MET Matters in NSCLC - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Oral Session: MET Matters in NSCLC

Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC 2023 website. Abstracts were translated, edited, and summarized in German.

A Phase 3b Study of 1L Savolitinib in Patients with Locally Advanced or Metastatic NSCLC Harboring MET Exon 14 Mutation
Amivantamab in Patients with Advanced NSCLC and MET Exon 14 Skipping Mutation: Results from the CHRYSALIS Study
Tepotinib + Osimertinib in EGFR-mutant NSCLC with MET Amplification Following 1L Osimertinib: INSIGHT 2 Primary Analysis
ctDNA Dynamics, Prognostic Markers and Resistance Mechanisms in Tepotinib-Treated METex14 Skipping NSCLC in the VISION Trial

A Phase 3b Study of 1L Savolitinib in Patients with Locally Advanced or Metastatic NSCLC Harboring MET Exon 14 Mutation

Savolitinib mit ermutigender Wirksamkeit (Link zum Abstract)

Der potente und hochselektiver oraler MET-Tyrosinkinase-Inhibitor Savolitinib hat beim MET-Exon-14 (METex14)-mutierten NSCLC laut den Studienautoren eine vorläufige Wirksamkeit gezeigt. Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse der Kohorte 2 mit allen eingeschlossenen Patienten, bei denen mindestens 6 Monate Nachbeobachtung oder das Ende der Behandlung vorliegen.

Studienanlage (NCT04923945)

Eine Phase-3b-Studie wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Savolitinib bei der Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit METex14-Mutation zu untersuchen.
Es handelt sich um eine einarmige, multizentrische, offene Phase-3b-Studie mit mehreren Kohorten.
Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem behandlungsnaivem METex14-mutiertem NSCLC wurden in Kohorte 2 (1L) aufgenommen.
Sie erhielten alle 21 Tage 600 mg (Körpergewicht ≥50 kg) oder 400 mg (Körpergewicht <50 mg) Savolitinib QD.

Behandlungsergebnisse

Es waren 87 Patienten in Kohorte 2 eingeschlossen, die folgende Hauptmerkmale aufwiesen: mittleres Alter 70 Jahre; männlich, 58,6 %; ECOG 1, 81,6 %; Adenokarzinom, 80,5 %; sarkomatoides Lungenkarzinom, 8,0 %; klinisches Stadium IV bei Einschreibung, 88,5 %; Hirnmetastasen (11,5 %).
Die mediane Behandlungsdauer betrug 8,02 Monate (Spanne: 0,4 bis 14,5).
Bei den auswertbaren Patienten mit mindestens einer Tumorbeurteilung nach Studienbeginn (n=84) lag die vom IRC ermittelte ORR bei 59,5% (50/84, 95% CI: 48,3%, 70,1%), wobei alle 50 Patienten ein partielles Ansprechen erreichten, und
die DCR betrug 95,2% (95% CI: 88,3%, 98,7%).
Im vollständigen Analyseset (N=87) wurde gemäß IRC der mediane DoR nicht erreicht, und die mediane TTR betrug 1,4 Monate (95% CI: 1,4, 1,5);
bei einer medianen PFS-Nachbeobachtungszeit von 8,3 Monaten betrug das mediane PFS 12. 6 Monate (95 % CI: 8,5, -) mit einer 6-Monats-PFS-Rate von 76,2 % (95 % CI: 65,2 %, 84,1 %) und einer 12-Monats-PFS-Rate von 61,0 % (95 % CI: 47,7 %, 71,8 %);
bei einem medianen OS-Follow-up von 9,7 Monaten wurde das mediane OS nicht erreicht.

Verträglichkeit

Sechsundachtzig Patienten (98,9 %) berichteten über mindestens ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis (TEAE), und
bei 67 Patienten (77,0 %) traten TEAEs vom Grad ≥3 auf.
Fünfundachtzig Patienten (97,7%) meldeten behandlungsbedingte TEAEs (TRAE), und
58 Patienten (66,7%) hatten TRAEs vom Grad ≥3, wobei die häufigsten (≥5%) Ereignisse Leberfunktionsstörungen (21. 8%), erhöhte Alanin-Aminotransferase (16,1%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (13,8%), Hypokaliämie (5,7%), peripheres Ödem (5,7%), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (5,7%).

