Treatments for EGFR, ALK and ROS1 - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Oral Session: Newer Generation Treatments for EGFR, ALK and ROS1

Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC 2023 website. Abstracts were translated, edited, and summarized in German.

Aumolertinib Plus Anlotinib in Advanced NSCLC with Brain Metastasis: A Single-arm, Phase II Study
A Phase 1b Study Of Furmonertinib, an Oral, Brain Penetrant, Selective EGFR Inhibitor, in Patients with Advanced NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions
A Randomized, Phase 3 Study of Iruplinalkib (WX-0593) vs Crizotinib in Locally Advanced or Metastatic ALK+ Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)
Repotrectinib in Patients with ROS1 Fusion-positive (ROS1+) NSCLC: Update from the Pivotal Phase 1/2 TRIDENT-1 Trial

Aumolertinib Plus Anlotinib in Advanced NSCLC with Brain Metastasis: A Single-arm, Phase II Study

L.k. chen, J. chen, m.c. li, et al.

Aumolertinib plus Anlotinib mit vorläufiger Wirksamkeit (Link zum Abstract)

Hirnmetastasen treten bei 30 bis 50 % der NSCLC-Patienten auf, wobei laut den Studienautoren EGFR-positive Patienten ein noch höheres Risiko für Hirnmetastasen aufweisen. Die Erstlinienbehandlung für diese Patienten ist eine klinische Herausforderung. Die EGFR-TKI der dritten Generation haben eine bessere intrakranielle Wirksamkeit gezeigt. Darüber hinaus können EGFR-TKI in Kombination mit Bevacizumab die Wirksamkeit gemäss den Studien JO25567 und NEJ026 weiter verbessern. Die Autoren haben daher zur Untersuchung der intrakraniellen Wirksamkeit von Aumolertinib plus Anlotinib bei NSCLC mit Hirnmetastasen eine prospektive klinische Studie der Phase II durchgeführt.

Studienanlage

In die Studie wurden behandlungsnaive EGFR-positive NSCLC-Patienten mit Hirnmetastasen aufgenommen, darunter Patienten mit ≥ 3 Hirnläsionen und 1-2 Hirnläsionen, die für eine lokale Behandlung nicht geeignet waren oder diese ablehnten.
Alle Patienten erhielten Aumolertinib (110mg, oral QD) plus Anlotinib (12mg für BSA≥1,6 m2, 10mg für BSA<1,6 m2, oral QD, Tag 1 bis 14 eines 21-tägigen Zyklus) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einer unverträglichen Toxizität.
Der primäre Endpunkt war iPFS. Zu den sekundären Endpunkten gehörten iORR, iDCR, PFS, OS und Lebensqualität (QoL).

Behandlungsergebnisse

Zum Zeitpunkt des Cut-offs wurden 40 Patienten für diese Studie rekrutiert, von denen 39 Patienten intrakraniell auswertbar waren.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 8,8 Monate (Spanne 3,0-30,2), das mediane Alter der Patienten lag bei 61 Jahren und 22 waren weiblich.
Die iORR und iDCR betrug 74,4 % (29/39; 95%CI: 57,9-87,0) bzw. 100 % (39/39; 95%CI: 91,0-100).
Die mediane Tiefe der Tumorremission (DepOR) für intrakranielle Läsionen betrug 42,86 %.
Bei Patienten mit multiplen Hirnmetastasen betrug die iORR 77,4% (24/31; 95%CI: 58,90-90,41),
bei Patienten mit Oligometastasen 62,5% (5/8; 95%CI: 24,5-91,5).
Die Gesamtheit der Patienten wurde je nach Gentyp in zwei Untergruppen eingeteilt.
Die iORR betrug 88,9 % (16/18; 95%CI: 65,3-98,6) in der 19del-Gruppe und 61,9 % (13/21; 95CI: 38,4-81,9) in der 21L858R-Gruppe.
Darüber hinaus wurde bei 27 Patienten ein NGS-Test durchgeführt.
In der Komutationsgruppe (TP53, EGFR-Amplifikation, MET-Amplifikation, PIK3CA, CCND1-Amplifikation usw.) betrug die iORR 74,1 % (20/27; 95%CI: 53,7-88,9).
Bei einer TP53-Komutation lag die iORR bei 77,8 % (14/18; 95CI: 52,4-93,6).
Das mediane PFS wurde noch nicht erreicht.

