ASH 2024 Late-Breaking Abstracts Session - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Late Breaking Abstracts

Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts und werden nach der Aufhebung des Embargos am 10.12. ab 18 Uhr publiziert.

LBA-1 Tafasitamab Plus Lenalidomide and Rituximab for Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma: Results from a Phase 3 Study (inMIND)
LBA-2 Identification of Hepatic-like Erythropoietin with Enhanced Activity As a New Cause of Hereditary and Acquired Erythrocytosis
LBA-3 Extended Treatment of Venous Thromboembolism with Reduced- Vs Full-Dose Direct Oral Anticoagulants in Patients at High Risk of Recurrence
LBA-4 Andean Enriched NFKB1 Haplotype Reduces Inflammation and Improves Response to Ropeginterferon Alfa-2b in Polycythemia Vera (PV) and Essential Thrombocythemia (ET)
LBA-5 Outcome of Cerebral Vasculopathy and Cognitive Performances 10 Years Post-Enrollment in the Drepagreffe Trial Comparing Allogeneic Stem Cell Transplantation to Standard-Care in Children with Sickle Cell Anemia and History of Abnormal Cerebral Velocities
LBA-6 Lack of Benefit of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation (auto-HCT) in Mantle Cell Lymphoma (MCL) Patients (pts) in First Complete Remission (CR) with Undetectable Minimal Residual Disease (uMRD): Initial Report from the ECOG-ACRIN EA4151 Phase 3 Randomized Trial

Laurie H. Sehn, Stefano Luminari, Christian W. Scholz, et al.

LBA-1 Tafasitamab plus Lenalidomid und Rituximab bei rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom: Ergebnisse einer Phase-3-Studie (inMIND)

Tafasitamab plus Lenalidomid und Rituximab: Kombination stellt eine potenzielle neue Standardtherapieoption für Patienten mit R/R FL dar

Das follikuläre Lymphom (FL) ist laut den Studienautoren durch Episoden von Remission und Rückfällen gekennzeichnet, wobei die Patienten mehrere Behandlungslinien benötigen. Während die Chemoimmuntherapie häufig als Erstbehandlung eingesetzt wird, führt sie bei aufeinanderfolgenden Therapielinien zu einer kürzeren Ansprechdauer.

Bei rezidivierten/refraktären (R/R) Patienten werden Immuntherapien bevorzugt, aber es besteht nach wie vor die Notwendigkeit, die Dauer der Behandlung zu verbessern. Lenalidomid (Len) + Rituximab (R) ist nach ≥1 vorangegangener Therapielinie zugelassen und wird häufig eingesetzt. Tafasitamab (Tafa), ein humanisierter monoklonaler Antikörper (mAb), der auf CD19 abzielt, induziert eine direkte Zytotoxizität und verstärkt die immunvermittelten Mechanismen der NK-Zellen und Makrophagen.

Tafa wurde zuvor in Kombination mit Len für R/R DLBCL auf der Grundlage der L-MIND-Studie zugelassen. inMIND (NCT04680052) ist eine internationale, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, multizentrische Phase-3-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Zugabe von Tafa zu Len+R bei Patienten mit R/R FL oder Marginalzonen-Lymphom. Die Studie wurde nur zur Bewertung des PFS bei Patienten mit FL durchgeführt und die geplante primäre Analyse wird hier vorgestellt.

Studiendesign

Patienten ≥18 Jahre mit R/R CD19+ und CD20+ FL (Grad 1-3A) und ECOG PS ≤2, die eine Therapie nach ≥1 vorheriger systemischer Therapie einschließlich eines Anti-CD20 mAbs benötigten, wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um tafa 12 mg/kg iv oder pbo an den Tagen (D) 1, 8, 15 und 22 der Zyklen (C) 1-3 und D1 und D15 von C4-12 mit der Standarddosierung von len+R für bis zu zwölf 28-tägige Zyklen zu erhalten.
Primärer Endpunkt war das vom Prüfarzt bewertete PFS, das nach 174 beobachteten Ereignissen analysiert werden sollte.
Weitere Endpunkte waren PET-CR-Rate (FDG-avide Population), OS, PFS (durch unabhängiges Prüfungskomitee [IRC]), ORR, DOR, Sicherheit und TTNT.

Baseline

548 Patienten mit FL wurden randomisiert: tafa, n=273; pbo, n=275.
Die demografische Ausgangssituation war in beiden Gruppen ähnlich: mittleres Alter 64 Jahre (Spanne 31-88); 55 % männlich; 79 % FLIPI mit mittlerem oder hohem Risiko; 83 % mit hoher Tumorlast gemäß GELF-Kriterien.
Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapielinien betrug 1 (Spanne, 1-10), 45% hatten ≥2 vorangegangene Therapielinien, 32% hatten eine Krankheitsprogression innerhalb von 24 m (POD24) und 43% waren refraktär gegenüber einer vorangegangenen Anti-CD20-MAbgabe.

