Immune Checkpoint Therapy: Long Term Follow Up - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Oral Session: Immune Checkpoint Therapy: Long Term Follow Up

Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC 2023 website. Abstracts were translated, edited, and summarized in German.

Six-year Survival and HRQoL Outcomes with 1L Nivolumab + Ipilimumab in Patients with Metastatic NSCLC from CheckMate227
Three-Year Outcomes with First-Line Pembrolizumab, in Patients with Non-Small-Cell Lung Cancer and A PD-L1 Tumor Proportion Score >90%
5-Year Survival of Pembrolizumab Plus Chemotherapy for Metastatic NSCLC With PD-L1 Tumor Proportion Score <1%
Reported Cardiovascular Events in Lung Cancer Patients after Immune-Checkpoint Inhibitor Therapy

Six-year Survival and HRQoL Outcomes with 1L Nivolumab + Ipilimumab in Patients with Metastatic NSCLC from CheckMate227

(SLIDES) (vgl. Videoaufnahme vom Press Briefing)

Nivolumab + Ipilimumab weiterhin mit langfristigem, dauerhaftem Wirksamkeitsvorteil (Link zum Abstract)

In CheckMate 227 Teil 1 (NCT02477826) zeigte 1L Nivolumab + Ipilimumab laut den Studienautoren einen langfristigen, dauerhaften Überlebensvorteil gegenüber Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem NSCLC. Hier stellen sie aktualisierte Ergebnisse nach mindestens 6 Jahren Nachbeobachtungszeit vor, einschließlich der Assoziation des OS mit dem Ansprechen/der Verringerung der Tumorlast und der HRQoL.

Studienanlage

Es wurden Erwachsene mit behandlungsnaivem NSCLC im Stadium IV oder rezidivierendem NSCLC, ohne bekannte EGFR/ALK-Veränderungen und ECOG PS ≤1 aufgenommen.
Patienten mit Tumor-PD-L1 ≥1% wurden randomisiert und erhielten Nivolumab + Ipilimumab, Nivolumab oder Chemotherapie.
Patienten mit Tumor-PD-L1 <1% wurden auf Nivolumab + Ipilimumab, Nivolumab + Chemotherapie oder Chemotherapie randomisiert.
Bewertet wurden OS, PFS, ORR, DOR und OS nach dem besten Ansprechen und der Verringerung der Tumorlast im Vergleich zum Ausgangswert (Responder: vollständiges/teilweises Ansprechen [CR/PR] mit einer Verringerung von ≥80 %, PR mit einer Verringerung von 50-<80 % oder PR mit einer Verringerung von 30-<50 %;
Non-Responder: stabile/progrediente Erkrankung) sowie nach der HRQoL im Ausgangszustand unter Verwendung des EQ-5D-3L (höhere Punktzahlen bedeuten eine bessere HRQoL).

Behandlungsergebnisse

Nach einer Mindestnachbeobachtungszeit von 73,5 Monaten bot Nivolumab + Ipilimumab weiterhin einen OS-Vorteil gegenüber der Chemotherapie bei Patienten mit Tumor-PD-L1 ≥1% oder <1%;
die 6-Jahres-OS-Raten betrugen 22% vs. 13% bzw. 16% vs. 5%.
Ein konsistenter klinischer Nutzen wurde bei allen Patienten unabhängig von der PD-L1-Expression des Tumors und bei Patienten, die nach 6 Jahren noch lebten, bei weiteren Wirksamkeitsendpunkten beobachtet (vgl. Tabelle in Slides und Originalabstract).
Ein größerer Anteil der Responder hatte eine Tumorlastreduktion ≥80% mit Nivolumab + Ipilimumab im Vergleich zur Chemotherapie (Tumor-PD-L1 ≥1%, 15% vs. 3%; Tumor-PD-L1 <1%, 8% vs. 1%);
auch die 6-Jahres-OS-Raten waren entsprechend höher (59% vs. 42%; 77% vs. 0%).
Bei Patienten, die eine Bewertung auf der visuellen Analogskala EQ 5D-3L mit einer Mindestnachbeobachtungszeit von 5 Jahren (61,3 Monate) abschlossen (n=1073), war das mediane OS (95 % KI) bei Patienten mit hohen gegenüber niedrigen (relativ zum Median) Ausgangswerten unabhängig von der Behandlung länger (Nivolumab + Ipilimumab, 19,7 [16,7-23,9] gegenüber 14,9 [12,2-18,1] Monate; Chemotherapie, 17,8 [15,0-19,8] gegenüber 10,1 [7,8-12,2] Monate).
Es werden OS nach Ansprechen/Reduktion der Tumorlast in zusätzlichen Kategorien und aktualisierte 6-Jahres-HRQoL-Daten am Kongress vorgestellt.
Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

