Adjuvant and Neoadjuvant Approaches in Early Stage Non-small Cell Lung Cancer - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Oral Session: Pushing the Boundaries: Adjuvant & Neoadjuvant Approaches in Early NSCLC

Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC 2023 website. Abstracts were translated, edited, and summarized in German.

An Analysis of the Rate of Second Primary Lung Cancer from CALGB (Alliance) 140503 Trial of Lobar versus Sub-Lobar Resection for T1aN0 NSCLC
Nivolumab After Stereotactic Ablative Radiotherapy for Early-Stage Non-Small Cell Lung Cancer: Randomized I-SABR Trial
Surgical Outcomes with Neoadjuvant Durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab in Resectable NSCLC (AEGEAN)
Neoadjuvant Durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab in Resectable EGFR-mutated NSCLC (AEGEAN)

An Analysis of the Rate of Second Primary Lung Cancer from CALGB (Alliance) 140503 Trial of Lobar versus Sub-Lobar Resection for T1aN0 NSCLC

Rate an zweiten primären Lungenkarzinomen klinisch signifikant (Link zum Abstract)

Beim NSCLC im Frühstadium, die sich einer kurativen Therapie unterziehen, kann laut den Studienautoren mit einem retrospektiv geschätzten SPLC-Risiko von 1-2 % pro Patient und Jahr ein zweites primäres Lungenkarzinom (SPLC) auftreten.

Studienanlage

CALGB140503 (Alliance) war eine multizentrische, internationale, randomisierte Phase-3-Studie, an der Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im klinischen Stadium T1aN0 teilnahmen, um die Nichtunterlegenheit des krankheitsfreien Überlebens zwischen sublokaler und lobärer Resektion zu ermitteln.
Die Patienten mussten auf dem präoperativen CT einen Tumor von ≤ 2 cm aufweisen, der sich im äußeren Drittel der Lunge befand, und einen pathologisch bestätigten N0-Status haben.
Nach der Operation wurden die Patienten 1 Jahr lang alle 6 Monate und dann mindestens 5 Jahre lang jährlich einer CT-Untersuchung unterzogen.
Die Bestimmung eines SPLC wurde vom behandelnden Arzt vorgenommen und im Rahmen der Studie dokumentiert.
Die Autoren führten eine Analyse der SPLC-Rate in der Studienpopulation und innerhalb der sublokalen und lobaren Studienarme durch.
Die Raten und ihre Konfidenzintervalle (CIs) wurden anhand eines Poisson-Modells mit logarithmischer Expositionsdauer als Offset geschätzt.
Die Hazard Ratios und die KI für die Basis-Risikofaktoren wurden mit einem multivariablen ursachenspezifischen Cox-PH-Modell geschätzt.

Studienergebnisse

Es wurden 697 Patienten im Rahmen der Studie behandelt (340 Patienten in der sublokalen und 357 in der lobaren Gruppe).
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 7 Jahre.
In der Studienpopulation lagen die Rate pro Patient pro Jahr und die mediane Zeit bis zum SPLC bei 3,4 % (95%CI: 2,9 %-4,1 %) und 25,4 Monaten (Bereich: 1,7-81,6 Monate).
Die Rate pro Patient und Jahr und die mediane Zeit bis zur SPLC betrugen im sublobaren Arm 3,8% (95%CI: 2,9%-4,9%) und 26,7 Monate (Spanne: 1,8-81,3 Monate) und im lobaren Arm 3,1% (95%CI: 2,4%-4,1%) und 25,4 Monate (Spanne: 1,7-81,6 Monate).
Die geschätzte kumulative 5-Jahres-Inzidenz von SPLC in der gesamten Studienpopulation, in der sublobaren Gruppe und in der lobaren Gruppe betrug 15,9 % (95%CI: 12,9-18,9 %), 17,2 % (95%CI: 12,7-21,5 %) bzw. 14,7 % (95%CI: 10,6-18,7 %).
Eine multivariable Analyse der Risikofaktoren, die potenziell mit einer zweiten Primärerkrankung in Zusammenhang stehen, ist in der Tabelle im Originalabstract dargestellt.

Fazit

Die beobachtete Rate an zweiten primären Lungenkarzinomen war laut den Studienautoren klinisch signifikant. Dies hat Auswirkungen auf die Überwachungs- und Screening-Strategien für Patienten mit reseziertem NSCLC im Stadium I.