Behandlungsergebnisse

Zum Zeitpunkt der Datenübermittlung hatten die Patienten in den Tafa- und Pbo-Armen im Median 12 bzw. 11 Behandlungszyklen erhalten, 19 % bzw. 15 % befanden sich noch in der Behandlung, 81 % bzw. 84 % hatten die Behandlung abgebrochen, in erster Linie wegen Beendigung der Behandlung (54 % bzw. 43 %) oder Fortschreiten der Erkrankung (11 % bzw. 31 %).
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,1 m führte die Kombination von Tafa mit Len+R zu einem signifikant geringeren Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung, einen Rückfall oder den Tod im Vergleich zu Pbo (medianes PFS nach Einschätzung des Prüfarztes, 22,4 m vs. 13,9 m; Hazard Ratio [HR] [95% CI], 0,43 [0,32, 0,58]; P<0,0001).
Der Nutzen wurde durch die IRC-Bewertung bestätigt (medianes PFS nicht erreicht [NR] mit tafa gegenüber 16,0 m mit pbo; HR [95% CI], 0,41 [0,29, 0,56]; P<0,0001).
Der PFS-Vorteil von tafa war in allen analysierten, vordefinierten Untergruppen konsistent, einschließlich: Patienten mit POD24, Patienten, die refraktär auf vorherige Anti-CD20-MAK sind, Patienten, die mehrere vorherige Therapielinien erhalten haben.
Die PET-CR-Rate (49,4% vs. 39,8%; P=0,029) und die ORR (83,5% vs. 72,4%; P=0,0014) waren unter tafa höher als unter pbo.
Die DOR war mit tafa gegenüber pbo verbessert (median 21,2 m gegenüber 13,6 m; HR [95% CI], 0,47 [0,33, 0,68]; P<0,0001), ebenso wie die TTNT (median NR gegenüber 28,8 m; HR [95% CI], 0,45 [0,31, 0,64]; P<0,0001).
Obwohl die OS-Daten noch nicht ausgereift sind, zeigte sich ein Trend zugunsten von tafa (HR [95 % CI], 0,59 [0,31, 1,13]).

Verträglichkeit

Bei tafa und pbo wurde eine ähnliche Rate an unerwünschten Ereignissen (TEAEs) (99 % gegenüber 99 %), unerwünschten Ereignissen des Grades (gr) 3 oder 4 (71 % gegenüber 69,5 %) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (36 % gegenüber 32 %) beobachtet.
Die häufigsten AEs des Grades 3 oder 4 bei tafa vs. pbo waren Neutropenie (40 % vs. 38 %), Lungenentzündung (8 % vs. 5 %), Thrombozytopenie (6 % vs. 7 %), verminderte Neutrophilenzahl (6 % vs. 7 %), COVID-19 (6 % vs. 2 %) und COVID-19-Pneumonie (5 % vs. 1 %).
TEAEs, die zum Abbruch der Behandlung führten, wurden von 11 % bzw. 7 % der Patienten in den Tafa- und Pbo-Armen gemeldet.
Insgesamt starben 15 Patienten (5,5 %) im Tafa-Arm und 23 (8,5 %) im Pbo-Arm während der Studie, darunter 5 (2 %) bzw. 17 (6 %) aufgrund eines Fortschreitens der Krankheit und 6 (2 %) in jedem Arm aufgrund tödlicher AEs.

Fazit

Die Zugabe von tafa zu len+R führte laut den Studienautoren zu einer signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des PFS, was einer 57%igen Verringerung des Risikos einer Progression, eines Rückfalls oder des Todes bei Patienten mit R/R FL entspricht. Obwohl die OS-Daten noch nicht ausgereift sind, wurde ein Trend zugunsten von tafa beobachtet. Das Sicherheitsprofil war überschaubar und entsprach den erwarteten Toxizitäten. Diese Studie ist die erste, die die Kombination von zwei mAbs (Anti-CD19 und Anti-CD20) in der Therapie von Lymphomen validiert. Tafa+len+R kann laut den Studienautoren sowohl in öffentlichen als auch in akademischen Einrichtungen verabreicht werden und stellt eine potenzielle neue Standardtherapieoption für Patienten mit R/R FL dar.

Laurent Martin, Darko Maric, Salam Idriss, et al.

LBA-2 Identifizierung von hepatischem Erythropoietin mit erhöhter Aktivität als neue Ursache für hereditäre und erworbene Erythrozytose

Neue Entität der sekundären Erythrozytose beschrieben

Hereditäre und erworbene Erythrozytose sind laut den Studienautoren durch eine erhöhte Erythrozytenmasse gekennzeichnet. Sie können sich sekundär zu Störungen entwickeln, die eine Gewebehypoxie verursachen, oder zu einem unangemessenen Anstieg der Erythropoietin (EPO)-Produktion durch interstitielle Nierenzellen.

EPO ist der wichtigste Regulator der Erythropoese während der frühen fetalen Entwicklung und im Erwachsenenalter. Obwohl EPO bereits vor der Geburt in der fetalen Leber gebildet wird, wird der Hauptort der EPO-Produktion kurz nach der Geburt die Niere.

In dieser Arbeit identifizierten die Autoren sechs nicht verwandte Familien mit hereditärer Erythrozytose, die mit zirkulierenden EPO-Spiegeln innerhalb des Normalbereichs einhergehen, und charakterisierten diesen Zustand als eine neue molekulare und funktionelle Entität.