Fazit

Dieses 6-Jahres-Update stellt laut den Studienautoren die längste Nachbeobachtungszeit aller 1L-Immuntherapie-Studien bei metastasiertem NSCLC dar. Nivolumab + Ipilimumab demonstrierte weiterhin einen langfristigen, dauerhaften Wirksamkeitsvorteil gegenüber der Chemotherapie bei Patienten mit Tumor-PD-L1 ≥1% oder <1% (eine Population mit hohem ungedecktem Bedarf). Responder mit höherer Tumorlastreduktion hatten einen größeren langfristigen OS-Vorteil mit Nivolumab + Ipilimumab im Vergleich zur Chemotherapie. Eine bessere Ausgangs-HRQoL war ebenfalls mit einem verbesserten OS verbunden.

Three-Year Outcomes with First-Line Pembrolizumab, in Patients with Non-Small-Cell Lung Cancer and A PD-L1 Tumor Proportion Score >90%

Pembrolizumab-Monotherapie weiterhin mit bedeutendem langfristigem Überlebensvorteil (Link zum Abstract)

Die 3-Jahres-Raten für das progressionsfreie (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) beim NSCLC sind immer noch niedrig. Die Autoren haben bereits gezeigt, dass bei Patienten, die mit Pembrolizumab als Erstlinientherapie behandelt wurden, die klinischen Ergebnisse bei Patienten mit einem PD-L1 TPS ≥90% signifikant besser waren als bei Patienten mit einem TPS von 50-89%. Hier berichten sie über das 3-Jahres-PFS und das OS nach Erstlinienbehandlung mit Pembrolizumab bei Patienten mit einem PD-L1 TPS ≥90% gegenüber 50-89% und charakterisieren genomische und immunphänotypische Unterschiede zwischen diesen PD-L1-Expressionsgruppen.

Studienanlage

Patienten mit EGFR/ALK-Wildtyp-NSCLC im Stadium IV und einem PD-L1-TPS ≥50%, die Pembrolizumab als Erstlinientherapie erhielten, wurden in 4 akademischen Zentren in den USA eingeschlossen, mit einem Follow-up von mindestens 3 Jahren.
Umfassende genomische Profilerstellung und Multiplex-Immunfluoreszenz (mIF) für CD8, PD1, Foxp3, PD-L1 und CK7 wurden durchgeführt, um genomische und immunphänotypische Korrelate einer sehr hohen PD-L1-Expression (≥90%) zu untersuchen.

Behandlungsergebnisse

Von den 516 Patienten, die mit Pembrolizumab als Erstlinientherapie behandelt wurden, hatten 61,8% (N=319) eine PD-L1-TPS von 50-89% und 38,2% (N=197) eine PD-L1-TPS ≥90%.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43,7 Monaten (95% CI: 42,6-45,7) hatten Patienten mit einem PD-L1 TPS ≥90% ein signifikant längeres medianes PFS (9,0 versus 5,4 Monate, HR 0,69, P<0,001) und medianes OS (30,4 versus 18,6 Monate, HR 0,70, P<0,01).
Die Kaplan-Meier-Schätzungen für das 3-Jahres-PFS lagen bei 29,2 % bzw. 13,8 % der Patienten mit einem PD-L1-TPS von ≥90 % bzw. 50-89 %, während
die 3-Jahres-OS-Raten bei 46,6 % bzw. 31,8 % der Patienten mit einem PD-L1-TPS von ≥90 % bzw. 50-89 % lagen.
Bei Patienten mit einem PD-L1-TPS ≥90% war die Wahrscheinlichkeit höher, dass sie 35 Behandlungszyklen (2 Jahre) abschließen konnten, als bei Patienten mit einem PD-L1-TPS von 50-89% (20,3% gegenüber 10,6%, P=0,004).
Die Erstellung von Tumor-Genom-Profilen aus einer separaten Kohorte von 553 NSCLC-Proben ergab, dass Mutationen in STK11, SMARCA4, HER2 und SETD2 in Tumoren mit einem PD-L1-TPS von 50-89% signifikant häufiger waren als in solchen mit einem PD-L1-TPS ≥90% (Q<0,15), während BRCA2 und KDM5C in NSCLCs mit einem PD-L1-TPS ≥90% angereichert waren (Q<0,15).
Obwohl die Tumormutationslast bei NSCLCs mit einem PD-L1 TPS ≥90% und 50-89% ähnlich war (P=0,56), war der Aneuploidie-Score bei NSCLCs mit einem sehr hohen PD-L1 TPS ≥90% signifikant niedriger (P=0,007).
Die Multiplex-Immunfluoreszenz bei 93 NSCLC-Proben ergab signifikant mehr intratumorale CD8+PD1+ T-Zellen (P=0,02) und PD-L1+ Immunzellen (P<0,001) bei Tumoren mit PD-L1 TPS ≥90% gegenüber 50-89%.