Fazit

Savolitinib zeigte laut den Studienautoren eine ermutigende Wirksamkeit und ein erträgliches Sicherheitsprofil von in der 1L-Behandlung von METex14-mutiertem NSCLC, was auf einen möglichen Einsatz der 1L-Behandlung mit Savolitinib bei dieser Patientengruppe hindeutet.

Amivantamab in Patients with Advanced NSCLC and MET Exon 14 Skipping Mutation: Results from the CHRYSALIS Study

Amivantamab mit Antitumoraktivität bei NSCLC-Patienten mit primärem METex14 (Link zum Abstract)

Der bispezifische Antikörper Amivantamab, der sich gegen EGFR und MET richtet und immunzellsteuernde Wirkung hat, ist für die Behandlung von fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen nach vorheriger platinbasierter Chemotherapie zugelassen. In einem früheren Bericht zeigte Amivantamab laut den Studienautoren eine ermutigende Antitumoraktivität bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und primärer MET-Exon-14-Skipping-Mutation (METex14). Hierbei stimmte das Sicherheitsprofil mit der größeren CHRYSALIS-Population (NCT02609776) überein (Krebs JCO 2022; 40:16_suppl, 9008). Hier präsentieren die Autoren aktualisierte Ergebnisse einer größeren METex14-Patientenpopulation aus der CHRYSALIS-Studie.

Studienanlage

An CHRYSALIS, einer laufenden Phase-1-Studie zu Amivantamab bei fortgeschrittenem NSCLC, nahmen Patienten mit primärem METex14 teil, deren Krankheit unter der aktuellen regionalen Standardtherapie fortgeschritten war oder die diese abgelehnt hatten.
Die Patienten wurden mit einer Amivantamab-Monotherapie in der zugelassenen Dosis (1050 mg oder 1400 mg bei einem Körpergewicht von ≥80 kg) wöchentlich in den ersten vier Wochen (Zyklus 1) und danach alle zwei Wochen behandelt.
Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) wurde zu Behandlungsbeginn, während der Behandlung und am Ende der Behandlung für eine explorative Resistenzprofilierung gesammelt.

Baseline

Es erhielten 97 Patienten mit primärem METex14 Amivantamab und hatten ≥1 Krankheitsbeurteilung(en) nach der Baseline oder brachen die Behandlung aus irgendeinem Grund ab.
Das mittlere Alter lag bei 70 Jahren (Spanne 43-88), 54 % waren Frauen, 48 % Asiaten und 39 % Weiße, und 14 % hatten zu Beginn der Studie Hirnmetastasen.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 7,9 Monate;
16 waren therapienaiv, 28 waren zuvor behandelt worden, hatten aber keinen MET-Hemmer eingenommen, und 53 hatten einen MET-Hemmer eingenommen.

Behandlungsergebnisse

Die objektive Ansprechrate (ORR) lag in der Gesamtpopulation bei 33 %;
die ORR betrug 56 % bei den therapienaiven Patienten,
46 % bei den Patienten, die zuvor keinen MET-Hemmer erhalten hatten, und
19 % bei den Patienten, die zuvor einen MET-Hemmer erhalten hatten.
Bei den 32 Respondern betrug die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) 11,2 (95% CI, 4,3-19,1) Monate;
14 hatten eine DOR ≥6 Monate und 15 befanden sich in laufender Behandlung.
Von den 49 Patienten mit stabiler Erkrankung zeigten alle bis auf 1 eine Verkleinerung des Tumors.
Die Gesamtrate des klinischen Nutzens (CBR) lag bei 69 %;
die CBR betrug 88 % bei therapienaiven Patienten, 64 % bei Patienten ohne vorherigen MET-Inhibitor und 66 % bei Patienten mit vorherigen MET-Inhibitoren.

