Oral Session: Evolving Landscape in Mesothelioma

Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC 2023 website.  Abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • Variance in Pathologists Grading of Pleural Mesothelioma
  • Phase 1/2 Randomized Trial of Anetumab Ravtansine and Pembrolizumab Compared to Pembrolizumab for Pleural Mesothelioma - NCT03126630
  • Dendritic Cell Immunotherapy Versus Best Supportive Care as Maintenance Treatment in Patients with Pleural Mesothelioma
  • No Significant Difference in Survival Between Radical Surgery and Visceral-Sparing Approach for Malignant Mesothelioma

Variance in Pathologists Grading of Pleural Mesothelioma

Prabhakaran, L. Rask-Nielsen, D. Moffat, et al.

Studie unterstreicht die Notwendigkeit einer Harmonisierung der Einstufungspraxis (Link zum Abstract)

Zu den prognostischen Faktoren des Mesothelioms gehören laut den Studienautoren Tumorstadium, histologischer Typ und Grad. Mit dem WHO-Berichtsleitfaden 2021 und dem ICCR-Berichtsleitfaden 2022 wurde eine zweistufige Einstufung für epitheloide Mesotheliome eingeführt. Sie wurde von Pleuropulmonalspezialisten validiert und hebt die Bedeutung architektonischer, zytologischer und stromaler Merkmale hervor. Unstimmigkeiten können sich laut den Studienautoren auf die Behandlungsmöglichkeiten und die Ergebnisse der Patienten auswirken. In ihrer Studie wurde die Konkordanz bei der Einstufung durch eine unausgewählte Gruppe von Pathologen untersucht.

Studienanlage

  • Archivgewebe von 50 epitheloiden Mesotheliomen, die zwischen 1991 und 2013 in der SA Pathology diagnostiziert wurden, wurden von zwei Experten retrospektiv anhand der aktualisierten WHO-Kriterien von 2021 eingestuft.
  • Die digitalisierten Objektträger wurden auf der QAP-Website zur Bewertung zur Verfügung gestellt.
  • Eine Umfrage wurde über den PPS und die internationale Mesotheliom-Interessengruppe (iMig) an alle im RCPA registrierten Pathologen (Assistenzärzte und beratende anatomische Pathologen) sowie an spezielle Interessengruppen verschickt.
  • Die Bewertung umfasste Atypien, Mitosezahlen, das Vorhandensein von Nekrosen, den Endgrad sowie zytologische und architektonische Merkmale.

Studienergebnisse

  • Vierundsiebzig Pathologen nahmen teil, aber nicht alle bearbeiteten jeden Fall.
  • Die Fleiss-Kappa-Werte für die Übereinstimmung zwischen den Pathologen betrugen 0,239 (mittelmäßig) für die nukleäre Atypie, 0,345 für die Nekrose, 0,289 für die Mitosenzahl und 0,419 (mäßig) für den Endgrad.(vgl. Abbildung 1 im Originalabstract)
  • Unter Verwendung der logistischen Regression sagte
    • eine schwere Atypie eine sechsfache Erhöhung des Risikos voraus (OR=6. 09, 95% CI 1,46-25,4, p=0,013),
    • Mitosenzahlen zwischen 2-4/10HPF sagten eine 3-fache Erhöhung des Risikos voraus (OR=3,01, 95% CI 1,21-7,54, p=0,018), während
    • das Vorhandensein von Nekrose ein mehr als doppelt so hohes Risiko für einen hohen Grad voraussagte (OR=2,36, 95% CI 1,12-4,96, p=0,024).

Fazit

Die geringe Übereinstimmung zwischen den Pathologen bei einer Reihe von Merkmalen, die für die Einstufung verwendet werden, verdeutlicht laut den Studienautoren die Diskordanz bei der histopathologischen Einstufung von Mesotheliomen. Die Autoren bestätigen, dass es bei der Einstufung von Fällen aus der Praxis Unterschiede bei der nukleären Einstufung sowie bei architektonischen und zytologischen Merkmalen gibt. Schwere nukleäre Atypien scheinen die Ergebnisse in Richtung eines höheren Grades zu verzerren. Mit dieser Studie unterstreichen die Autoren die Notwendigkeit einer Harmonisierung der Einstufungspraxis.

Phase 1/2 Randomized Trial of Anetumab Ravtansine and Pembrolizumab Compared to Pembrolizumab for Pleural Mesothelioma - NCT03126630

A.S. Mansfield, J.V. Yin1, P. Bradbury, et al.