Fazit

Die Pembrolizumab-Monotherapie zeigt laut den Studienautoren weiterhin einen bedeutenden langfristigen Überlebensvorteil bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und einem PD-L1 TPS ≥90%. NSCLCs mit sehr hohem PD-L1 TPS haben möglicherweise ein günstigeres genomisches und immunphänotypisches Profil. Diese Ergebnisse haben für die Autoren wichtige Auswirkungen auf die Behandlungsauswahl und die Auslegung und Gestaltung klinischer Studien.

5-Year Survival of Pembrolizumab Plus Chemotherapy for Metastatic NSCLC With PD-L1 Tumor Proportion Score <1%

Pembrolizumab plus Chemotherapie als Standard-Erstlinientherapie für metastasiertes NSCLC weiterhin unterstützt (Link zum Abstract)

Pembrolizumab plus Chemotherapie verbessert laut den Studienautoren signifikant OS und PFS bei zuvor unbehandeltem metastasiertem NSCLC ohne EGFR- oder ALK-Veränderungen, unabhängig vom PD-L1 Tumor Proportion Score (TPS). Die Autoren präsentieren 5-Jahres-Ergebnisse aus einer gepoolten Analyse von Phase-3-Studien zu Pembrolizumab plus Chemotherapie bei Patienten mit zuvor unbehandeltem metastasiertem NSCLC mit PD-L1 TPS <1%.

Studienanlage

Diese gepoolte Analyse umfasste individuelle Patientendaten aus der
- globalen KEYNOTE-189-Studie (NCT02578680;
- und der japanischen Erweiterung (NCT03950674; bei metastasierendem nicht-plattenförmigen NSCLC ohne EGFR- oder ALK-Veränderungen und der
- globalen KEYNOTE-407-Studie (NCT02775435) und der
- China-Erweiterungsstudie (NCT03875092) bei metastasierendem plattenförmigen NSCLC.
In KEYNOTE-189 erhielten die Patienten Pembrolizumab oder Placebo plus Pemetrexed und Cisplatin oder Carboplatin;
in KEYNOTE-407 erhielten die Patienten Pembrolizumab oder Placebo plus Carboplatin und Paclitaxel oder nab-Paclitaxel.
Die PD-L1-Expression wurde zentral mit dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDX (Agilent Technologies, Carpinteria, CA) bestimmt.

Baseline

Von den 442 Patienten mit einem PD-L1-TPS <1%, die in diese Analyse einbezogen wurden, erhielten 255 (57,7%) Pembrolizumab plus Chemotherapie und 187 (42,3%) eine Chemotherapie allein.
Die Ausgangscharakteristika waren in allen Behandlungsgruppen ähnlich, mit Ausnahme der Tumorhistologie: 111 Patienten (43,5 %) in der Gruppe mit Pembrolizumab plus Chemotherapie und 119 (63,6 %) in der Gruppe mit alleiniger Chemotherapie hatten Plattenepitheltumore.
Die mittlere Zeitspanne von der Randomisierung bis zum Datenschnitt betrug 60,7 (Bereich 49,9-72,0) Monate.

Behandlungsergebnisse

OS, PFS, ORR und PFS2 wurden durch Pembrolizumab plus Chemotherapie im Vergleich zur Chemotherapie allein verbessert (vgl. Tabelle im Originalabstract).

Verträglichkeit

Behandlungsbedingte Nebenwirkungen traten bei 245/254 Patienten (96,5 %) in der Gruppe mit Pembrolizumab plus Chemotherapie und bei 175/186 (94,1 %) in der Gruppe mit alleiniger Chemotherapie auf, darunter 150 (59,1 %) bzw. 114 (61,3 %) mit Grad ≥3 der Nebenwirkungen.

Fazit

Nach 5 Jahren Nachbeobachtung führte Pembrolizumab plus Chemotherapie bei metastasiertem NSCLC mit PD-L1 TPS <1% laut den Studienautoren zu klinisch bedeutsamen Verbesserungen der Überlebensergebnisse und zu einem dauerhaften klinischen Nutzen im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. Diese Ergebnisse unterstützen weiterhin den Einsatz von Pembrolizumab plus Chemotherapie als Standard-Erstlinientherapie für metastasierten NSCLC, auch bei Tumoren mit PD-L1 TPS <1%.