Studiendesign

Um die Auswirkungen auf die EPO-Genexpression zu untersuchen, wurden Luciferase-Reporter-Konstrukte unter die Kontrolle der mutierten EPO-Regulationselemente gestellt.
Aus dem Blut der Patienten wurden induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) gewonnen, die zu hepatozytenähnlichen EPO-produzierenden Zellen differenziert wurden.
EPO-Proteine von betroffenen Familienmitgliedern und gesunden Neugeborenen wurden aus dem Blut isoliert und mittels isoelektrischer Fokussierung (IEF) analysiert, anschließend wurde die Aktivität des gereinigten EPOs quantifiziert.

Studienergebnisse

Mithilfe von Next-Generation-Sequenzierung und Segregationsanalyse identifizierten die Autoren in den sechs Familien drei neue nicht-kodierende heterozygote Mutationen im Promotor und Intron 1 des EPO-Gens.
Experimente mit Reporter-Assays und iPSC-abgeleiteten hepatozytenähnlichen Zellen zeigten, dass die Mutationen auf bisher uncharakterisierte regulatorische Elemente des EPO-Gens abzielen, die eine hohe Reaktionsfähigkeit auf HIF-2α aufweisen.
Das zirkulierende EPO-Protein aller in dieser Studie untersuchten Patienten mit hereditärer Erythrozytose wies im Vergleich zu dem von den Nieren gesunder Erwachsener produzierten EPO ein einzigartiges und unverwechselbares IEF-Profil auf.
Ein identisches IEF-Profil wurde auch bei Frühgeborenen gefunden, bei denen EPO von der Leber produziert wird, sowie bei Patienten mit erworbener Erythrozytose im Zusammenhang mit Lebererkrankungen.
Interessanterweise stand dieses Profil, das eine Verschiebung der wichtigsten EPO-Isoformen in eine basischere Region zeigt, in Zusammenhang mit Glykosylierungsmodifikationen.
Dies deutet auf einen geringeren Gehalt an Sialinsäuren und anderen Modifikationen hin, was auf ein leberartiges Glykosylierungsmuster hindeutet, das sich von dem im Erwachsenenalter beobachteten klassischen nierenartigen Glykosylierungsmuster unterscheidet.
Schließlich ergaben die Funktionstests des aus Patientenplasma und Nabelschnurblut gereinigten EPO-Proteins eine statistisch signifikant gesteigerte Aktivität, die sich in einer erhöhten EPO-Rezeptorsignalisierung in einer menschlichen Zelllinie widerspiegelt, was auf einen möglichen Funktionsgewinn für die lebertypische Glykosylierung von EPO hinweist.

Fazit

Die Autoren berichten über eine neue Entität der sekundären Erythrozytose mit der Bezeichnung Hepatic-like Erythropoietin Polycythemia (HEP), die durch die Produktion von leberähnlichem EPO mit einem atypischen Glykosylierungsmuster und erhöhter Aktivität gekennzeichnet ist. Diese neue Form von EPO wurde bei allen Patienten mit hereditärer EPO-mutierter Erythrozytose, bei Erythrozytose in Verbindung mit Lebererkrankungen und bei Neugeborenen beobachtet.

Interessanterweise könnte der Wechsel von einem aktiveren EPO vom Lebertyp zu einem EPO vom Nierentyp bei Neugeborenen den signifikanten Abfall der Hämoglobinwerte erklären, der typischerweise in den ersten Lebenswochen beobachtet wird.

Daher ist es laut den Studienautoren unerlässlich, ein quantitatives und qualitatives EPO-Screening als Teil der biologischen Tests zur Diagnose der idiopathischen und hereditären Erythrozytose zu betrachten.

Francis Couturaud, Olivier Sanchez, Nicolas Meneveau, et al.

LBA-3 Erweiterte Behandlung venöser Thromboembolien mit direkten oralen Antikoagulanzien in reduzierter oder voller Dosierung bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko

Nichtunterlegenheit einer reduzierten Dosis gegenüber einer vollen Dosis direkter Antikoagulanzien zur Vorbeugung von rezidivierenden venösen Thromboembolien nicht nachgewiesen

Venöse Thromboembolien sind laut den Studienautoren eine häufige, potenziell tödliche Erkrankung. Über die ersten drei Monate der Antikoagulation hinaus reduziert eine Verlängerung der Antikoagulation auf 12 oder 24 Monate bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko das Risiko eines erneuten Auftretens um mindestens 80 %, doch geht dieser Vorteil nach Absetzen der Antikoagulation wieder verloren. Daher wird in den Leitlinien empfohlen, die Antikoagulation bei diesen Patienten auf unbestimmte Zeit fortzusetzen. Eine fortgesetzte Antikoagulation setzt die Patienten jedoch einem linearen Anstieg des Blutungsrisikos aus, das letztlich das Risiko einer erneuten venösen Thromboembolie nach Absetzen der Antikoagulation übersteigen dürfte.

Eine niedrigere Dosierung der Antikoagulation könnte laut den Studienautoren das Blutungsrisiko verringern und gleichzeitig eine ähnliche Wirksamkeit bei der Vorbeugung wiederkehrender venöser Thromboembolien gewährleisten.

