CML: Alternative Laboratory Predictors of Outcome
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 991 Strong Association between Cancer Gene Variants at Diagnosis, Especially ASXL1, and Emergence of Kinase Domain Mutation-Driven Resistance in CML Patients Despite Frontline Treatment with More Potent BCR::ABL1 Inhibitors
- 992 Molecular Outcome of Chronic Myeloid Leukemia Affected Patients Not in Deep Molecular Response: The “Others” from the Gimema Labnet Network
- 993 Increased Inflammatory Cytokines in Plasma Are Associated with Sustained Treatment-Free Remission in Chronic Myeloid Leukaemia
- 994 Common Lymphoid Progenitors and B Cell Subpopulations in the Bone Marrow Are Predictive of Treatment-Free Remission in Chronic Myeloid Leukemia
- 995 FATE and Role of Peripheral Blood CD26+ Leukemia STEM CELLS at Diagnosis in Chronic Myeloid Leukemia Patients: FINAL Results of Prospective Flowers Study
- 996 Longitudinal Clonal Tracking Reveals That Early and Sensitive Detection of Blood Cancer-Related Gene Variants in Patients with Chronic Myeloid Leukemia Predicts Treatment Failure
Naranie Shanmuganathan, Carol Wadham, David T. Yeung, et al.
991 Starker Zusammenhang zwischen Krebsgenvarianten zum Zeitpunkt der Diagnose, insbesondere ASXL1, und dem Auftreten einer durch Kinase-Domänen-Mutation bedingten Resistenz bei CML-Patienten trotz Frontline-Behandlung mit wirksameren BCR::ABL1-Inhibitoren
Daten deuten auf einen potenziellen Nutzen einer Kombinationstherapie bei dieser Patientengruppe
Die Autoren stellten fest, dass zusätzliche genetische Anomalien (AGAs) bei der Diagnose trotz proaktiver Maßnahmen das versagensfreie Überleben (FFS) und das molekulare Ansprechen bei 200 mit Imatinib behandelten Patienten beeinträchtigten. Nun wurden 315 Patienten untersucht, die stärkere BCR::ABL1-Inhibitoren erhielten.
Es soll geprüft werden, ob stärkere Inhibitoren die negativen Auswirkungen von AGAs überwinden können.
Studiendesign
- RNA-Sequenzierung detektierte genetische Anomalien in Blutproben von Patienten aus klinischen Studien: TIDEL II (Imatinib), DIRECT (Dasatinib), PINNACLE und ENESTxtnd (Nilotinib), sowie ASCEND (Asciminib).
- Verschiedene Analysen bewerteten den Einfluss von AGAs auf FFS, KD-Mutationen und molekulares Ansprechen.
Ergebnisse
- 32 % der 515 Patienten wiesen AGAs auf, davon 18 % Krebsgenvarianten (CGVs) und 18 % Ph-assoziierte Rearrangements.
- ASXL1-Varianten waren am häufigsten (8 %). AGAs waren bei Imatinib-Behandlung mit schlechterem FFS und molekularem Ansprechen verbunden.
- Der negative Effekt von Ph-assoziierten Rearrangements wurde durch stärkere Inhibitoren beseitigt, CGVs jedoch nicht. Diese führten zu höherem Therapieversagen und mehr Mutationen.
Fazit
CGVs bei der Diagnose waren laut den Studienautoren mit schlechteren Ergebnissen verbunden, selbst bei einer wirksameren Erstlinientherapie mit Inhibitoren. KD-Mutationen entwickelten sich fast ausschließlich bei Patienten mit CGVs zum Zeitpunkt der Diagnose. Die negativen Auswirkungen der Ph-assoziierten Rearrangements, die bei mit Imatinib behandelten Patienten beobachtet wurden, wurden jedoch durch stärkere Inhibitoren aufgehoben. Die Daten deuten laut den Studienautoren auf einen potenziellen Nutzen einer Kombinationstherapie bei dieser Patientengruppe hin, bei der das Risiko eines Behandlungsversagens aufgrund von KD-Mutationen hoch ist.
Fabio Stagno, Rosalba Cucci, Giovanni Marsili, et al.