Fazit

Aumolertinib plus Anlotinib zeigte laut den Studienautoren eine vorläufige Wirksamkeit als Erstlinientherapie bei EGFR-mutierten NSCLC-Patienten mit Hirnmetastasen. Die ersten Subgruppenergebnisse könnten eine überlegene Aktivität von Aumolertinib plus Anlotinib bei Patienten mit multiplen intrakraniellen Metastasen oder EGFR 19Del positiv zeigen. Trotz der Komutationen können NSCLC-Patienten mit Hirnmetastasen immer noch von Aumolertinib plus Anlotinib profitieren.

A Phase 1b Study Of Furmonertinib, an Oral, Brain Penetrant, Selective EGFR Inhibitor, in Patients with Advanced NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions

Han, C. Zhou, W. Zheng, et al.

Furmonertinib mit vielversprechender Wirksamkeit (Link zum Abstract)

Exon-20-Insertionsmutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) machen laut den Studienautoren etwa 9% aller EGFR-Mutationen (Robichaux et al. 2021) bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) aus. Furmonertinib ist ein oraler, hirngängiger EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der für eine breite Aktivität und Selektivität bei EGFR-Mutationen einschließlich Exon20ins entwickelt wurde (Musib et al., NACLC 2022). Furmonertinib wird in einer laufenden klinischen Studie der Phase 1b bei NSCLC-Patienten mit EGFR-Exon20ins-Mutationen untersucht (FAVOUR; NCT04858958).

Studienanlage

Zu den Studienzielen gehören die Bewertung der klinischen Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Furmonertinib bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR-Exon20ins-Mutationen.
Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR), die vom unabhängigen radiologischen Komitee (IRC) gemäß RECIST v1.1 bewertet wurde.

Baseliine

Es wurden 79 Patienten behandelt.
Dreißig therapienaive Patienten wurden mit Furmonertinib 240 mg einmal täglich (QD) behandelt, und 49 zuvor behandelte Patienten wurden in zwei Kohorten randomisiert, die entweder Furmonertinib 240 mg QD (n=24) oder Furmonertinib 160 mg QD (n=25) erhielten.
Zu den Ausgangsmerkmalen gehörten das Durchschnittsalter von 59,0 Jahren (Spanne 27 bis 77 Jahre), das Geschlecht (männlich/weiblich 41,8%/58,2%),
das Krebsstadium (Stadium III/Stadium IV 5,1%/94,9%),
das Vorhandensein von Hirnmetastasen (29,1%) und der ECOG-Leistungsstatus (ECOG PS 0/1 15,2%/84,8%).

Behandlungsresultate

Die bestätigte ORR durch IRC betrug 69,0 % (95 % KI: 49,2 %, 84,7 %) in der behandlungsfreien Furmonertinib 240 mg QD-Kohorte und 50,0 % (95 % KI: 28,2 %, 71,8 %) bzw. 40,9 % (95 % KI: 20,7 %, 63,7 %) in den zuvor behandelten Furmonertinib 240- und 160 mg-Kohorten.
Die Krankheitskontrollrate (DCR) nach IRC betrug 96,6 %, 95,5 % und 90,9 %, und
das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) lag bei 10,7, 7,0 und 5,8 Monaten in der therapienaiven Furmonertinib-240-mg-Kohorte bzw. in den zuvor behandelten Furmonertinib-240-mg- und 160-mg-Kohorten.
Ein Antitumoransprechen wurde sowohl bei Patienten mit nahen als auch mit fernen EGFR-Exon20ins-Mutationen beobachtet.
Es wurde eine antitumorale Aktivität im zentralen Nervensystem (ZNS) beobachtet

Verträglichkeit

Furmonertinib wurde gut vertragen, und Behandlungsabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen (TEAE) traten bei 0 %, 4,2 % und 4,0 % der therapienaiven Furmonertinib-240-mg-Kohorte bzw. der zuvor behandelten Furmonertinib-240-mg- und 160-mg-Kohorten auf.
Das Sicherheitsprofil von Furmonertinib entsprach dem der EGFR-TKI-Klasse, mit den am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen Hautausschlag, trockene Haut, Nagelstörungen, Durchfall, Stomatitis und Erhöhung der Leberenzyme.