Verträglichkeit

Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) waren Hautausschlag (76%), infusionsbedingte Reaktionen (72%) und Paronychie (45%).
Bei einundvierzig (42 %) Patienten traten TEAEs mit einem Schweregrad ≥3 auf, die bei 19 (20 %) als behandlungsbedingt angegeben wurden.
Behandlungsbedingte Dosisunterbrechungen, -reduzierungen und -abbrüche traten bei 24 (25%), 11 (11%) bzw. 8 (8%) Patienten auf.
Grad ≥3 AEs, die zu behandlungsbedingten Abbrüchen führten, waren Pneumonitis, infusionsbedingte Reaktion, periphere Ödeme und Dyspnoe (jeweils 1 Patient).
Das Sicherheitsprofil entsprach den zuvor berichteten Erfahrungen mit Amivantamab bei EGFR-getriebenem NSCLC.
Die Analyse von ctDNA-Resistenzmustern und aktualisierte Daten zum Ansprechen werden zum Zeitpunkt des Kongresses vorgelegt.

Fazit

In dieser größeren Patientenpopulation zeigte Amivantamab laut den Studienautoren Antitumoraktivität bei NSCLC-Patienten mit primärem METex14, einschließlich derjenigen, bei denen MET-Inhibitoren versagt hatten.

Tepotinib + Osimertinib in EGFR-mutant NSCLC with MET Amplification Following 1L Osimertinib: INSIGHT 2 Primary Analysis

Tepotinib + Osimertinib: Potenzielle Chemotherapie-sparende orale zielgerichtete Therapieoption (Link zum Abstract)

Tepotinib (ein MET-TKI) + Osimertinib hat laut den Studienautoren eine vielversprechende Wirksamkeit bei Patienten mit EGFRm METamp NSCLC gezeigt. Die Autoren berichten über die primäre Analyse von Tepotinib + Osimertinib aus INSIGHT 2 (NCT03940703) bei Patienten mit einem Follow-up von ≥9 Monaten.

Studienanlage

In dieser offenen Phase-II-Studie erhielten Patienten mit fortgeschrittenem EGFRm-METamp-NSCLC nach Progression unter 1L-Osimertinib einmal täglich Tepotinib 500 mg (450 mg Wirkstoff) + Osimertinib 80 mg.
METamp wurde zentral durch Gewebebiopsie (TBx) FISH (MET-Genkopienzahl [GCN] ≥5 und/oder MET/CEP7 ≥2) und/oder durch Flüssigbiopsie (LBx) NGS (MET-Plasma GCN ≥2,3; Archer®) nachgewiesen.

Behandlungsergebnisse

Von 481 Patienten, die einer Vorauswahl unterzogen wurden, erhielten 128 Tepotinib + Osimertinib (medianes Alter 61 Jahre [Spanne 20-84], 57,8 % weiblich, 61,7 % asiatisch, 67,2 % Nichtraucher, 72,7 % ECOG PS 1).
Bei 98 Patienten mit FISH+ METamp betrug die objektive Ansprechrate (ORR) 50,0% (95% CI: 39,7, 60,3).
Die mediane (m) DOR lag bei 8,5 Monaten (95% CI: 6,1, ne) und das mPFS bei 5,6 Monaten (95% CI: 4,2, 8,1).
In Asien wurden 76 Patienten, die Tepotinib + Osimertinib erhielten, in die Studie aufgenommen.
Bei 52 Patienten mit FISH+ METamp lag die ORR bei 59,6 % (95 % CI: 45,1, 73,0),
die mDOR bei 7,3 Monaten (95 % CI: 4,7, ne) und das mPFS bei 6,9 Monaten (95 % CI: 5,4, 8,4).
Die Ergebnisse waren auch bei Patienten mit LBx NGS+ METamp aussagekräftig (vgl. Tabelle im Originalabstract).