992 Molekulare Ergebnisse bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie, die nicht tiefgreifend molekular ansprechen: Die "Anderen" aus dem Gimema Labnet Netzwerk
Stabiles MR2/MR3-Ansprechen innerhalb von 24 Monaten prädiktiv für gutes molekulares Ergebnis
CML wird heute als chronische Erkrankung behandelt, die laut den Studienautoren eine Langzeitbehandlung und genaue molekulare Überwachung erfordert. Bei vielen Patienten mit stabilem tiefem molekularem Ansprechen (DMR) kann die TKI-Behandlung sicher abgesetzt werden. Daher wird die behandlungsfreie Remission (TFR) bei 20 % bis 40 % der CML-Patienten als erreichbares Ziel angesehen. Einige Patienten bleiben jedoch in einer stabilen großen molekularen Remission (MR3) oder weniger (nur MR2) und benötigen langfristig TKIs.
Studiendesign
- Die Autoren konzentrierten sich auf CML-Patienten, die nicht für einen TFR-Pfad in Frage kamen und innerhalb von 6 Monaten eine stabile MR3 oder weniger (MR2) erreicht hatten.
- Daten wurden aus der LabNet-CML-Datenbank analysiert, einem Netzwerk, das die molekulare Methodik für Diagnose und Überwachung standardisiert hat.
Behandlungsergebnisse
- Von 9.699 Patienten erreichten 585 binnen 6 Monaten eine MR2/MR3 mit mindestens 24 Monaten Nachbeobachtung.
- 375 Patienten erreichten innerhalb von 24 Monaten eine DMR, während 187 ein stabiles MR2/MR3-Ansprechen zeigten.
- 123 von 187 (66 %) dieser Patienten erreichten später eine DMR.
- Kein Unterschied im molekularen Ansprechen wurde zwischen den drei verschiedenen TKIs festgestellt.
- Die mediane Zeit bis zum Therapiewechsel betrug 37 Monate.
Fazit
Ein stabiles MR2/MR3-Ansprechen innerhalb von 24 Monaten ist laut den Studienautoren prädiktiv für ein gutes molekulares Ergebnis, da 66 % dieser Patienten später eine DMR erreichten. Molekulare Fluktuationen unter MR2 könnten ein Warnzeichen sein.
Chung Hoow Kok, Verity A Saunders, Naranie Shanmuganathan, et al.
993 Erhöhte entzündliche Zytokine im Plasma sind mit einer anhaltenden behandlungsfreien Remission bei chronischer myeloischer Leukämie assoziiert
Ergebnisse unterstützen die Entwicklung prädiktiver zytokinbasierter Biomarker zur Steuerung von TFR-Behandlungsstrategien
Ziel der vorliegenden Studie ist die Untersuchung der Expression von Plasmazytokinen bei TKI-Absetzung und deren Bedeutung für eine anhaltende TFR in zwei Kohorten aus Australien (AU) und den USA.
Studiendesign
Blutproben wurden von 113 CML-Patienten und 20 gesunden Spendern entnommen. Die Konzentrationen von 38 Zytokinen wurden gemessen.
Eine unbeaufsichtigte Analyse und eine Cox-Proportional-Hazards-Regression wurden durchgeführt.
Studienergebnisse
- In der AU-Kohorte hatten die Patienten nach Absetzen der TKI eine Wahrscheinlichkeit von 54 % (nach 12 Monaten) bzw. 47,6 % (nach 36 Monaten) für eine anhaltende MMR.
- Zwei Cluster wurden identifiziert: ein „kalter“ Cluster mit niedriger Zytokin-Expression und ein „heißer“ Cluster mit hoher Zytokin-Expression.
- Die „Hot Cluster“-Patienten hatten höhere Raten einer anhaltenden MMR.
- Die US-Kohorte bestätigte diese Ergebnisse. Nach 12 Monaten hatten Patienten im heißen Cluster eine höhere Wahrscheinlichkeit für eine anhaltende MMR.
- Sechs Zytokine wurden als entscheidend für die Clusterbildung identifiziert. Höhere Werte dieser Zytokine korrelierten mit höheren Raten anhaltender MMR.