In den Studien EINSTEIN-CHOICE und AMPLIFY-EXT erwies sich eine verlängerte Antikoagulation in reduzierter Dosierung als ebenso wirksam und sicher wie eine Volldosierung. Durch die Einbeziehung einer Placebo- oder Aspirin-Kontrollgruppe nahmen beide Studien jedoch Patienten auf, bei denen die Ärzte unsicher waren, ob sie die Antikoagulation fortsetzen sollten. Folglich fehlen belastbare Beweise für die Empfehlung, bei Patienten mit einer starken Indikation für eine verlängerte Behandlung eine Antikoagulation in reduzierter Dosis der Volldosis vorzuziehen.

Studiendesign

Die Studie Reduced Dose Versus Full-Dose of Direct Oral Anticoagulant After Unprovoked Venous Thromboembolism (RENOVE) (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03285438) ist eine akademische, multizentrische, prospektive, randomisierte, offene, verblindete Endpunktstudie (PROBE).
In dieser Studie wurde mittels hierarchischer Sequenztests eine erweiterte Antikoagulation mit reduzierter Dosis mit einer Volldosis direkter oraler Antikoagulanzien bei Patienten mit venösen Thromboembolien mit hohem Rezidivrisiko verglichen, die zunächst 6 bis 24 Monate lang behandelt wurden.
Primärer Endpunkt war das Wiederauftreten symptomatischer venöser Thromboembolien (Nicht-Unterlegenheits-Hypothese).
Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren klinisch relevante Blutungen und die Kombination aus rezidivierenden venösen Thromboembolien und klinisch relevanten Blutungen (Überlegenheitshypothese).
Kritische Ereignisse wurden von einem unabhängigen Ausschuss beurteilt, der gegenüber der Behandlungszuweisung verblindet war.

Behandlungsergebnisse

Während der medianen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten traten rezidivierende venöse Thromboembolien bei 19 von 1383 Patienten in der Gruppe mit reduzierter Dosis gegenüber 15 von 1385 Patienten in der Gruppe mit voller Dosis auf (kumulative 5-Jahres-Inzidenz 2,2 %; 95 % Konfidenzintervall [KI], 1,1 bis 3,3 gegenüber 1,8 %; 95 % KI, 0,8 bis 2,7; Hazard Ratio, 1,32; 95 % KI, 0,67 bis 2,60; P=0,23 für Nicht-Unterlegenheit).
Klinisch relevante Blutungen traten bei 96 bzw. 154 Patienten in der Gruppe mit reduzierter bzw. voller Dosierung auf (kumulative 5-Jahres-Inzidenz 9,9 %; 95 % KI, 7,7 bis 12,1 versus 15,2 %; 95 % KI, 12,8 bis 17,6).
Das zusammengesetzte Ergebnis trat bei 113 bzw. 166 Patienten in der Gruppe mit reduzierter bzw. voller Dosis auf (kumulative 5-Jahres-Inzidenz 11,8 %; 95 % KI, 9,4 bis 14,3 bzw. 16,5 %; 95 % KI, 14,0 bis 19,0).
Todesfälle aller Art traten bei 35 (4,3 %) bzw. 54 (6,1 %) Patienten in der Gruppe mit reduzierter bzw. voller Dosierung auf.

Fazit

Bei Patienten mit venösen Thromboembolien, die eine verlängerte Antikoagulation benötigen, konnte laut den Studienautoren die Nichtunterlegenheit einer reduzierten Dosis gegenüber einer vollen Dosis direkter Antikoagulanzien zur Vorbeugung von rezidivierenden venösen Thromboembolien nicht nachgewiesen werden. In der Gruppe mit der reduzierten Dosis waren klinisch relevante Blutungen und die Kombination aus rezidivierenden venösen Thromboembolien oder klinisch relevanten Blutungen geringer als in der Gruppe mit der vollen Dosis, was offenbar nicht durch ein erhöhtes Risiko für Tod oder arterielle thromboembolische Ereignisse ausgeglichen wurde.

Jihyun Song, Soo Jin Kim, und Josef T. Prchal

LBA-4 Andean Enriched NFKB1 Haplotype reduziert Entzündungen und verbessert das Ansprechen auf Ropeginterferon Alfa-2b bei Polycythemia Vera (PV) und essentieller Thrombozythämie (ET)

Neuen Erkenntnisse haben wertvolle Auswirkungen auf unser Verständnis von entzündlichen und prothrombotischen Prozessen und könnten auch zu neuen Therapien für PV und ET führen

Chronische Entzündungen sind laut den Studienautoren ein Merkmal der Polycythemia vera (PV), der essentiellen Thrombozythämie (ET) und anderer myeloproliferativer Neoplasmen (MPN). NF-κB spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung proinflammatorischer Zytokine. Bei PV und ET ist die Aktivierung des NF-κB-Signalwegs ein primärer Treiber der Entzündung und verstärkt die Aktivität der hypoxieinduzierbaren Faktoren (HIF), wodurch die Transkription prothrombotischer Gene zunimmt. Es hat sich gezeigt, dass die Unterdrückung des NF-κB-Stoffwechsels die Krankheitslast bei MPNs verringert (Laranjeira, Blood, 2024).

Die Autoren untersuchten die genetischen Grundlagen für das erhöhte Hämoglobin bei den Aymara, den Ureinwohnern der Anden, anhand von Granulozyten-Transkriptomdaten von Aymara und Europäern aus La Paz, Bolivien. Die Autoren fanden heraus, dass ihre unterschiedlich exprimierten und gespleißten Gene mit Entzündungs- und HIFs-Signalwegen in Verbindung stehen. Die Autoren identifizierten drei neue, alternativ gespleißte NFKB1-Transkripte (AS-NFKB1) bei Aymara, bei denen Exon 4, Exon 5 oder beide geskippt wurden.

