRD.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,2 (Bereich, 0,3-29,3) Monaten (mo) lag das geschätzte 12-mo-progressionsfreie Überleben der Patienten, die ≥0,8 mg erhielten (n=32), bei 72% und die 12-mo-Ansprechdauer bei 77%.

Verträglichkeit

Von den mit 2SUD behandelten Patienten (n=29) hatten 13 (45%) ein CRS des Grades 1 (7% bei der Zieldosis) und 1 (3%) Patient erlebte eine ICANS des Grades 1 (0% bei der Zieldosis).
Bei den Patienten, die 2SUD erhielten, wurden keine CRS- oder ICANS-Ereignisse des Grades ≥2 gemeldet.
Es wurde kein signifikanter Unterschied bei CRS- oder ICANS-Ereignissen bei der Zieldosis von 7,2 mg gegenüber 2,4 mg beobachtet.
Die häufigsten (≥5%) Grad ≥3 TEAEs bei Patienten, die 2SUD erhielten, waren Lymphopenie (28%), Neutropenie (10%), verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen (10%) und Hyperglykämie (7%).
Bei allen Patienten mit FL war die höhere Zieldosis von 7,2 mg nicht mit erhöhten Raten von behandlungsbedingten SUEs des Grades ≥3, schwerwiegenden SUEs, SUEs aller Grade oder Häufigkeit/Schweregrad von Zytopenien oder Infektionen verbunden.
Darüber hinaus brach kein Patient bei irgendeiner Dosis die Behandlung aufgrund behandlungsbedingter SARs ab.
Dosislimitierende Toxizitäten wurden mit 2SUD gemildert; die maximal verträgliche Dosis wurde nicht erreicht.

Fazit

AZD0486 bietet laut den Studienautoren hohe Ansprechraten bei Patienten mit R/R FL bei Zieldosierungen ≥2,4 mg. Das Ansprechen war dauerhaft. 2SUD ermöglicht die sichere Verabreichung der Zieldosis bis zu mindestens 15 mg. Die Expositions-Wirkungs-Analyse unterstützt die Zieldosis von 7,2 mg. Weitere Studien zu AZD0486 sind als Monotherapie und in Kombinationsschemata geplant.

Lorenzo Falchi, Anna Sureda Balari, Sirpa Leppä, et al.

342 Epcoritamab + R2 mit fester Dosierung führt zu tiefem und dauerhaftem Ansprechen bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom: 2-Jahres-Follow-up von Arm 2 der Epcore NHL-2-Studie

Epcoritamab + R2 mit fester Dosierung weiterhin mit tiefgreifendem und dauerhaftem Ansprechen

Epcoritamab, ein CD3xCD20-bispezifischer Antikörper, wurde laut den Studienautoren als Einzelwirkstoff für die Behandlung von rezidivierten oder refraktären (R/R) diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen und follikulären Lymphomen (FL) nach ≥2 Linien systemischer Therapie auf der Grundlage der Ergebnisse der Phase 1/2 EPCORE® NHL-1-Studie (NCT03625037) zugelassen.

Für Patienten mit R/R FL ist Rituximab + Lenalidomid (R2) eine zugelassene und weithin akzeptierte Therapie, basierend auf den Ergebnissen der AUGMENT-Studie (Gesamtansprechrate [ORR], 78 %; vollständige Ansprechrate [CR], 34 %; geschätztes progressionsfreies Überleben über 2 Jahre [PFS], 58 %).

Es besteht ein deutlicher Bedarf an einer Verbesserung der Ergebnisse, insbesondere für Patienten mit Hochrisikomerkmalen, einschließlich einer Krankheitsprogression innerhalb von 24 Monaten nach der Erstlinien-Chemoimmuntherapie (POD24) oder einer primären/doppelrefraktären Erkrankung, für die es keinen etablierten Behandlungsstandard gibt.

In Arm 2 der EPCORE NHL-2-Studie (Phase 1b/2; NCT04663347) zeigte Epcoritamab + R2 mit fester Wirkdauer eine vielversprechende Antitumoraktivität und ein überschaubares Sicherheitsprofil in einer großen Population von Patienten mit R/R FL, einschließlich Hochrisikopatienten (Merryman et al, ASCO 2023).

Hier stellen die Autoren zum ersten Mal eine langfristige Nachbeobachtung über 2 Jahre und eine Analyse der minimalen Resterkrankung (MRD) vor.