 

Keine signifikanten dosislimitierenden Toxizitäten (Link zum Abstract)

Anetumab Ravtansin ist ein IgG1-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat und ist an den starken Mikrotubuli-Inhibitor DM4 gebunden. Der Antikörper identifiziert laut den Studienautoren Mesothelin, ein Zelloberflächen-Glykoprotein, das bei normaler Homöostase fast ausschließlich von Mesothelzellen exprimiert wird und bei Pleuramesotheliomen häufig überexprimiert. Die Autoren wollten herausfinden, ob Anetumab Ravtansine zusammen mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab sicher verabreicht werden kann und ob diese Kombination bei Patienten mit Pleuramesotheliom wirksamer ist als Pembrolizumab allein.

Studienanlage

  • Phase-1-Sicherheitsstudie mit der Kombination von Anetumab Ravtansin (6,5 mg/kg iv. alle 3 Wochen) und Pembrolizumab (200 mg, iv. alle 3 Wochen) gefolgt von einer Phase-2-Randomisierung auf die Kombination von Anetumab Ravtansin und Pembrolizumab oder Pembrolizumab allein.
  • Die Patienten hatten mindestens eine vorherige Therapie erhalten.
  • Die Sicherheit war der primäre Endpunkt des Phase-1-Teils.
  • Eine messbare Erkrankung war für Phase 1 nicht erforderlich, da die Sicherheit der primäre Endpunkt war; für Phase 2 war sie jedoch erforderlich.
  • In Phase 1 wurden nur Patienten mit epitheloidem Mesotheliom und in Phase 2 nur Patienten mit Tumoren mit einer Mesothelin-Expression von ≥30 % in die Studie aufgenommen.

Behandlungsergebnisse

  • In der Sicherheitsprüfung der Phase 1 waren zwölf Patienten für DLT auswertbar und nur einer wurde mit DLT beobachtet.
  • Da die Regel für eine Dosisreduzierung nicht erfüllt war, wurde die Randomisierungsphase eingeleitet.
  • 18 Patienten wurden mit der Kombination aus Anetumab Ravtansin und Pembrolizumab und 17 Patienten mit Pembrolizumab allein behandelt.
  • Die Rekrutierung wurde geschlossen, bevor die Rekrutierungsziele nach der Zulassung von Ipilimumab und Nivolumab für die Erstlinienbehandlung erreicht waren.
  • Bei allen Patienten (Phase 1/2) gab es ein Ereignis des Grades 4 (niedrige Neutrophilenzahl) und ein Ereignis des Grades 5, das auf ein rasches Fortschreiten der Krankheit zurückzuführen war.

Ansprechraten

  • In Phase 2 gab es keinen Unterschied bei den bestätigten Ansprechraten zwischen der Kombinationsgruppe (2 PRs, 11%) (p=0,28 durch Chi-Quadrat) und der Pembrolizumab-Gruppe (1 partielles Ansprechen [PR], 6%).
  • Die Rate der bestätigten stabilen Erkrankung betrug 50 % in der Kombinationsgruppe und 29 % in der Pembrolizumab-Gruppe.
  • Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 12,2 Monate (95% CI 5,1 - nicht auswertbar [NE]) für die Kombination und 3,9 Monate für Pembrolizumab (95% CI 2,1-NE) (HR 1,8 zugunsten der Kombination, p=0,20).

Fazit

Die Zugabe von Anetumab Ravtansin zu Pembrolizumab ergab keine signifikanten dosislimitierenden Toxizitäten. Es wurden von den Autoren keine Unterschiede in den bestätigten Ansprechraten zwischen Patienten, die mit der Kombination aus Anetumab Ravtansine und Pembrolizumab oder mit Pembrolizumab allein behandelt wurden beobachtet. Die bestätigten Ansprechraten waren niedriger als die zuvor für Pembrolizumab beim Pleuramesotheliom berichteten. Trotz des zahlenmäßig höheren Anteils von Patienten, die eine stabile Erkrankung erreichten, und des zahlenmäßig höheren medianen Überlebenszeitraums in der Kombinationsgruppe gegenüber der Pembrolizumab Monotherapie, waren diese Unterschiede statistisch nicht signifikant. Die ist laut den Studienautoren wahrscheinlich auf eine kleinere als die geplante Stichprobengröße zurückzuführen.

Dendritic Cell Immunotherapy Versus Best Supportive Care as Maintenance Treatment in Patients with Pleural Mesothelioma

J.G.J.V. Aerts, B. Belderbos, P. Baas, et al.

Keine Verbesserung des OS durch MesoPher (Link zum Abstract)

Autologe DC, die mit einem Lysat beladen sind, das aus einem breiten Repertoire tumorassoziierter Antigene besteht (MesoPher), haben sich laut den Studienautoren als klinisch aktiv erwiesen. Sie fördern eine immunstimulierende Reaktion und induzieren ein T-Zell-Priming bei Patienten mit UPM.