Das AS-NFKB1-Transkript mit geskipptem Exon 5 wurde in Protein übersetzt, zeigte aber einen Defekt bei der Kerntranslokation, während die beiden anderen AS-NFKB1-Transkripte nicht übersetzt wurden, was auf einen teilweisen oder vollständigen Verlust der Funktion von NFKB1 als NF-κB-Suppressor hinweist. AS-NFKB1 steigerte auch die Aktivität von HIFs, was das hohe Hämoglobin der Aymara erklärt.

Mithilfe einer integrativen Analyse der Ganzgenomsequenzierung und des Granulozyten-Transkriptoms haben die Autoren einen quantitativen Trait-Locus identifiziert, der mit AS-NFKB1 assoziiert ist; NFKB1 rs230511 ist mit einer hohen AS-NFKB1-Expression verbunden.
Sein T-Allel (C/T oder T/T-Genotyp) ist bei etwa 90 % der Aymara vorhanden, aber auch bei ~30 % der Europäer, Hispanoamerikaner und Asiaten.
Unter TNF-induziertem Entzündungsstress unterdrückte AS-NFKB1 im Gegensatz zu Wildtyp-NFKB1 die Expression von Entzündungsgenen, was auf einen Schutzmechanismus gegen Entzündungen hindeutet (in Vorbereitung, Nature Communication).
Daher untersuchten die Autoren die Assoziation von NFKB1 rs230511 mit Entzündungsmarkern und dem Ansprechen auf eine Ropeg-Interferon alfa-2b (Ropeg)-Therapie bei PV und ET.
Die Autoren haben 30 PV- und 15 ET-Patienten genotypisiert und die Expression von Entzündungsgenen (IL1B, CXCL8, IL6, IL15 und TNF) in Neutrophilen und Blutplättchen untersucht.
In Thrombozyten wiesen Personen mit dem C/T-Genotyp im Vergleich zu Personen mit dem C/C-Genotyp niedrigere Werte dieser entzündlichen Transkripte auf, und auch die Werte von IL1B, CXCL8 und TNF waren beim T/T-Genotyp reduziert.
Bei den neutrophilen Granulozyten waren IL1B und CXCL8 im T/T-Genotyp verringert, und die IL15- und TNF-Spiegel waren im C/T-Genotyp niedriger.
Da AS-NFKB1 und NFKB1 rs230511 mit einer erhöhten Transkriptionsaktivität von HIFs verbunden sind, analysierten die Autoren die Expression von HIF-Zielgenen.
Die LDHA-, SLC2A1- und VEGFA-Transkripte waren im C/T-Genotyp sowohl in PV- als auch in ET-Neutrophilen und Thrombozyten signifikant niedriger.
Da eine erhöhte Entzündung und HIF-Transkriptionsaktivität mit Thrombose bei PV und ET in Verbindung gebracht werden (Gangaraju, Blood Advances, 2020), haben die Autoren auch die Expressionsniveaus von prothrombotischen Genen (F3, THBD, SELP, SERPINE1) gemessen.
Sowohl in Thrombozyten als auch in Granulozyten waren die F3- und THBD-Transkriptspiegel bei Personen mit dem C/T-Genotyp signifikant niedriger als bei Personen mit dem C/C-Genotyp.
Ropeg moduliert Entzündungen über Interferon-Signale und greift PV- und ET-Klone an (Verger, Blood Cancer J., 2018).
Die Autoren fanden heraus, dass der C/T-Genotyp (58,6 %) bei Patienten, die ein vollständiges hämatologisches Ansprechen (CHR) erreichten, häufiger vorkam als in der Nicht-CHR-Kohorte, zu der Patienten gehörten, die kein CHR erreichten oder eine Zytopenie (33,3 %) hatten (p<0,0001).
Dieses Ergebnis korrelierte auch mit niedrigeren Transkriptionsniveaus von Entzündungs-, HIF-gesteuerten und thrombotischen Genen in der CHR-Gruppe im Vergleich zur Nicht-CHR-Gruppe.

Fazit

Die Studie der Autoren zeigt, dass das Vorhandensein des mit Aymara angereicherten NFKB1 rs230511-Haplotyps die entzündliche, prothrombotische und HIF-Aktivität von PV und ET im Vergleich zum NFKB1-Wild-Allel verringert. Der NFKB1 rs230511-Haplotyp moduliert auch die Reaktion auf Ropeg in PV und ET. Das Vorhandensein des NFKB1 rs230511 T-Allels ist mit einer verringerten Expression von Entzündungs- und HIF-gesteuerten Genen verbunden, was möglicherweise das Entzündungs- und Thromboserisiko bei PV und ET verringert. Patienten mit dem Genotyp C/T erreichten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine CHR, was darauf hindeutet, dass dieser NFKB1-Haplotyp die Wirksamkeit der Ropeg-Therapie beeinflussen und als potenzieller Biomarker für die Beurteilung des Ansprechens bei PV- und ET-Patienten dienen könnte. Diese neuen Erkenntnisse haben laut den Studienautoren wertvolle Auswirkungen auf unser Verständnis von entzündlichen und prothrombotischen Prozessen und könnten auch zu neuen Therapien für PV und ET führen.