Fazit
Patienten mit höheren Werten bei der Expression von Entzündungszytokinen weisen laut den Studienautoren höhere Raten einer anhaltenden TFR auf. Sie gehen davon aus, dass die beiden unterschiedlichen Cluster der Zytokinexpression am TOC unterschiedliche Zustände der Immunaktivierung widerspiegeln. Diese Ergebnisse unterstützen die Entwicklung prädiktiver zytokinbasierter Biomarker zur Steuerung von TFR-Behandlungsstrategien und sprechen laut den Studienautoren weiterhin für eine Immunaktivierung als Strategie zur Verbesserung der TFR-Ergebnisse bei CML-Patienten.
Shaun D. Patterson, Isla Nosratzadeh, Robin Young, et al.
994 Gemeinsame lymphoide Vorläuferzellen und B-Zell-Subpopulationen im Knochenmark sind prädiktiv für eine behandlungsfreie Remission bei chronischer myeloischer Leukämie
Erhöhte Anzahl von CLPs und IgD+ CD27- B-Zellen im BM während einer TKI-Therapie und in der MR /MR34: Prädiktoren für eine erfolgreiche TFR
Die klinische Studie DESTINY untersuchte laut den Studienautoren Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie (CP-CML) in molekularer Remission, um eine behandlungsfreie Remission (TFR) zu erreichen. Nach einer 12-monatigen Reduktion der Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) wurden diese abgesetzt, wenn sie sich weiterhin in Remission befanden. Die TFR-Rate nach 36 Monaten betrug 72 % in der MR4- und 36 % in der MR3-Gruppe.
Studiendesign
- Mittels Durchflusszytometrie wurden mononukleäre Zellen aus dem Knochenmark von DESTINY-Patienten analysiert, um Zelltypen zu quantifizieren und prädiktive Biomarker für den TFR-Erfolg zu identifizieren.
- BM-MNCs wurden detailliert untersucht und logistische Regressionsmodelle erstellt. Zur Analyse wurden RStudio und GraphPad Prism verwendet.
Behandlungsergebnisse
- Patienten mit Rückfall wiesen weniger gemeinsame lymphoide Vorläufer (CLPs) auf.
- Eine höhere Differenzierungsfähigkeit zu T-Zellen wurde bei Patienten mit Rückfall beobachtet.
- Naive B-Zellen waren bei Rückfallpatienten reduziert, während geschaltete Gedächtnis-B-Zellen erhöht waren.
- Ein multivariates Vorhersagemodell für TFR, basierend auf CLPs und naiven B-Zellen, zeigte eine hohe Vorhersagegenauigkeit.
Fazit
Die Daten der Autoren deuten darauf hin, dass während einer TKI-Therapie und in der MR /MR34 eine erhöhte Anzahl von CLPs und IgD+ CD27- B-Zellen im BM Prädiktoren für eine erfolgreiche TFR sind. Darüber hinaus wurde eine herunterregulierte mTORC1-Signalisierung in CLPs mit einem molekularen Wiederauftreten in Verbindung gebracht und könnte die Biologie der schiefen CLP-Zahlen untermauern. Weitere funktionelle und transkriptomische Analysen zum besseren Verständnis der immunologischen Mikroumgebung bei CML-Patienten, die eine TFR anstreben, werden die Entwicklung von Biomarkern zur Identifizierung von Patienten unterstützen, bei denen die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen TFR am größten ist.
Anna Sicuranza, Adele Santoni, Paola Pacelli, et al.
995 FATE und Rolle der CD26+ Leukämie-Stammzellen aus dem peripheren Blut bei der Diagnose von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie: Endgültige Ergebnisse einer prospektiven Blumenstudie
Masse der CD26+ LSCs bei der Diagnose: Leicht und schnell messbares, neues prognostisches Instrument
Eine Querschnittsstudie zeigte laut den Studienautoren, dass bei CML-Patienten CD26+ Leukämiestammzellen (LSCs) im peripheren Blut (PB) nachweisbar sind. Es gibt jedoch keine prospektiven Daten zur Verhaltensweise der CD26+ LSCs ab Diagnose und deren Korrelation mit dem molekularen Ansprechen.
Studiendesign
- Die Autoren präsentieren die Endergebnisse einer italienischen Multicenterstudie, die neu diagnostizierte CP-CML-Patienten über 24 Monate mittels Durchflusszytometrie zur Quantifizierung von CD26+ LSCs überwachte.
Behandlungsergebnisse
- 242 CP-CML-Patienten wurden behandelt (132 mit Imatinib, 72 mit Nilotinib, 38 mit Dasatinib). Während der TKI-Therapie nahm die Anzahl der CD26+ LSCs signifikant ab.