Nivolumab After Stereotactic Ablative Radiotherapy for Early-Stage Non-Small Cell Lung Cancer: Randomized I-SABR Trial

I-SABR verbessert das 4-Jahres-Überleben signifikant (Link zum Abstract)

Die stereotaktische ablative Strahlentherapie (SABR), bei der eine biologisch wirksame Dosis von >100 Gy in 1-10 Fraktionen verabreicht wird, bietet laut den Studienautoren eine hohe lokale Kontrolle mit geringer Toxizität beim NSCLC im Frühstadium. Doch die Rückfallrate (meist regional oder in der Ferne) kann beträchtlich sein, insbesondere bei Läsionen von mehr als 3 cm, multiplen Primärtumoren und rezidivierenden Erkrankungen. Eine konsolidierende Immuntherapie verringert gemäss den Autoren die Rezidivrate und verbessert die Überlebensrate bei Patienten mit NSCLC im Stadium III, die mit einer definitiven Chemoradiotherapie behandelt wurden. Um die Rezidivrate zu senken und die Überlebenschancen dieser Patienten zu verbessern sowie die theoretischen Vorteile einer Kombination aus SABR und Immuntherapie (I-SABR) zu testen, haben die Autoren eine randomisierte Phase-II-Studie zur SABR allein im Vergleich zur I-SABR bei knotennegativem (neu diagnostiziertem oder isoliertem parenchymalem Rezidiv) NSCLC durchgeführt.

Studienanlage (NCT03110978)

Es wurden Patienten mit behandlungsnaivem, histologisch nachgewiesenem, ≤7 cm N0M0 NSCLC (Stadium IA/IIB) oder isoliertem parenchymatösem NSCLC-Rezidiv (N0M0 nach vorheriger definitiver Operation oder Strahlen-/Chemotherapie) rekrutiert.
Die wichtigsten Ausschlusskriterien waren die vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren und Kontraindikationen für SABR und/oder Immuntherapie.
Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip einer SABR mit oder ohne monatliche Nivolumab-Gabe in einer Dosis von 480 mg (in vier Dosen, die erste vor oder innerhalb von 36 Stunden nach der ersten SABR-Fraktion) zugewiesen.
Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie 4-Jahres-Überleben (EFS; lokales/regionales/fernes Rezidiv, zweites Primärtumor oder Tod).
Die Patienten wurden 2 Jahre lang alle 3 Monate, dann 3 Jahre lang alle 6 Monate und anschließend jährlich mittels Thorax-CT oder PET/CT und klinischen Untersuchungen überwacht.

Behandlungsergebnisse

Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 33 Monaten wurden 141 Patienten randomisiert und erhielten die zugewiesene Therapie.
I-SABR verbesserte die 4-Jahres-Überlebensrate signifikant von 53 % auf 77 % (Per-Protocol-Analyse Hazard Ratio [HR] 0,38, 95 % Konfidenzintervall [CI] 0,19-0,75, p=0,006 (vgl. Abbildung im Originalabstract); Intent-to-treat HR 0,42, 95 % CI 0,22-0,80, p=0,008).
Der EFS-Vorteil der I-SABR für PD-L1-negative Fälle (n=65) blieb statistisch signifikant (HR 0,26, 95% CI 0,09-0,79, p=0,017).

Verträglichkeit

Die SABR wurde in beiden Armen gut vertragen, es traten keine unerwünschten Ereignisse vom Grad 3+ auf.
Bei zehn Patienten traten unerwünschte immunologische Ereignisse des Grades 3 und bei 16 Patienten des Grades 2 im Zusammenhang mit Nivolumab auf; keiner hatte Toxizitäten des Grades 4+.
In der I-SABR-Gruppe traten keine Grad-3- und nur 2 Fälle von Grad-2-Pneumonitis auf.

Fazit

Im Vergleich zur alleinigen SABR verbesserte die I-SABR laut den Studienautoren das 4-Jahres-Überleben bei behandlungsnaiven oder lungenparenchymatösen rezidivierenden NSCLC im Frühstadium signifikant; die I-SABR sollte nach Ansicht der Autoren als neuartige Behandlung für diese Patienten angesehen werden.