Françoise Bernaudin, Suzanne Verlhac, Elisabeth Ducros-Miralles, et al.

LBA-5 Ergebnis der zerebralen Vaskulopathie und der kognitiven Leistungen 10 Jahre nach Aufnahme in die Drepagreffe-Studie zum Vergleich der allogenen Stammzelltransplantation mit der Standardbehandlung bei Kindern mit Sichelzellanämie und abnormalen zerebralen Geschwindigkeiten in der Vorgeschichte

alloSCT bietet bessere Primärprävention von zerebralen Infarkten, sozialer Lebensqualität, Arbeitsgedächtnis und Verarbeitungsgeschwindigkeit

DREPAGREFFE-1 (NCT01340404) war laut den Studienautoren die erste prospektive Studie zum Vergleich der allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) mit der Standardtherapie (SoC) bei Kindern mit Sichelzellanämie (SCA). Diese französische multizentrische Studie wurde durch die zufällige Verfügbarkeit eines passenden Geschwisterspenders (MSD) definiert.

Einschlusskriterien waren SS/Sb0-Kinder (5-15 Jahre), die wegen anormaler zerebraler Arteriengeschwindigkeiten (TAMMV≥200 cm/sec) langfristig chronisch transfundiert wurden, mit mindestens einem Nicht-SCA-Geschwisterkind, und Eltern, die einer HLA-Typisierung und einer alloSCT zustimmten, wenn ein MSD verfügbar war.

Siebenundsechzig Kinder (35F/32M), darunter 7 mit Schlaganfall in der Vorgeschichte, wurden in die Studie aufgenommen (Dez-2010/Juni-2013).

Kinder mit MSD (n=32) wurden transplantiert, während Kinder ohne MSD (n=35) mindestens ein Jahr lang mit CT behandelt wurden und dann auf Hydroxyharnstoff (HU) umgestellt wurden, wenn sich die TAMMVs normalisierten und keine Stenose auftrat. Über die Ergebnisse nach 1 und 3 Jahren wurde berichtet (Bernaudin et al JAMA. 2019;321(3); Verlhac et al Br J Haematol. 2021;193(1)).
Zur Erinnerung: Beim Vergleich von alloSCT vs. SoC nach 1 Jahr waren die höchsten TAMMVs (primärer Endpunkt) nach alloSCT signifikant niedriger als unter SoC (Differenz -40,8 cm/s; [95%CI:-62,9;-18,6]; P<.001). Nach 3 Jahren waren die höchsten TAMMVs niedriger, der Anteil der Patienten mit normalisierten TAMMVs höher, der Stenose-Score bei den schlaganfallfreien Patienten niedriger und die Lebensqualität (QoL) hinsichtlich der körperlichen und schulischen Leistungsfähigkeit besser. Dennoch wurde kein signifikanter Unterschied bei ischämischen Läsionen und kognitiven Leistungen festgestellt.

Studiendesign

In der DREPAGREFFE-2-Studie (NCT 05053932), die von ABM und Pfizer unterstützt wurde, sollten die 67 SCA-Kinder nach 10 Jahren (September 2022/Aug 2024) erneut untersucht werden, um festzustellen, ob sich die Unterschiede bei der kognitiven Leistungsfähigkeit und den ischämischen Läsionen signifikant verändert hatten. Ereignisse und Behandlungsänderungen seit Jahr 3 wurden routinemäßig erfasst.
Es wurden eine klinische Beurteilung, eine biologische Routineuntersuchung, ein intrakranieller und zervikaler Farbdoppler-Ultraschall sowie eine zerebrale MRT/MRA/Hals-MRA durchgeführt.
Für die kognitiven Tests (WISC-V und WAIS-IV), die biologische Untersuchung und die Bewertung der Lebensqualität (PedsQLTM) war die Zustimmung des Patienten erforderlich.