Studienanlage

  • Bei der DENIM-Studie handelt es sich um eine randomisierte Phase-III-Studie bei Patienten mit UPM, in der MesoPher als Erhaltungstherapie nach Abschluss der Erstlinien-Chemotherapie mit der besten unterstützenden Behandlung (BSC) verglichen wird.
  • In Frage kamen Patienten, bei denen nach 4-6 Zyklen Platin/Pemetrexed keine Fortschritte erzielt wurden.
  • Drei zweiwöchentliche Injektionen von MesoPher wurden 9-13 Wochen nach Abschluss der Chemotherapie als Erhaltungstherapie verabreicht, mit einer Auffrischung nach 4 und 7 Monaten.

Baseline

  • In die DENIM-Studie wurden 176 Patienten an 4 Standorten aufgenommen.
  • Die Ausgangscharakteristika waren sehr ausgewogen.
  • Das Durchschnittsalter lag bei 69 Jahren (Spanne 38-82 Jahre),
  • 84,1 % der Patienten hatten ein epitheloides, 9,1 % ein biphasisches und 6,3 % ein sarkomatoides UPM.
  • Die ECOG-Scores lagen bei 65 (36,9 %) bei 0 und bei 110 (62,5 %) bei 1.
  • Bei allen Patienten war die Vakzin-Poduktion erfolgreich.
  • 82 Patienten erhielten mindestens eine Dosis von MesoPher.

Behandlungsergebnisse

  • Die mediane Zeit vom Beginn des letzten Chemozyklus bis zur ersten Injektion betrug 11,6 Wochen.
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 15 Monate (120 Todesfälle).
  • Die Behandlung mit DC war sicher und gut verträglich.
  • Das mediane OS betrug 16,8 Monate in der DC-Gruppe gegenüber 18,2 Monaten in der BSC-Gruppe (p=0,62).
  • Die Überlebensraten nach Monat 18 lagen bei 43 % bzw. 51 %.
  • Obwohl die Krankheitskontrollrate in Woche 6 bei den MesoPher-Patienten signifikant höher war (56,8 vs. 39,8%, p=0,02), unterschied sich das PFS nicht signifikant zwischen MesoPher und BSC (5,4 vs. 3,2 Monate, p=0,60).
  • 66 % der MesoPher-Patienten erhielten aufgrund einer frühen Progression nicht mehr als 3 Impfungen.
  • In der Untergruppe der Patienten mit geringer Krankheitslast und ECOG=0 war das PFS von MesoPher fast doppelt so lang wie das von BSC (8,8 Monate bzw. 4,8 Monate).
  • Immunmonitoring zeigte, dass MesoPher eine Hochregulierung der Ki67 auf CD4+ T-Zellen bewirkt.
  • Der absolute Anstieg der Ki67-Expression auf CD4+ Effektor- und zentralen Gedächtniszellen korrelierte mit dem PFS.
  • Die Behandlung nach dem Fortschreiten der Erkrankung bestand hauptsächlich aus einer PD-1-Inhibition als Einzelwirkstoff (58,0 % (n=102) insgesamt).
  • Die PD-1-Behandlung wurde in der BSC-Gruppe früher eingeleitet.

Fazit

In der DENIM-Studie zeigte sich laut den Studienautoren keine Verbesserung des OS durch MesoPher. Sie vermuten, dass das lange Intervall zwischen Chemotherapie und Behandlungsbeginn dazu führte, dass bei den meisten Patienten die Krankheit bereits vor oder während der ersten drei DC-Behandlungen fortgeschritten war, was die Induktion einer wirksamen Immunantwort verhinderte. Dieses Intervall wurde im Vergleich zu früheren MesoPher-Studien durch Randomisierung und zusätzliche Sterilitätstests verlängert. Der durch MesoPher induzierte Anstieg der proliferierenden CD4+T-Zellen korrelierte mit dem PFS. Das OS im Kontrollarm war länger als aufgrund historischer Daten erwartet, was wahrscheinlich auf die hohen Raten der Zweitlinienbehandlung mit PD-1-Inhibition zurückzuführen ist.

No Significant Difference in Survival Between Radical Surgery and Visceral-Sparing Approach for Malignant Mesothelioma

Naselsky, M. Culligan, V. Holden, et al.

Chirurgisch weniger invasiver Ansatz möglich (Link zum Abstract)

Die chirurgische Behandlung des malignen Pleuramesothelioms (MPM) ist laut den Studienautoren nach wie vor nicht standardisiert und sehr unterschiedlich. Die erhebliche Morbidität, die mit der Operation verbunden ist, hat ihre Anwendung weiterhin eingeschränkt. Ein lungenschonender Ansatz ist heute die gängigste Technik. Die Resektion der gesamten viszeralen Pleura ist jedoch mit der hochmorbiden Komplikation einer anhaltenden Luftleckage verbunden. Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob ein viszeraler pleurasparender Ansatz zu einer nicht schlechteren Überlebensrate bei der lungensparenden Resektion von MPM führt.