- Patienten mit niedrigem CD26+ LSC-Wert bei Diagnose zeigten ein besseres molekulares Ansprechen nach 3, 12 und 24 Monaten.
- Ein höherer CD26+ LSC-Wert bei Diagnose war mit einem Wechsel der TKI-Behandlung verbunden.
- Drei Bereiche von CD26+ LSCs korrelierten mit dem molekularen Ansprechen, wobei niedrigere Werte zu besseren Ergebnissen führten.
Fazit
Diese prospektive Studie zeigte laut den Studienautoren einen raschen Rückgang der CD26+LSCs während der TKI-Behandlung, bestätigte aber auch deren lang anhaltende Persistenz, wenn auch auf sehr niedrigem Niveau. Zum ersten Mal wurde eine Korrelation zwischen der Menge der CD26+LSCs bei der Diagnose und dem Ansprechen auf die TKI-Behandlung dokumentiert. Angesichts dieser Ergebnisse könnte laut den Studienautoren die Masse der CD26+ LSCs bei der Diagnose ein leicht und schnell messbares, neues prognostisches Instrument zur Vorhersage des Ansprechens auf eine TKI-Behandlung darstellen.
Susan Branford, Adelina Fernandes, Carol Wadham, et al.
996 Longitudinale Klonverfolgung zeigt, dass die frühzeitige und empfindliche Erkennung von Blutkrebs-bezogenen Genvarianten bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie das Scheitern der Behandlung vorhersagt
Studie unterstreicht das Potenzial empfindlicher genomischer Tests zur Verbesserung der Vorhersage von Rückfällen und Transformationen
Ein Therapieversagen bei CML ist laut den Studienautoren mit zusätzlichen Varianten in Genen verbunden, die die akute myeloische und lymphoide Leukämie fördern. Einige Varianten werden bei der Diagnose entdeckt, wobei ASXL1 das am häufigsten mutierte Gen ist (~9 % der Patienten, während andere während der Therapie erworben werden.
- Mehrere Studien haben gezeigt, dass BCR::ABL1-Kinase-Domain (KD)-Mutationen und mit Blutkrebs zusammenhängende Genvarianten (im Folgenden als Krebsvarianten bezeichnet) sehr häufig zusammen auftreten.
Über die Dynamik der Krebsvarianten im Laufe der Zeit und darüber, ob sie dem Erwerb von KD-Mutationen vorausgehen, ist wenig bekannt.
Studiendesign:
- Untersuchung der zeitlichen Abfolge zwischen Krebsvarianten, KD-Mutationen und Behandlungsversagen.
- RNA-Hybridisierungs-Capture-Design für 53 Blutkrebsgene, Sequenzierung von Proben von 35 Patienten.
Studienergebnisse:
- Durchschnittlich trat das erste Versagenskriterium 6 Monate nach Therapiebeginn auf.
- 51 % der Patienten hatten bei der Diagnose Krebsvarianten.
- 89 % der Patienten entwickelten nach Therapie-Beginn Krebsvarianten.
- BCR
- Das Auftreten von RUNX1-Varianten war in der Blastenphase erhöht.
Die Dynamik der Krebsvarianten im Laufe der Zeit ergab:
- mehrere Fälle von konvergenter Evolution, bei denen mehrere verschiedene Varianten im selben Gen in einem einzelnen Patienten entdeckt wurden;
- neue Varianten, die mit einer Änderung des BCR::ABL1-Inhibitors auftauchten;
- klonale Konkurrenz, bei der einige Varianten in der Blastenphase dominierten;
- spezifische Varianten, die mit dem Beginn der Blastenphase in Verbindung gebracht wurden; und
- Krebsvariantenerkennung vor KD-Mutationen bei den meisten Patienten.
Fazit
Unsere Studie unterstreicht laut den Studienautoren das Potenzial empfindlicher genomischer Tests zur Verbesserung der Vorhersage von Rückfällen und Transformationen. Krebsvarianten wurden häufig vor einem Therapieversagen und KD-Mutationen entdeckt. Der Nachweis spezifischer Varianten, die mit einer Progression verbunden sind, könnte eine frühzeitige Prüfung von Allotransplantationsoptionen rechtfertigen.