Studiendesign

Erwachsene mit R/R CD20+ FL erhielten subkutan Epcoritamab + R2 für bis zu 12 Zyklen (Cs; jeweils 28 Tage).
Epcoritamab wurde in einem 2-stufigen (0,16 und 0,8 mg) Step-up-Dosierungsschema (SUD) in C1 und 48-mg-Volldosen entweder QW in C1-3, Q2W in C4-9 und Q4W in C≥10 (Arm 2a) oder QW in C1-2 und Q4W in C≥3 (Arm 2b) für bis zu 2 Jahre verabreicht.
Die MRD-Analyse wurde an mononukleären Blutproben durchgeführt, die zu vorgegebenen Zeitpunkten entnommen wurden (clonoSEQ® Assay, Adaptive Biotechnologies), und als Tumorklone pro 1 x 10⁶ kernhaltige Zellen quantifiziert.
Der primäre Endpunkt war die ORR gemäß den Lugano-Kriterien.

Baseline

Es hatten 111 Patienten mit R/R FL Epcoritamab 48 mg + R2 erhalten.
Das Durchschnittsalter lag bei 65 Jahren, 61 % hatten eine Erkrankung im Stadium IV, und 57 % hatten nur eine vorherige Behandlungslinie.
Die meisten Patienten hatten Alkylierungsmittel (93 %) und Anthrazykline (64 %) erhalten; 3 % hatten zuvor CAR T erhalten.

Behandlungsergebnisse

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 25,3 Monaten (Bereich, 2,4+ bis 34. 1) waren 17 Patienten (15%) noch in Behandlung, 41 (37%) schlossen die Behandlung gemäß Protokoll ab, und 53 (48%) brachen die Behandlung ab (progrediente Erkrankung, n=18; SARs, n=22; Abbruch des Patienten, n=7; Tod, n=1; COVID-19-Kontrollmaßnahme, n=1; und anderer Grund, n=4 [Entscheidung des Prüfarztes]).
Die ORR lag bei 96 %, die CR-Rate bei 87 %.
Die CR-Raten waren unabhängig von den Hochrisikomerkmalen ähnlich hoch: primär refraktär (n=39)/nicht primär refraktär (n=72), 90%/86%; doppelt refraktär (n=39)/nicht doppelt refraktär (n=72), 82%/90%; POD24 (n=42)/nicht POD24 (n=69), 79%/93%.
Die geschätzten 24-monatigen PFS- und Gesamtüberlebensraten lagen bei 70% bzw. 90%.
Nach 24 Monaten sprachen schätzungsweise 69 % der Responder weiterhin auf die Therapie an (Dauer des Ansprechens; DOR), und schätzungsweise 75 % der Patienten mit vollständigem Ansprechen blieben in CR (Dauer der CR; DOCR).
Der MRD-Status wurde bei 73 auswertbaren Patienten untersucht; von diesen waren 64 (88 %) MRD-negativ.
Da die Mehrzahl der Patienten während der globalen COVID-19-Pandemie rekrutiert und behandelt wurde, wurde bei 57 % der Patienten eine COVID-19-Erkrankung festgestellt, die bei 11 % der Patienten zum Absetzen von Epcoritamab führte;

Verträglichkeit

zu den COVID-19-Ereignissen gehörten 5 behandlungsbedingte UEs (TEAEs; COVID-19, n=3; COVID-19-Pneumonie, n=2).
Die anderen häufigsten TEAEs waren Neutropenie (62 %) und CRS (51 %). CRS-Ereignisse mit diesem zweistufigen SUD-Schema waren meist von geringem Schweregrad (38 % G1, 12 % G2, 2 % G≥3) und traten hauptsächlich nach der ersten vollen Dosis am C1D15 auf; alle klangen ab, und keines führte zum Abbruch von Epcoritamab.
ICANS trat bei 1 Patienten (G1) auf und bildete sich zurück.

Fazit

Bei einer Nachbeobachtungszeit von mehr als 2 Jahren zeigte Epcoritamab + R2 mit fester Dosierung laut den Studienautoren weiterhin ein tiefgreifendes und dauerhaftes Ansprechen (CR-Rate, 87 %; geschätzte 24-Monats-DOCR, 75 %) bei Patienten mit R/R FL, unabhängig von Hochrisikomerkmalen.

In Anbetracht der Beschränkungen von Studienvergleichen sind diese Ergebnisse (geschätztes 2-jähriges PFS, 70 %) mit denen vergleichbar, die für R2 allein in der AUGMENT-Studie berichtet wurden (geschätztes 2-jähriges PFS, 58 %). Die Tiefe des Ansprechens wurde durch die MRD-Negativität bei 88 % der auswertbaren Patienten unterstrichen. Es gab laut den Studienautoren keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit, und das Sicherheitsprofil entsprach den früheren Berichten. Epcoritamab + R2 wird in der laufenden, randomisierten Phase-3-Studie EPCORE FL-1 (NCT05409066) weiter untersucht.