Behandlungsergebnisse

Todesfälle und Schlaganfälle traten in beiden Gruppen nicht auf.
Im alloSCT-Arm (n=32) endete die Nachbeobachtung bei 2 Kindern mit vollständigem Spender-Chimärismus und ohne chGvHD nach 7,0 und 7,9 Jahren, da sie nach Afrika und Großbritannien zurückkehrten.
Nach 10 Jahren lag der Median (Bereich) der Spenderchimärität bei 92,5 % (19 %-100 %) und es wurde keine chGvHD beobachtet.
In der SoC-Gruppe (n=35) wurden 23 Patienten mit normalisierten Geschwindigkeiten und ohne Stenose im CT auf HU umgestellt.
Nach 10 Jahren sind 17 immer noch auf HU, 15 auf CT und 3 hatten 6,7, 7,2 und 9,3 Jahre nach der Aufnahme in die Studie eine verwandte haploidentische SZT. Es geht ihnen gut, einer hat nur eine leichte chGvHD. Zwei Patienten, die wegen eines Schlaganfalls in der Vergangenheit noch eine CT erhielten, gaben keine Einwilligung für Forschungsanalysen.
Einschließlich der 3 Haplo-SCT mit dem alloSCT-Arm für die Analyse nach 10 Jahren waren Hb und HbA% höher, während HbS%, Retik, WBC, Neutro, Bilirubin, LDH und Ferritin im alloSCT-Arm niedriger waren als im SoC-Arm (P<.001 für alle).
Der verfügbare Mittelwert (SD) der Lebensqualität nach 10 Jahren war bei alloSCT (n=25) im Vergleich zu SoC (n=28) nicht unterschiedlich, aber höher für die körperliche (84,0 (16,3) im Vergleich zu 76,4 (11,2); P=.013), schulische (72,6 (17,2) im Vergleich zu 61,4 (14,7); P=.016) und sogar soziale Funktion (93,8 (10,7) im Vergleich zu 86,4 (12,9); P=.003).
Die MRI/MRA- und kognitiven Leistungsdaten wurden nur bei Patienten ohne Schlaganfall analysiert.
Bei Studienbeginn (T0) lagen stille Hirninfarkte (SCI) bei 6/31 Patienten im SoC-Arm und bei 12/28 Patienten im alloSCT-Arm vor.
Nach 10 Jahren hatten 5 zusätzliche Patienten im SoC-Arm einen stummen Hirninfarkt entwickelt, aber keiner im alloSCT-Arm, während der stumme Hirninfarkt bei 1 Patienten (SoC) und 4 Patienten (alloSCT) entweder nicht mehr sichtbar oder <3 mm groß war (P=.010).
Im Vergleich zwischen alloSCT (n=24) und SoC (n=21) zeigten die kognitiven Tests keinen Unterschied im verbalen Verständnis und im Index des logischen Denkens, während der mittlere (SD) Index des Arbeitsgedächtnisses (WMI) höher war (89,6 (11,8) vs. 80,5 (10. 8,4 (1,9) vs. 6,7 (1,8) (P=.005), der Index der Verarbeitungsgeschwindigkeit (PSI) war höher (96,5 (21,9) vs. 83,7 (14,4); P=.035) mit einer Symbolsuche von 9,3 (2,0) vs. 7,3 (2,9) (P=.021), beziehungsweise.
Im Vergleich zu T0 verbesserten sich der mittlere (SD) WMI und PSI nach 10 Jahren, wenn auch nicht signifikant, bei den transplantierten Patienten [+5,8 (15,6) vs. +9,0 (25,4)], nicht jedoch in der SoC-Gruppe [-2,0 (15,7) und +0,6 (19,7)].

Fazit

Somit zeigt diese erste prospektive Vergleichsstudie, dass sich die Unterschiede zwischen alloSCT und SoC nach 10 Jahren signifikant verändert haben, wobei alloSCT laut den Studienautoren eine bessere Primärprävention von zerebralen Infarkten, sozialer Lebensqualität, Arbeitsgedächtnis und Verarbeitungsgeschwindigkeit bietet.

Timothy S. Fenske, , Xin Victoria Wang, Brian G. Till, et al.

LBA-6 Fehlender Nutzen der autologen hämatopoetischen Zelltransplantation (auto-HCT) bei Mantelzell-Lymphom (MCL)-Patienten (pts) in erster kompletter Remission (CR) mit nicht nachweisbarer minimaler Resterkrankung (uMRD): Erster Bericht aus der randomisierten Phase-3-Studie ECOG-ACRIN EA4151

Patienten, die nach der Induktion MRD+ bleiben, könnten von einer Auto-HCT profitieren

MCL ist ein B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, bei dem laut den Studienautoren die Auto-HCT häufig in der ersten CR eingesetzt wird, basierend auf nicht-randomisierten Phase-2-Studien und einer randomisierten Studie (Dreyling et al, Blood 2005), die vor dem Aufkommen wirksamerer Induktions- und Erhaltungstherapien durchgeführt wurde.

Die TRIANGLE-Studie (Dreyling et al., Lancet 2024) deutet darauf hin, dass die Auto-HCT gegenüber wirksameren Induktions- und Erhaltungstherapien mit hochdosiertem Cytarabin, Rituximab und BTK-Inhibitoren möglicherweise keinen zusätzlichen Nutzen bringt.

In der Studie E4151 wurde untersucht, ob die Auto-HCT Vorteile für das Erreichen einer tiefen ersten Remission bringt, die mit einem hochempfindlichen Immunglobulin-Hochdurchsatz-Sequenzierungstest für minimale Resterkrankungen (MRD) gemessen wird.

Studiendesign

Bei EA4151 handelt es sich um eine vierarmige Studie, die über das US-amerikanische National Clinical Trials Network (NCTN) und das Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT-CTN) durchgeführt wurde.
Teilnahmeberechtigt waren Patienten mit MCL im Alter zwischen 18 und 70 Jahren, die sich in Erstremission befanden.
Nach der Induktion wurden die Patienten einem PET/CT, einer Knochenmarksbiopsie und dem clonoSEQ® MRD-Test aus peripherem Blut unterzogen.
Patienten in CR mit einer uMRD-Empfindlichkeit von 1 zu 10-6 (uMRD6) wurden im Verhältnis 1:1 in Arm A (Auto-HCT + 3 Jahre Erhaltungs-Rituximab [MR]) oder Arm B (3 Jahre MR allein) randomisiert, stratifiziert nach MIPI-c-Score und intensiver bzw. nicht-intensiver Induktion.
Patienten mit entweder MRD-positiver (MRD+) CR oder MRD-indeterminierter CR (Arm C bzw. Arm D) erhielten beide eine Auto-HCT + 3 Jahre MR.
Bei Patienten, die vor der Transplantation MRD+ waren, wurde die MRD am Tag 100 wiederholt.
Primärer Endpunkt war der Vergleich des Gesamtüberlebens (OS) in den Armen A und B, sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS). Die primäre Analysepopulation umfasste alle randomisierten Patienten. Da einige Patienten die ihnen zugewiesene Behandlung verweigerten (N=65 [25,3 %] für Arm A und N=2 [0,8 %] für Arm B), wurde auch eine Analyse „behandelt wie zugewiesen“ durchgeführt.