Reported Cardiovascular Events in Lung Cancer Patients after Immune-Checkpoint Inhibitor Therapy

Bei 39,1 % nach der ICI-Therapie mindestens eine kardiovaskuläre Erkrankung neu diagnostiziert (Link zum Abstract)

Die Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) erwies sich laut den Studienautoren als dramatischer Durchbruch in der Behandlung von Lungenkrebspatienten, doch sind Immunbedingte unerwünschte Wirkungen (irAEs) im Zusammenhang mit der ICI-Therapie keine Seltenheit und kardiovaskuläre irAEs können lebensbedrohlich sein und eine Notfallintervention und -versorgung erfordern. In dieser Studie haben die Autoren gemeldete kardioavaskuläre Ereignisse bei Lungenkrebspatienten, die mit ICI behandelt wurden, beschrieben und ihre Häufigkeit geschätzt.

Studienanlage

Durchführung einer retrospektiven Kohortenstudie von Lungenkrebspatienten ab 18 Jahren, die am MD Anderson Cancer Center eine ICI erhielten.
Demografische und klinische Daten wurden aus dem Data Warehouse der Einrichtung gesammelt.
Die Abrechnungsdatenbank wurde nach allen kardiovaskulären Diagnosen (International Classification of Disease, Version 10) vor und nach der Einleitung der ICI bis zum 1. Januar 2022 abgefragt.
Zur Zusammenfassung der klinischen Merkmale der Patienten wurden deskriptive Statistiken verwendet.
Die kumulative Inzidenz für verschiedene kardiovaskuläre Ereignisse wurde anhand von Modellen für das konkurrierende Risiko geschätzt, wobei der Tod als konkurrierendes Ereignis berücksichtigt wurde, und es wurde darüber berichtet.

Studienergebnisse

Insgesamt wurden 1.803 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 66 Jahren (Interquartilsbereich: 59-72 Jahre) eingeschlossen, die überwiegend weiß (75,4 %) und männlich (55,4 %) waren.
Die Mehrheit der Patienten (77,8 %) hatte während des Studienzeitraums eine einzige ICI-Therapie erhalten.
Fast ein Viertel (26,0 %) der Patienten hatte vor Beginn der ICI-Therapie eine dokumentierte kardiovaskuläre Erkrankung.
Von den verbleibenden 1334 Patienten wurde bei 522 (39,1 %) nach der ICI-Therapie mindestens eine kardiovaskuläre Erkrankung neu diagnostiziert.
20,4 % der Patienten wiesen Tachyarrhythmien, 9,4 % Herzbeutelerkrankungen und 5,2 % Herzinsuffizienz als häufigste kardiovaskulär bedingte Diagnosen auf.
Die mediane Zeit bis zu einer neuen Diagnose war am frühesten für Myokarditis (2,8 [Interquartilsbereich: 2,1-5,1] Monate), gefolgt von Tachyarrhythmien (4,3 Monate), Endokarditis (5,0 Monate), Erkrankungen des Herzbeutels (5,4 Monate) und Kardiomyopathie (5,8 Monate).
Im Vergleich zur Einzel-ICI-Therapie während des Studienzeitraums hatten Lungenkrebspatienten mit Mehrfach-ICI eine signifikant höhere kumulative Inzidenz von Herzbeutelerkrankungen (P = 0,017), Reizleitungsstörungen (P<0,001), Herzinfarkt (P = 0,015) und Tachyarrhythmien (P = 0,004).

Fazit:

Der Einsatz der ICI-Therapie bei Lungenkrebspatienten nimmt zu. Angesichts der besseren Überlebenschancen dieser Patienten wird laut den Studienautoren das Verständnis des Zeitpunkts und der Häufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen nach einer ICI-Therapie bei Lungenkrebspatienten eine bessere langfristige Versorgung dieser Patientengruppe ermöglichen.

FIRST PHASE 3 RESULTS FROM CARTITUDE-4: CILTA-CEL VERSUS STANDARD OF CARE (PVD OR DPD) IN LENALIDOMIDE-REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA

Einsele H. Jun 8, 2023; 387800; S100 (Abstract-Embargo bis 9.Juni)

Potenzial von Cilta-Cel zur Schlüsseltherapie für Patienten mit multiplem Myelom nach dem ersten Rückfall

CARTITUDE-4 ist laut den Studienautoren eine globale, randomisierte, kontrollierte Phase-3-Studie (NCT04181827) zu Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-Cel), einer chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie mit dualer Bindung, die auf B-Zell-Reifungsantigene abzielt, im Vergleich zu (vs) Standardtherapie (SOC; Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason [PVd] oder Daratumumab, Pomalidomid und Dexamethason [DPd]) bei Patienten mit Lenalidomid-Refraktärität. Vorliegend wird über die Ergebnisse der ersten Phase-3-Studie berichtet. Mit ihr wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von cilta-cel im Vergleich zu SOC bei Lenalidomid-refraktären Patienten mit 1-3 vorangegangenen Therapielinien (LOT) untersucht.