Verträglichkeit

Bei 128 Patienten, die mit Tepotinib + Osimertinib behandelt wurden, waren die häufigsten TRAEs Diarrhö bei 63 (49,2%; Grad ≥3, 1 [0,8%]) und periphere Ödeme bei 52 (40,6%; Grad ≥3, 6 [4,7%]) Patienten.
Die Dosis von Tepotinib wurde bei 27 (21,1 %) und die von Osimertinib bei vier (3,1 %) Patienten reduziert.
Dreizehn Patienten (10,2 %) brachen die Behandlung aufgrund von TRAEs ab, am häufigsten aufgrund von Pneumonitis (6 [4,7 %]).
Das Sicherheitsprofil der Kombination war bei den in Asien eingeschlossenen Patienten ähnlich.

Fazit

Tepotinib + Osimertinib zeigte laut den Studienautoren ein dauerhaftes Ansprechen und ein überschaubares Sicherheitsprofil bei Patienten mit EGFRm METamp NSCLC nach 1L Osimertinib, insbesondere bei asiatischen Patienten. Damit erweist sich Tepotinib + Osimertinib als potenzielle Chemotherapie-sparende orale zielgerichtete Therapieoption für diese Patientengruppe.

ctDNA Dynamics, Prognostic Markers and Resistance Mechanisms in Tepotinib-Treated METex14 Skipping NSCLC in the VISION Trial

Bestätigtes molekulares Ansprechen mit verbesserten Ergebnissen assoziiert (Link zum Abstract)

Tepotinib zeigte laut den Studienautoren eine robuste und dauerhafte Wirksamkeit bei NSCLC mit MET-Exon-14-Skipping (METex14).

Studienanlage

Biomarker aus der Flüssigbiopsie (NGS und zirkulierende MET-bezogene Marker) wurden auf ihre potenzielle prognostische, prädiktive oder pharmakodynamische Relevanz hin untersucht.
LBx aus der VISION-Studie zu Beginn, während und/oder am Ende der Behandlung (EOT) wurden mittels ctDNA NGS (Guardant360®) oder ELISA auf Schuppen-MET (sMET) und Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) untersucht.
Biomarker zu Beginn und während der Behandlung wurden auf ihren Zusammenhang mit den Behandlungsergebnissen untersucht.
Die erworbene Resistenz wurde in EOT-Proben nach der Progression untersucht. Die Analysen waren explorativ.