Baseline

Von August 2017 bis Juli 2024 wurden 650 Patienten einem Behandlungsarm zugewiesen, wobei 257, 259, 49 und 85 Patienten in die Arme A, B, C bzw. D aufgenommen wurden.
Die Patienten waren zu 79 % männlich und zu 92 % weißer Ethnie.
Das Durchschnittsalter betrug 60 Jahre (Spanne 27-70).
Der MIPI-c-Wert war bei 63 % niedrig/niedrig-mittel (LI) und bei 37 % hoch/hoch-mittel (HI).
Die Induktion war in 73 % intensiv (definiert als hochdosierte Cytarabin-haltige Therapie) und in 27 % nicht-intensiv.
Ein BTK-Inhibitor wurde während der Induktion bei 7,2 % der Patienten und während der Erhaltungstherapie bei 0,3 % der Patienten verabreicht.

Behandlungsergebnisse

Die dritte vorgeplante Zwischenanalyse basierte auf Daten vom 15.7.24 mit einem medianen Follow-up von 2,7 Jahren.
Die Futility-Grenze war eine OS-Hazard-Ratio (HR) von 0,984 für Arm A vs. B.
Die geschätzte OS-HR für Arm A vs. B bei allen randomisierten (n=516) und zuweisungsgemäß behandelten Patienten (n=375) betrug 1,11 (CI 0,71-1,74, p=0,66) bzw. 1,00 (CI 0,58-1,74, p=0,99) und überschritt die Futility-Grenze.
Das 3-Jahres-(yr)-OS für die Arme A und B betrug 82,1 % und 82,7 % bei allen randomisierten Patienten und 86,2 % und 84,8 % bei den Patienten, die wie zugewiesen behandelt wurden.
Die geschätzte PFS-HR für Arm A vs. B bei allen randomisierten und zuweisungsgemäß behandelten Patienten betrug 1,05 (CI 0,71-1,56, p=0,79) bzw. 0,95 (CI 0,59-1,54, p=0,84).
Das 3-Jahres-PFS für die Arme A und B betrug 76,6 % und 77,4 % bei allen randomisierten Patienten und 81,5 % und 80,4 % bei den Patienten, die wie zugewiesen behandelt wurden.
Für Arm C betrugen das 3-jährige OS und PFS 81,9% (CI 69,6-96,4%) bzw. 76,9% (CI 64,4-91,7%).
Für Arm D betrugen das 3-jährige OS und PFS 85,1% (KI 76,0%-95,4%) bzw. 73,4% (62,7-85,9%).
In der MIPI-c low/LI-Gruppe betrug das 3-Jahres-OS 84,6 % gegenüber 85,7 % in Arm A bzw. B (p=0,96), während in der MIPI-c high/HI-Gruppe das 3-Jahres-OS 77,4 % gegenüber 77,6 % in Arm A bzw. B betrug (p=0,71).
In der Gruppe mit intensiver Induktion betrug das 3-Jahres-OS 83,0 % vs. 86,2 % für Arm A vs. B (p=0,30), während in der Gruppe mit nicht-intensiver Induktion das 3-Jahres-OS 79,5 % vs. 72,8 % für Arm A vs. B betrug (p=0,48).
Eine explorative Analyse der MRD+-Patienten (Arm C) ergab, dass die Patienten, die nach der Auto-HCT zu uMRD6 konvertierten (n=17), ein 3-jähriges OS von 100 % und ein PFS von 100 % aufwiesen, während die Patienten, die nach der Auto-HCT MRD+ blieben (n=13), ein 3-jähriges OS von 63,6 % und ein PFS von 48,8 % hatten.
Die Todesursachen (COD) in Arm A waren 4,7 % Lymphome, 5,1 % COVID-19 und 5,0 % andere/unbekannte Ursachen.
Die Todesursachen in Arm B waren 3,5 % Lymphome, 6,6 % COVID-19 und 4,6 % andere/unbekannte.
Im September 2024 empfahl das DSMC auf der Grundlage dieser Ergebnisse die Beendigung der Rekrutierung und die Freigabe der Studienergebnisse.

Fazit

In dieser Zwischenanalyse profitierten MCL-Patienten in der Ära hochwirksamer Induktions- und Erhaltungstherapien in der ersten CR mit uMRD6 nicht von einer konsolidierenden Auto-HCT. Patienten, die laut den Studienautoren nach der Induktion MRD+ bleiben, könnten von einer Auto-HCT profitieren. Eine längere Nachbeobachtung wird wichtig sein, um diese Ergebnisse zu bestätigen.