Surgical Outcomes with Neoadjuvant Durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab in Resectable NSCLC (AEGEAN)

(SLIDES) (vgl. Videoaufnahme vom Press Briefing)

Bislang keine eindeutigen Hinweise auf einen klinischen Nutzen (Link zum Abstract)

In der Phase-3-Studie AEGEAN verbesserte die perioperative Behandlung mit Durvalumab und neoadjuvanter Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen neoadjuvanten Chemotherapie laut den Studienautoren das ereignisfreie Überleben (EFS) und das pathologische vollständige Ansprechen (pCR) bei überschaubarer Sicherheit bei Patienten mit resektablem NSCLC (R-NSCLC) erheblich. Patienten mit bekannten EGFR/ALK-Aberrationen wurden jedoch von den Wirksamkeitsanalysen in der modifizierten Intent-to-Treat-Population (mITT) ausgeschlossen. Die Autoren berichten über explorative Analysen von Patienten mit EGFR-mutiertem (EGFRm) R-NSCLC in AEGEAN.

Studienanlage

AEGEAN ist eine placebokontrollierte Studie an Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit behandlungsnaivem R-NSCLC (Stadium II-IIIB[N2]; AJCC 8th ed) und ECOG PS 0/1.
Die Patienten wurden randomisiert (1:1), um vor der Operation eine neoadjuvante platinbasierte Chemotherapie plus Durvalumab oder Placebo IV (Q3W für 4 Zyklen) zu erhalten, gefolgt von Durvalumab oder Placebo IV (Q4W bis zu 12 Zyklen), jeweils nach der Operation.
Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Krankheitsstadium (II vs. III) und PD-L1-Expression (<1% vs. ≥1%; Ventana SP263).
Der EGFR-Mutationsstatus wurde zentral ermittelt.

Baseline

Von den 802 Patienten, die in die ITT-Population randomisiert wurden, wiesen 51 EGFR-Mutationen auf (Durvalumab-Arm, n=26; Placebo-Arm, n=25), von denen alle ≥1 Dosis der Studienbehandlung erhielten.
Im Durvalumab-Arm waren weniger Patienten als im Placebo-Arm männlich (30,8 % gegenüber 48,0 %) oder asiatisch (57,7 % gegenüber 84,0 %), das Durchschnittsalter war jedoch ähnlich (63,5 gegenüber 64,0 Jahren);
57,7 % gegenüber 64,0 % hatten eine Erkrankung im Stadium III, 38,5 % gegenüber 32,0 % hatten eine PD-L1-Expression <1 % und 11,5 % gegenüber 4,0 % hatten eine Plattenepithel-Histologie.
84,6 % bzw. 92,0 % in der Durvalumab- bzw. Placebo-Gruppe erhielten 4 Zyklen Chemotherapie;
73,1 % bzw. 80,0 % schlossen die Operation ab.

Behandlungsergebnisse

Mit Stand vom 10. November 2022 (DCO) betrug das mediane EFS bei den zensierten Patienten 16,6 Monate.
In der EGFRm-Untergruppe betrug die unstratifizierte EFS-HR 0,86 (95 % KI, 0,35-2,19; vs. mITT: stratifizierte HR, 0,68; 95 % KI, 0,53-0,88; P=0,003902).
pCR und MPR mit den entsprechenden Ergebnissen für die mITT-Population sind dargestellt (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract sowie SLIDES).
Bei 42,3 % (Durvalumab-Arm) bzw. 40,0 % (Placebo-Arm) der Patienten traten Nebenwirkungen des höchsten Grades 3/4 auf.

Fazit

Bei Patienten mit EGFRm R-NSCLC gibt es laut den Studienautoren keine eindeutigen Hinweise auf einen klinischen Nutzen in der Durvalumab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Aufgrund der geringen Patientenzahl und der großen Konfidenzintervalle sind diese Ergebnisse jedoch mit Vorsicht zu interpretieren.

Neoadjuvant Durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab in Resectable EGFR-mutated NSCLC (AEGEAN)

Keine eindeutigen Hinweise auf einen klinischen Nutzen im Durvalumab-Arm (Link zum Abstract)

In der Phase-3-Studie AEGEAN vermochte die perioperative Behandlung mit Durvalumab und neoadjuvanter Chemotherapie verglichen mit der alleinigen neoadjuvanten Chemotherapie das ereignisfreie Überleben (EFS) und das pathologische vollständige Ansprechen (pCR) bei überschaubarer Sicherheit bei Patienten mit resektablem NSCLC (R-NSCLC) laut den Studienautoren erheblich zu verbessern. Patienten mit bekannten EGFR/ALK-Aberrationen wurden jedoch von den Wirksamkeitsanalysen in der modifizierten Intent-to-Treat-Population (mITT) ausgeschlossen. Die Autoren berichten über explorative Analysen von Patienten mit EGFR-mutiertem (EGFRm) R-NSCLC in AEGEAN.