Studienergebnisse

HGF- und sMET-Basisdaten lagen von 233 bzw. 245 Patienten vor und waren je nach Behandlungslinie, Rasse oder Alter ähnlich.
Patienten mit hohem Ausgangs-HGF (> oberes Quartil [1,67 ng/ml], n=58) im Vergleich zu Patienten mit niedrigem HGF (≤ oberes Quartil, n=175) hatten ein numerisch kürzeres mDOR (13,4 [95% CI: 6,6, ne] vs 19,4 [10,8, ne] Monate) und mPFS (8,0 [4,1, 11,0] vs 13,7 [11,0, 19,7] Monate).
Die sMET-Basiskonzentrationen waren nicht mit dem Ansprechstatus (CR/PR, SD oder PD) verbunden.
Bei 244 Patienten mit einem Ausgangswert und ≥1 sMET-Messung während der Behandlung war die relative Veränderung gegenüber dem Ausgangswert jedoch mit einer numerisch höheren ORR, mPFS und mOS bei einer niedrigen sMET-Veränderung (≤unteres Quartil, n=61) gegenüber einer hohen (>unteres Quartil, n=183) verbunden.
Von den 165 Patienten mit LBx-NGS-Basisprofilen waren 114 positiv (L+) und 51 negativ (L-) für METex14 (alle L--Patienten hatten METex14 durch Gewebe-NGS).
Die ORR war vergleichbar, aber mDOR und mPFS waren bei L- gegenüber L+ Patienten länger.
Durch NGS wurden begleitende onkogene Grundveränderungen identifiziert.
Bei der Analyse der Ergebnisse nach Ausgangsveränderungen wurde ein objektives Ansprechen bei 7/10 Patienten mit MET-Amplifikation, 1/5 mit KRAS/NRAS-Mutation, 1/5 mit PI3K/AKT-Wegveränderungen und 0/2 mit EGFR-Mutationen beobachtet.
Patienten mit TP53-Mutationen (73/165; 44%) hatten eine vergleichbare ORR, aber ein kürzeres mPFS im Vergleich zu Patienten mit Wildtyp-TP53 (8,2 [6,8, 11,0] vs. 11,3 [8,5, 19,7] Monate).
Einundachtzig L+-Patienten hatten zwei aufeinanderfolgende Behandlungsproben; 65 (80 %) hatten ein bestätigtes molekulares Ansprechen (MR; >75 % Abnahme der METex14-Varianten-Allel-Häufigkeit [VAF] der ctDNA in zwei aufeinanderfolgenden Behandlungsproben gegenüber dem Ausgangswert),
12 (15 %) hatten eine molekulare Progression (MP; METex14-VAF-Anstieg gegenüber dem Ausgangswert in ≥1 Behandlungsprobe), und
4 (5 %) hatten weder MR noch MP.
Die Ergebnisse waren bei Patienten mit bestätigter MR besser als bei MP (ORR: 63,1% [50,2, 74,7] vs. 16,7% [2,1, 48,4]; mDOR: 18,5 [9,0, 46,4] vs. 6,2 [4,1, ne] Monate; mPFS 11,2 [9,5, 19,7] vs. 4,2 [1,4, 8,2] Monate).
Bei 73 Patienten wurden EOT-NGS-Profile zur Analyse des Resistenzmechanismus erstellt.
Neun (12%) hatten erworbene MET-Kinase-Domänen-Mutationen, von denen 7 eine PR als bestes Ansprechen hatten.
9/73 (12 %) hatten neu auftretende Off-Target-Veränderungen in KRAS (Mutation, n=1; Amplifikation, n=2), EGFR (Mutation, n=1; Amplifikation, n=4), MYC (Amplifikation, n=2), BRAF (Amplifikation, n=1), RB1 (Mutation, n=1) und ERBB2 (Amplifikation, n=1), die möglicherweise zur Tepotinib-Resistenz beitragen.

Fazit

Im größten LBx-Biomarker-Datensatz zur Behandlung eines MET-Inhibitors beim NSCLC METex14 war das bestätigte molekulare Ansprechen laut den Studienautoren mit verbesserten Ergebnissen assoziiert und die TP53-Mutation hatte eine negative prognostische Bedeutung. Sekundäre On-Target-MET-Mutationen und die Aktivierung des Bypass-Signalwegs erwiesen sich als potenzielle Resistenzmechanismen.

FIRST PHASE 3 RESULTS FROM CARTITUDE-4: CILTA-CEL VERSUS STANDARD OF CARE (PVD OR DPD) IN LENALIDOMIDE-REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA

Einsele H. Jun 8, 2023; 387800; S100 (Abstract-Embargo bis 9.Juni)

Potenzial von Cilta-Cel zur Schlüsseltherapie für Patienten mit multiplem Myelom nach dem ersten Rückfall

CARTITUDE-4 ist laut den Studienautoren eine globale, randomisierte, kontrollierte Phase-3-Studie (NCT04181827) zu Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-Cel), einer chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie mit dualer Bindung, die auf B-Zell-Reifungsantigene abzielt, im Vergleich zu (vs) Standardtherapie (SOC; Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason [PVd] oder Daratumumab, Pomalidomid und Dexamethason [DPd]) bei Patienten mit Lenalidomid-Refraktärität. Vorliegend wird über die Ergebnisse der ersten Phase-3-Studie berichtet. Mit ihr wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von cilta-cel im Vergleich zu SOC bei Lenalidomid-refraktären Patienten mit 1-3 vorangegangenen Therapielinien (LOT) untersucht.