Fazit

Furmonertinib zeigte laut den Studienautoren eine vielversprechende Wirksamkeit und ein vorhersehbares und kontrollierbares Sicherheitsprofil bei Patienten mit NSCLC, die EGFR-Exon20ins-Mutationen aufweisen. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse läuft eine globale Phase-III-Zulassungsstudie bei Erstlinienpatienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR-Exon20ins-Mutationen (FURVENT/FURMO-004; NCT05607550).

A Randomized, Phase 3 Study of Iruplinalkib (WX-0593) vs Crizotinib in Locally Advanced or Metastatic ALK+ Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)

Shi, J. Chen, R. Yang, et al.

Iruplinalkib als neue Behandlungsoption für Patienten mit fortgeschrittenem ALK+ und ALK-TKI-naivem NSCLC (Link zum Abstract)

Iruplinalkib (WX-0593), ein Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) der anaplastischen Lymphomkinase (ALK)/c-ros Onkogen 1 (ROS1), hat laut den Studienautoren in einer klinischen Studie der Phase 2 klinische Aktivität bei unter Crizotinib progredienten Patienten mit fortgeschrittenem ALK+ nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) gezeigt. Bei dieser Phase-3-Studie (NCT04632758) handelt es sich um eine offene, randomisierte, multizentrische Studie, ob Iruplinalkib bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK+ NSCLC, der auf ALK-TKI nicht anspricht, wirksamer ist als Crizotinib. Die Autoren berichten über die Ergebnisse der vorab geplanten Zwischenanalyse (IA).

Studienanlage

Patienten mit ALK+, NSCLC im Stadium IIIB/IV, die nicht auf ALK-TKI ansprachen, wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder Iruplinalkib 180 mg QD (7-tägige Einlaufphase mit 60 mg QD) oder Crizotinib 250 mg BID, stratifiziert nach vorangegangener Chemotherapie, ZNS-Metastasen und vorangegangener Strahlentherapie bei ZNS-Metastasen.

Behandlungsergebnisse

Es wurden 292 Patienten randomisiert und behandelt (Iruplinalkib/Crizotinib, n=143/149).
Einundsechzig (20,9%) der Patienten hatten zuvor eine Chemotherapie erhalten (Iruplinalkib/Crizotinib, 20,3%/21,5%).
Zum Stichtag betrug die mediane Nachbeobachtungszeit für das PFS nach IRC 23,98 Monate für Iruplinalkib und 24,54 Monate für Crizotinib.
Das mediane PFS nach IRC betrug 27,70 Monate für Iruplinalkib und 14,62 Monate für Crizotinib (Hazard Ratio [HR], 0,344 [98,02% Konfidenzintervall [KI], 0,226-0,523]; stratifiziertes einseitiges Log-Rank p<0,0001).
Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der Tabelle im Originalabstract aufgeführt.

Verträglichkeit

Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen (UE) des Grades 3/4 betrug 58,7 % für Iruplinalkib und 55,0 % für Crizotinib.
Die häufigste Grad-3/4-Nebenwirkung bei Iruplinalkib war Bluthochdruck.

Fazit

Iruplinalkib zeigte ein signifikant verbessertes PFS im Vergleich zu Crizotinib und eine höhere ORR und iORR. Iruplinalkib könnte laut den Studienautoren eine neue Behandlungsoption für Patienten mit fortgeschrittenem ALK+ und ALK-TKI-naivem NSCLC sein.

Repotrectinib in Patients with ROS1 Fusion-positive (ROS1+) NSCLC: Update from the Pivotal Phase 1/2 TRIDENT-1 Trial

B.C. Cho, D.R. Camidge, J.J. Lin, et al.

Repotrectinib weiterhin mit dauerhafter Wirksamkeit bei Patienten mit ROS1+ NSCLC (Link zum Abstract)

Der ROS1-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der nächsten Generation Repotrectinib hat laut den Studienautoren in der zulassungsrelevanten Phase-1/2-Studie TRIDENT-1 (NCT03093116) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem/metastasiertem ROS1+ NSCLC dauerhafte Wirksamkeit und kontrollierbare Sicherheit gezeigt. Sie berichten über die Wirksamkeit mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 14 Monaten ab Behandlungsbeginn in zwei primären Kohorten von Patienten mit ROS1+ NSCLC und über die Sicherheit bei allen Patienten, die mit der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) behandelt wurden.