Studienanlage

AEGEAN ist eine placebokontrollierte Studie an Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit behandlungsnaivem R-NSCLC (Stadium II-IIIB[N2]; AJCC 8th ed) und ECOG PS 0/1.
Die Patienten wurden randomisiert (1:1), um vor der Operation eine neoadjuvante platinbasierte Chemotherapie plus Durvalumab oder Placebo IV (Q3W für 4 Zyklen) zu erhalten, gefolgt von Durvalumab oder Placebo IV (Q4W bis zu 12 Zyklen), jeweils nach der Operation.
Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Krankheitsstadium (II vs. III) und PD-L1-Expression (<1% vs. ≥1%; Ventana SP263). Der EGFR-Mutationsstatus wurde zentral ermittelt.

Baseline

Von den 802 Patienten, die in die ITT-Population randomisiert wurden, wiesen 51 EGFR-Mutationen auf (Durvalumab-Arm, n=26; Placebo-Arm, n=25), von denen alle ≥1 Dosis der Studienbehandlung erhielten.
Im Durvalumab-Arm waren weniger Patienten als im Placebo-Arm männlich (30,8 % gegenüber 48,0 %) oder asiatisch (57,7 % gegenüber 84,0 %),
das Durchschnittsalter war jedoch ähnlich (63,5 gegenüber 64,0 Jahren);
57,7 % gegenüber 64,0 % hatten eine Erkrankung im Stadium III,
38,5 % gegenüber 32,0 % hatten eine PD-L1-Expression <1 % und 11,5 % gegenüber 4,0 % hatten eine Plattenepithel-Histologie.
84,6 % bzw. 92,0 % in der Durvalumab- bzw. Placebo-Gruppe erhielten 4 Zyklen Chemotherapie;
73,1 % bzw. 80,0 % schlossen die Operation ab.

Behandlungsergebnisse

das mediane EFS bei den zensierten Patienten betrug 16,6 Monate.
In der EGFRm-Untergruppe betrug die unstratifizierte EFS-HR 0,86 (95 % KI, 0,35-2,19; vs. mITT: stratifizierte HR, 0,68; 95 % KI, 0,53-0,88; P=0,003902).
pCR und MPR mit den entsprechenden Ergebnissen für die mITT-Population sind dargestellt (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).

Verträglichkeit

AEs des höchsten Grades 3/4 traten bei 42,3 % (Durvalumab-Arm) gegenüber 40,0 % (Placebo-Arm) der Patienten auf.

Fazit

Bei Patienten mit EGFRm R-NSCLC gibt es laut den Studienautoren keine eindeutigen Hinweise auf einen klinischen Nutzen im Durvalumab-Arm gegenüber Placebo. Aufgrund der geringen Patientenzahl und der großen Konfidenzintervalle sind diese Ergebnisse gemäss den Autoren mit Vorsicht zu interpretieren.

FIRST PHASE 3 RESULTS FROM CARTITUDE-4: CILTA-CEL VERSUS STANDARD OF CARE (PVD OR DPD) IN LENALIDOMIDE-REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA

Einsele H. Jun 8, 2023; 387800; S100 (Abstract-Embargo bis 9.Juni)

Potenzial von Cilta-Cel zur Schlüsseltherapie für Patienten mit multiplem Myelom nach dem ersten Rückfall

CARTITUDE-4 ist laut den Studienautoren eine globale, randomisierte, kontrollierte Phase-3-Studie (NCT04181827) zu Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-Cel), einer chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie mit dualer Bindung, die auf B-Zell-Reifungsantigene abzielt, im Vergleich zu (vs) Standardtherapie (SOC; Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason [PVd] oder Daratumumab, Pomalidomid und Dexamethason [DPd]) bei Patienten mit Lenalidomid-Refraktärität. Vorliegend wird über die Ergebnisse der ersten Phase-3-Studie berichtet. Mit ihr wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von cilta-cel im Vergleich zu SOC bei Lenalidomid-refraktären Patienten mit 1-3 vorangegangenen Therapielinien (LOT) untersucht.