Studienanlage:

Die in Frage kommenden Patienten hatten 1-3 vorangegangene LOT, einschließlich Proteasom-Inhibitoren (PI) und immunmodulatorische Medikamente, und waren Lenalidomid-refraktär.
Nach der Apherese erhielten die Patienten, die in die Cilta-Cel-Gruppe randomisiert wurden, eine Überbrückungstherapie mit PVd oder DPd (nach Wahl des Arztes) und anschließend eine Cilta-Cel-Infusion (Zieldosis 0,75×10⁶ CAR+ lebensfähige T-Zellen/kg) 5-7 Tage nach der Lymphdrainage.
In der SOC-Gruppe erhielten die Patienten PVd oder DPd (nach Wahl des Arztes) bis zum Fortschreiten der Erkrankung.
Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das in der randomisierten Population analysiert wurde.
Vor der Teilnahme an der Studie wurde eine informierte Zustimmung eingeholt.

Behandlungsergebnisse:

419 Patienten wurden randomisiert (cilta-cel, n=208; SOC, n=211 [PVd, n=28; DPd, n=183]).
176 Patienten erhielten die geplante Cilta-cel-Behandlung, 20 weitere erhielten Cilta-cel nach Fortschreiten der Erkrankung während der Überbrückungstherapie, und 208 erhielten eine SOC-Behandlung.
Es gab keine Produktionsausfälle.
Die Ausgangscharakteristika waren ausgewogen (cilta-cel vs. SOC: 59 % vs. 63 % zytogenetisches Hochrisiko [einschließlich Gain/Amp 1q]; 50 % vs. 46 % PI-refraktär; 24 % vs. 22 % Anti-CD38-refraktär; 33 % vs. 32 % hatten eine vorherige LOT).
Die mediane Dosis von cilta-cel betrug 0,71×10⁶ CAR+ lebensfähige T-Zellen/kg. Am Stichtag der Daten, betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 16 Monate (Spanne 0,1-27).
Der primäre Endpunkt wurde erreicht; cilta-cel verringerte das Risiko einer Progression/eines Todes um 74 % (Hazard ratio [HR]=0,26; P-Wert [P] <0,0001).
Die Patienten in der Cilta-Cel-Gruppe wiesen im Vergleich zur SOC-Gruppe eine signifikant höhere Gesamtansprechrate, eine höhere Rate an komplettem Ansprechen (CR) oder besser und eine höhere Gesamtrate an Negativität der minimalen Resterkrankung (MRD) auf (vgl. Tabelle im Originalabstract), mit einem positiven Trend beim Gesamtüberleben (HR, 0,78; 95% CI, 0,5-1,2).

Verträglichkeit:

97 % bzw. 94 % der in der Cilta-Cel- bzw. SOC-Gruppe behandelten Patienten hatten unerwünschte Ereignisse des Grades 3/4, darunter Infektionen (27 % gegenüber 25 %) und Zytopenien (94 % gegenüber 86 %).
In der cilta-cel- bzw. SOC-Gruppe starben 39 bzw. 46 Patienten (14 bzw. 30 aufgrund einer Progression).
Bei den Patienten, diecilta-cel als Studienbehandlung erhielten (n=176), traten bei 76 % ein Zytokinfreisetzungssyndrom (1 % Grad 3; kein Grad 4/5) und bei 5 % ein immuneffektorzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (alle Grad 1/2) auf.
Es wurde ein einziger Fall einer behandlungsbedingten Bewegungsstörung und einer neurokognitiven Störung gemeldet (Grad 1).

Fazit:

Eine einmalige Cilta-Cel-Infusion verbesserte laut den Studienautoren das PFS im Vergleich zur SOC bei Lenalidomid-refraktären Patienten mit 1 bis 3 vorangegangenen LOT signifikant. Das Nutzen-Risiko-Profil war bei allen Patientengruppen günstig. Die 74%ige Reduktion von Progression/Tod und die hohen Raten von CR und MRD-Negativität unterstreichen gemäss den Autoren das Potenzial von Cilta-Cel, eine Schlüsseltherapie für Patienten mit multiplem Myelom nach dem ersten Rückfall zu werden.