Studienanlage

Patienten mit ROS1+ NSCLC wurden anhand ihrer Behandlungsgeschichte in 4 Kohorten eingeteilt:
- TKI-naiv,
- 1 TKI und keine Chemotherapie,
- 1 TKI und 1 platinbasierte Chemotherapie und
- 2 TKI und keine Chemotherapie.
Repotrectinib RP2D war 160 mg QD für 14 Tage, dann 160 mg BID.
In die Wirksamkeitsanalysen wurden Patienten mit einem Follow-up von ≥14 Monaten einbezogen.
Die Sicherheitsanalysen umfassten Patienten, die in allen Studienkohorten am RP2D behandelt wurden.

Behandlungsresultate

Zum Zeitpunkt des Datenstopps betrug die mediane Nachbeobachtungszeit (Spanne) in den primären Wirksamkeitskohorten 24,0 (14,2-66,6) Monate in der TKI-naiven Kohorte (n=71) und 21,5 (14,2-58,6) Monate in der Kohorte mit einem vorherigen TKI und ohne Chemotherapie (n=56).
In der TKI-naiven Kohorte lag die cORR bei 79 % (95 % CI, 68-88);
die mediane (95 % CI) DOR und das PFS betrugen 34,1 (25,6 - nicht abschätzbar [NE]) bzw. 35,7 (27,4 - NE) Monate.
In der Kohorte mit einem vorherigen TKI und keiner Chemotherapie betrug die cORR 38 % (25-52);
die mediane DOR und das PFS lagen bei 14,8 (7,6-NE) bzw. 9,0 (6,8-19,7) Monaten.
Die intrakranielle ORR und die zusätzliche Wirksamkeit sind in der Tabelle im Originalabstract aufgeführt.
Bei Patienten mit TKI-vorbehandeltem ROS1 G2032R NSCLC (n=17) betrug die cORR 59% (33-82).

Verträglichkeit

Von den Patienten, die Repotrectinib zum Zeitpunkt der RP2D erhielten (n=426), traten bei 422 (99%) behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) auf, am häufigsten Schwindel (62%).
TEAEs des Grades ≥3 traten bei 216 (51 %) auf und wurden bei 122 (29 %) als behandlungsbedingt angesehen.
TEAEs führten bei 38 % der Patienten zu einer Dosisreduktion und bei 7 % zu einem Abbruch der Behandlung.
Es werden zusätzliche Analysen der ZNS-Wirksamkeit und von Folgetherapien am Kongress vorgestellt.
Die Sicherheit bei Patienten, die nach RP2D behandelt wurden, war überschaubar, was mit früheren Berichten über alle behandelten Patienten übereinstimmt.

Fazit

Mit einer Mindestnachbeobachtungszeit von 14 Monaten in TRIDENT-1 zeigte Repotrectinib laut den Studienautoren weiterhin eine dauerhafte Wirksamkeit bei Patienten mit ROS1+ NSCLC, einschließlich intrakranieller Aktivität, sowohl bei TKI-naiven Patienten als auch bei Patienten mit einem vorherigen TKI und keiner Chemotherapie.

FIRST PHASE 3 RESULTS FROM CARTITUDE-4: CILTA-CEL VERSUS STANDARD OF CARE (PVD OR DPD) IN LENALIDOMIDE-REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA

Einsele H. Jun 8, 2023; 387800; S100 (Abstract-Embargo bis 9.Juni)

Potenzial von Cilta-Cel zur Schlüsseltherapie für Patienten mit multiplem Myelom nach dem ersten Rückfall

CARTITUDE-4 ist laut den Studienautoren eine globale, randomisierte, kontrollierte Phase-3-Studie (NCT04181827) zu Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-Cel), einer chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie mit dualer Bindung, die auf B-Zell-Reifungsantigene abzielt, im Vergleich zu (vs) Standardtherapie (SOC; Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason [PVd] oder Daratumumab, Pomalidomid und Dexamethason [DPd]) bei Patienten mit Lenalidomid-Refraktärität. Vorliegend wird über die Ergebnisse der ersten Phase-3-Studie berichtet. Mit ihr wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von cilta-cel im Vergleich zu SOC bei Lenalidomid-refraktären Patienten mit 1-3 vorangegangenen Therapielinien (LOT) untersucht.