Studienanlage:

Die in Frage kommenden Patienten hatten 1-3 vorangegangene LOT, einschließlich Proteasom-Inhibitoren (PI) und immunmodulatorische Medikamente, und waren Lenalidomid-refraktär.
Nach der Apherese erhielten die Patienten, die in die Cilta-Cel-Gruppe randomisiert wurden, eine Überbrückungstherapie mit PVd oder DPd (nach Wahl des Arztes) und anschließend eine Cilta-Cel-Infusion (Zieldosis 0,75×10⁶ CAR+ lebensfähige T-Zellen/kg) 5-7 Tage nach der Lymphdrainage.
In der SOC-Gruppe erhielten die Patienten PVd oder DPd (nach Wahl des Arztes) bis zum Fortschreiten der Erkrankung.
Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das in der randomisierten Population analysiert wurde.
Vor der Teilnahme an der Studie wurde eine informierte Zustimmung eingeholt.

Behandlungsergebnisse:

419 Patienten wurden randomisiert (cilta-cel, n=208; SOC, n=211 [PVd, n=28; DPd, n=183]).
176 Patienten erhielten die geplante Cilta-cel-Behandlung, 20 weitere erhielten Cilta-cel nach Fortschreiten der Erkrankung während der Überbrückungstherapie, und 208 erhielten eine SOC-Behandlung.
Es gab keine Produktionsausfälle.
Die Ausgangscharakteristika waren ausgewogen (cilta-cel vs. SOC: 59 % vs. 63 % zytogenetisches Hochrisiko [einschließlich Gain/Amp 1q]; 50 % vs. 46 % PI-refraktär; 24 % vs. 22 % Anti-CD38-refraktär; 33 % vs. 32 % hatten eine vorherige LOT).
Die mediane Dosis von cilta-cel betrug 0,71×10⁶ CAR+ lebensfähige T-Zellen/kg. Am Stichtag der Daten, betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 16 Monate (Spanne 0,1-27).
Der primäre Endpunkt wurde erreicht; cilta-cel verringerte das Risiko einer Progression/eines Todes um 74 % (Hazard ratio [HR]=0,26; P-Wert [P] <0,0001).
Die Patienten in der Cilta-Cel-Gruppe wiesen im Vergleich zur SOC-Gruppe eine signifikant höhere Gesamtansprechrate, eine höhere Rate an komplettem Ansprechen (CR) oder besser und eine höhere Gesamtrate an Negativität der minimalen Resterkrankung (MRD) auf (vgl. Tabelle im Originalabstract), mit einem positiven Trend beim Gesamtüberleben (HR, 0,78; 95% CI, 0,5-1,2).

Verträglichkeit:

97 % bzw. 94 % der in der Cilta-Cel- bzw. SOC-Gruppe behandelten Patienten hatten unerwünschte Ereignisse des Grades 3/4, darunter Infektionen (27 % gegenüber 25 %) und Zytopenien (94 % gegenüber 86 %).
In der cilta-cel- bzw. SOC-Gruppe starben 39 bzw. 46 Patienten (14 bzw. 30 aufgrund einer Progression).
Bei den Patienten, diecilta-cel als Studienbehandlung erhielten (n=176), traten bei 76 % ein Zytokinfreisetzungssyndrom (1 % Grad 3; kein Grad 4/5) und bei 5 % ein immuneffektorzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (alle Grad 1/2) auf.
Es wurde ein einziger Fall einer behandlungsbedingten Bewegungsstörung und einer neurokognitiven Störung gemeldet (Grad 1).

Fazit:

Eine einmalige Cilta-Cel-Infusion verbesserte laut den Studienautoren das PFS im Vergleich zur SOC bei Lenalidomid-refraktären Patienten mit 1 bis 3 vorangegangenen LOT signifikant. Das Nutzen-Risiko-Profil war bei allen Patientengruppen günstig. Die 74%ige Reduktion von Progression/Tod und die hohen Raten von CR und MRD-Negativität unterstreichen gemäss den Autoren das Potenzial von Cilta-Cel, eine Schlüsseltherapie für Patienten mit multiplem Myelom nach dem ersten Rückfall zu werden.