A.S. Mansfield, J.V. Yin1, P. Bradbury, et al.

Keine signifikanten dosislimitierenden Toxizitäten (Link zum Abstract)

Anetumab Ravtansin ist ein IgG1-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat und ist an den starken Mikrotubuli-Inhibitor DM4 gebunden. Der Antikörper identifiziert laut den Studienautoren Mesothelin, ein Zelloberflächen-Glykoprotein, das bei normaler Homöostase fast ausschließlich von Mesothelzellen exprimiert wird und bei Pleuramesotheliomen häufig überexprimiert. Die Autoren wollten herausfinden, ob Anetumab Ravtansine zusammen mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab sicher verabreicht werden kann und ob diese Kombination bei Patienten mit Pleuramesotheliom wirksamer ist als Pembrolizumab allein.

Studienanlage

• Phase-1-Sicherheitsstudie mit der Kombination von Anetumab Ravtansin (6,5 mg/kg iv. alle 3 Wochen) und Pembrolizumab (200 mg, iv. alle 3 Wochen) gefolgt von einer Phase-2-Randomisierung auf die Kombination von Anetumab Ravtansin und Pembrolizumab oder Pembrolizumab allein.
• Die Patienten hatten mindestens eine vorherige Therapie erhalten.
• Die Sicherheit war der primäre Endpunkt des Phase-1-Teils.
• Eine messbare Erkrankung war für Phase 1 nicht erforderlich, da die Sicherheit der primäre Endpunkt war; für Phase 2 war sie jedoch erforderlich.
• In Phase 1 wurden nur Patienten mit epitheloidem Mesotheliom und in Phase 2 nur Patienten mit Tumoren mit einer Mesothelin-Expression von ≥30 % in die Studie aufgenommen.

Behandlungsergebnisse

• In der Sicherheitsprüfung der Phase 1 waren zwölf Patienten für DLT auswertbar und nur einer wurde mit DLT beobachtet.
• Da die Regel für eine Dosisreduzierung nicht erfüllt war, wurde die Randomisierungsphase eingeleitet.
• 18 Patienten wurden mit der Kombination aus Anetumab Ravtansin und Pembrolizumab und 17 Patienten mit Pembrolizumab allein behandelt.
• Die Rekrutierung wurde geschlossen, bevor die Rekrutierungsziele nach der Zulassung von Ipilimumab und Nivolumab für die Erstlinienbehandlung erreicht waren.
• Bei allen Patienten (Phase 1/2) gab es ein Ereignis des Grades 4 (niedrige Neutrophilenzahl) und ein Ereignis des Grades 5, das auf ein rasches Fortschreiten der Krankheit zurückzuführen war.

Ansprechraten

• In Phase 2 gab es keinen Unterschied bei den bestätigten Ansprechraten zwischen der Kombinationsgruppe (2 PRs, 11%) (p=0,28 durch Chi-Quadrat) und der Pembrolizumab-Gruppe (1 partielles Ansprechen [PR], 6%).
• Die Rate der bestätigten stabilen Erkrankung betrug 50 % in der Kombinationsgruppe und 29 % in der Pembrolizumab-Gruppe.
• Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 12,2 Monate (95% CI 5,1 - nicht auswertbar [NE]) für die Kombination und 3,9 Monate für Pembrolizumab (95% CI 2,1-NE) (HR 1,8 zugunsten der Kombination, p=0,20).

Fazit

Die Zugabe von Anetumab Ravtansin zu Pembrolizumab ergab keine signifikanten dosislimitierenden Toxizitäten. Es wurden von den Autoren keine Unterschiede in den bestätigten Ansprechraten zwischen Patienten, die mit der Kombination aus Anetumab Ravtansine und Pembrolizumab oder mit Pembrolizumab allein behandelt wurden beobachtet. Die bestätigten Ansprechraten waren niedriger als die zuvor für Pembrolizumab beim Pleuramesotheliom berichteten. Trotz des zahlenmäßig höheren Anteils von Patienten, die eine stabile Erkrankung erreichten, und des zahlenmäßig höheren medianen Überlebenszeitraums in der Kombinationsgruppe gegenüber der Pembrolizumab Monotherapie, waren diese Unterschiede statistisch nicht signifikant. Die ist laut den Studienautoren wahrscheinlich auf eine kleinere als die geplante Stichprobengröße zurückzuführen.

Naselsky, M. Culligan, V. Holden, et al.

Chirurgisch weniger invasiver Ansatz möglich (Link zum Abstract)

Die chirurgische Behandlung des malignen Pleuramesothelioms (MPM) ist laut den Studienautoren nach wie vor nicht standardisiert und sehr unterschiedlich. Die erhebliche Morbidität, die mit der Operation verbunden ist, hat ihre Anwendung weiterhin eingeschränkt. Ein lungenschonender Ansatz ist heute die gängigste Technik. Die Resektion der gesamten viszeralen Pleura ist jedoch mit der hochmorbiden Komplikation einer anhaltenden Luftleckage verbunden. Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob ein viszeraler pleurasparender Ansatz zu einer nicht schlechteren Überlebensrate bei der lungensparenden Resektion von MPM führt.

Studienanlage

• Eine Kohorte aller konsekutiven Patienten, die sich einer lungenschonenden Resektion eines MPM unterzogen, wurde retrospektiv untersucht.
• Patienten, bei denen die viszerale Pleura zu 100 % reseziert wurde, wurden mit denen verglichen, bei denen die viszerale Pleura nicht vollständig reseziert, sondern mit einer ablativen Therapie behandelt wurde.
• Alle Patienten erhielten außerdem eine intraoperative Zusatztherapie mit erwärmter Povidon-Iod-Spülung.

Behandlungsergebnisse

• In den Jahren 2017 bis 2021 wurden insgesamt 55 Patienten einer lungenschonenden Resektion des MPM unterzogen.
• Das mediane Gesamtüberleben für die 42/55 Patienten mit epitheloider Histologie betrug 42 Monate.
• Die Kohorte umfasste 79 % (33/42) Patienten im Stadium III/IV und 58 % (16/42) der Patienten hatten ein Tumorvolumen von mehr als 500 ml.
• Bei 57 % (24/42) der Patienten wurde die viszerale Pleura zu 100 % chirurgisch reseziert, während bei 43 % (18/42) die viszerale Pleura teilweise oder vollständig erhalten werden konnte, mit einer medianen Überlebenszeit von 43 bzw. 57 Monaten (p 0,72).
• Ein multivariables Regressionsmodell, bei dem mehrere potenziell störende Faktoren berücksichtigt wurden, ergab keinen Hinweis auf einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Gesamtüberlebenszeit und der Anwendung eines viszeralen pleurasparenden Ansatzes (p = 0,11).

Fazit

Diese Ergebnisse deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass ein weniger invasiver chirurgischer Ansatz unter Verwendung der viszeralen Pleuraablation für Patienten mit MPM möglich ohne Beeinträchtigung des Überlebens. Die Studie weist auf das Potenzial hin, die Radikalität und Morbidität der MPM-Operation zu begrenzen, was eine weitere Untersuchung rechtfertigt.