Studienanlage:

Die in Frage kommenden Patienten hatten 1-3 vorangegangene LOT, einschließlich Proteasom-Inhibitoren (PI) und immunmodulatorische Medikamente, und waren Lenalidomid-refraktär.
Nach der Apherese erhielten die Patienten, die in die Cilta-Cel-Gruppe randomisiert wurden, eine Überbrückungstherapie mit PVd oder DPd (nach Wahl des Arztes) und anschließend eine Cilta-Cel-Infusion (Zieldosis 0,75×10⁶ CAR+ lebensfähige T-Zellen/kg) 5-7 Tage nach der Lymphdrainage.
In der SOC-Gruppe erhielten die Patienten PVd oder DPd (nach Wahl des Arztes) bis zum Fortschreiten der Erkrankung.
Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das in der randomisierten Population analysiert wurde.
Vor der Teilnahme an der Studie wurde eine informierte Zustimmung eingeholt.

Behandlungsergebnisse:

419 Patienten wurden randomisiert (cilta-cel, n=208; SOC, n=211 [PVd, n=28; DPd, n=183]).
176 Patienten erhielten die geplante Cilta-cel-Behandlung, 20 weitere erhielten Cilta-cel nach Fortschreiten der Erkrankung während der Überbrückungstherapie, und 208 erhielten eine SOC-Behandlung.
Es gab keine Produktionsausfälle.
Die Ausgangscharakteristika waren ausgewogen (cilta-cel vs. SOC: 59 % vs. 63 % zytogenetisches Hochrisiko [einschließlich Gain/Amp 1q]; 50 % vs. 46 % PI-refraktär; 24 % vs. 22 % Anti-CD38-refraktär; 33 % vs. 32 % hatten eine vorherige LOT).
Die mediane Dosis von cilta-cel betrug 0,71×10⁶ CAR+ lebensfähige T-Zellen/kg. Am Stichtag der Daten, betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 16 Monate (Spanne 0,1-27).
Der primäre Endpunkt wurde erreicht; cilta-cel verringerte das Risiko einer Progression/eines Todes um 74 % (Hazard ratio [HR]=0,26; P-Wert [P] <0,0001).
Die Patienten in der Cilta-Cel-Gruppe wiesen im Vergleich zur SOC-Gruppe eine signifikant höhere Gesamtansprechrate, eine höhere Rate an komplettem Ansprechen (CR) oder besser und eine höhere Gesamtrate an Negativität der minimalen Resterkrankung (MRD) auf (vgl. Tabelle im Originalabstract), mit einem positiven Trend beim Gesamtüberleben (HR, 0,78; 95% CI, 0,5-1,2).

Verträglichkeit:

97 % bzw. 94 % der in der Cilta-Cel- bzw. SOC-Gruppe behandelten Patienten hatten unerwünschte Ereignisse des Grades 3/4, darunter Infektionen (27 % gegenüber 25 %) und Zytopenien (94 % gegenüber 86 %).
In der cilta-cel- bzw. SOC-Gruppe starben 39 bzw. 46 Patienten (14 bzw. 30 aufgrund einer Progression).
Bei den Patienten, diecilta-cel als Studienbehandlung erhielten (n=176), traten bei 76 % ein Zytokinfreisetzungssyndrom (1 % Grad 3; kein Grad 4/5) und bei 5 % ein immuneffektorzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (alle Grad 1/2) auf.
Es wurde ein einziger Fall einer behandlungsbedingten Bewegungsstörung und einer neurokognitiven Störung gemeldet (Grad 1).

Fazit:

Eine einmalige Cilta-Cel-Infusion verbesserte laut den Studienautoren das PFS im Vergleich zur SOC bei Lenalidomid-refraktären Patienten mit 1 bis 3 vorangegangenen LOT signifikant. Das Nutzen-Risiko-Profil war bei allen Patientengruppen günstig. Die 74%ige Reduktion von Progression/Tod und die hohen Raten von CR und MRD-Negativität unterstreichen gemäss den Autoren das Potenzial von Cilta-Cel, eine Schlüsseltherapie für Patienten mit multiplem Myelom nach dem ersten Rückfall zu werden.