Studienanlage:

Die in Frage kommenden Patienten hatten 1-3 vorangegangene LOT, einschließlich Proteasom-Inhibitoren (PI) und immunmodulatorische Medikamente, und waren Lenalidomid-refraktär.
Nach der Apherese erhielten die Patienten, die in die Cilta-Cel-Gruppe randomisiert wurden, eine Überbrückungstherapie mit PVd oder DPd (nach Wahl des Arztes) und anschließend eine Cilta-Cel-Infusion (Zieldosis 0,75×10⁶ CAR+ lebensfähige T-Zellen/kg) 5-7 Tage nach der Lymphdrainage.
In der SOC-Gruppe erhielten die Patienten PVd oder DPd (nach Wahl des Arztes) bis zum Fortschreiten der Erkrankung.
Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das in der randomisierten Population analysiert wurde.
Vor der Teilnahme an der Studie wurde eine informierte Zustimmung eingeholt.

Behandlungsergebnisse:

419 Patienten wurden randomisiert (cilta-cel, n=208; SOC, n=211 [PVd, n=28; DPd, n=183]).
176 Patienten erhielten die geplante Cilta-cel-Behandlung, 20 weitere erhielten Cilta-cel nach Fortschreiten der Erkrankung während der Überbrückungstherapie, und 208 erhielten eine SOC-Behandlung.
Es gab keine Produktionsausfälle.
Die Ausgangscharakteristika waren ausgewogen (cilta-cel vs. SOC: 59 % vs. 63 % zytogenetisches Hochrisiko [einschließlich Gain/Amp 1q]; 50 % vs. 46 % PI-refraktär; 24 % vs. 22 % Anti-CD38-refraktär; 33 % vs. 32 % hatten eine vorherige LOT).
Die mediane Dosis von cilta-cel betrug 0,71×10⁶ CAR+ lebensfähige T-Zellen/kg. Am Stichtag der Daten, betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 16 Monate (Spanne 0,1-27).
Der primäre Endpunkt wurde erreicht; cilta-cel verringerte das Risiko einer Progression/eines Todes um 74 % (Hazard ratio [HR]=0,26; P-Wert [P] <0,0001).
Die Patienten in der Cilta-Cel-Gruppe wiesen im Vergleich zur SOC-Gruppe eine signifikant höhere Gesamtansprechrate, eine höhere Rate an komplettem Ansprechen (CR) oder besser und eine höhere Gesamtrate an Negativität der minimalen Resterkrankung (MRD) auf (vgl. Tabelle im Originalabstract), mit einem positiven Trend beim Gesamtüberleben (HR, 0,78; 95% CI, 0,5-1,2).

Verträglichkeit:

97 % bzw. 94 % der in der Cilta-Cel- bzw. SOC-Gruppe behandelten Patienten hatten unerwünschte Ereignisse des Grades 3/4, darunter Infektionen (27 % gegenüber 25 %) und Zytopenien (94 % gegenüber 86 %).
In der cilta-cel- bzw. SOC-Gruppe starben 39 bzw. 46 Patienten (14 bzw. 30 aufgrund einer Progression).
Bei den Patienten, diecilta-cel als Studienbehandlung erhielten (n=176), traten bei 76 % ein Zytokinfreisetzungssyndrom (1 % Grad 3; kein Grad 4/5) und bei 5 % ein immuneffektorzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (alle Grad 1/2) auf.
Es wurde ein einziger Fall einer behandlungsbedingten Bewegungsstörung und einer neurokognitiven Störung gemeldet (Grad 1).

Fazit:

Eine einmalige Cilta-Cel-Infusion verbesserte laut den Studienautoren das PFS im Vergleich zur SOC bei Lenalidomid-refraktären Patienten mit 1 bis 3 vorangegangenen LOT signifikant. Das Nutzen-Risiko-Profil war bei allen Patientengruppen günstig. Die 74%ige Reduktion von Progression/Tod und die hohen Raten von CR und MRD-Negativität unterstreichen gemäss den Autoren das Potenzial von Cilta-Cel, eine Schlüsseltherapie für Patienten mit multiplem Myelom nach dem ersten Rückfall zu werden.