Studienanlage

  • Eine Kohorte aller konsekutiven Patienten, die sich einer lungenschonenden Resektion eines MPM unterzogen, wurde retrospektiv untersucht.
  • Patienten, bei denen die viszerale Pleura zu 100 % reseziert wurde, wurden mit denen verglichen, bei denen die viszerale Pleura nicht vollständig reseziert, sondern mit einer ablativen Therapie behandelt wurde.
  • Alle Patienten erhielten außerdem eine intraoperative Zusatztherapie mit erwärmter Povidon-Iod-Spülung.

Behandlungsergebnisse

  • In den Jahren 2017 bis 2021 wurden insgesamt 55 Patienten einer lungenschonenden Resektion des MPM unterzogen.
  • Das mediane Gesamtüberleben für die 42/55 Patienten mit epitheloider Histologie betrug 42 Monate.
  • Die Kohorte umfasste 79 % (33/42) Patienten im Stadium III/IV und 58 % (16/42) der Patienten hatten ein Tumorvolumen von mehr als 500 ml.
  • Bei 57 % (24/42) der Patienten wurde die viszerale Pleura zu 100 % chirurgisch reseziert, während bei 43 % (18/42) die viszerale Pleura teilweise oder vollständig erhalten werden konnte, mit einer medianen Überlebenszeit von 43 bzw. 57 Monaten (p 0,72).
  • Ein multivariables Regressionsmodell, bei dem mehrere potenziell störende Faktoren berücksichtigt wurden, ergab keinen Hinweis auf einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Gesamtüberlebenszeit und der Anwendung eines viszeralen pleurasparenden Ansatzes (p = 0,11).

Fazit

Diese Ergebnisse deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass ein weniger invasiver chirurgischer Ansatz unter Verwendung der viszeralen Pleuraablation für Patienten mit MPM möglich ohne Beeinträchtigung des Überlebens. Die Studie weist auf das Potenzial hin, die Radikalität und Morbidität der MPM-Operation zu begrenzen, was eine weitere Untersuchung rechtfertigt.

FIRST PHASE 3 RESULTS FROM CARTITUDE-4: CILTA-CEL VERSUS STANDARD OF CARE (PVD OR DPD) IN LENALIDOMIDE-REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA

Einsele H. Jun 8, 2023; 387800; S100 (Abstract-Embargo bis 9.Juni)

Potenzial von Cilta-Cel zur Schlüsseltherapie für Patienten mit multiplem Myelom nach dem ersten Rückfall

CARTITUDE-4 ist laut den Studienautoren eine globale, randomisierte, kontrollierte Phase-3-Studie (NCT04181827) zu Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-Cel), einer chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie mit dualer Bindung, die auf B-Zell-Reifungsantigene abzielt, im Vergleich zu (vs) Standardtherapie (SOC; Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason [PVd] oder Daratumumab, Pomalidomid und Dexamethason [DPd]) bei Patienten mit Lenalidomid-Refraktärität. Vorliegend wird über die Ergebnisse der ersten Phase-3-Studie berichtet. Mit ihr wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von cilta-cel im Vergleich zu SOC bei Lenalidomid-refraktären Patienten mit 1-3 vorangegangenen Therapielinien (LOT) untersucht.

Studienanlage:

  • Die in Frage kommenden Patienten hatten 1-3 vorangegangene LOT, einschließlich Proteasom-Inhibitoren (PI) und immunmodulatorische Medikamente, und waren Lenalidomid-refraktär.
  • Nach der Apherese erhielten die Patienten, die in die Cilta-Cel-Gruppe randomisiert wurden, eine Überbrückungstherapie mit PVd oder DPd (nach Wahl des Arztes) und anschließend eine Cilta-Cel-Infusion (Zieldosis 0,75×106 CAR+ lebensfähige T-Zellen/kg) 5-7 Tage nach der Lymphdrainage.
  • In der SOC-Gruppe erhielten die Patienten PVd oder DPd (nach Wahl des Arztes) bis zum Fortschreiten der Erkrankung.
  • Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das in der randomisierten Population analysiert wurde.
  • Vor der Teilnahme an der Studie wurde eine informierte Zustimmung eingeholt.

Behandlungsergebnisse:

  • 419 Patienten wurden randomisiert (cilta-cel, n=208; SOC, n=211 [PVd, n=28; DPd, n=183]).
  • 176 Patienten erhielten die geplante Cilta-cel-Behandlung, 20 weitere erhielten Cilta-cel nach Fortschreiten der Erkrankung während der Überbrückungstherapie, und 208 erhielten eine SOC-Behandlung.
  • Es gab keine Produktionsausfälle.
  • Die Ausgangscharakteristika waren ausgewogen (cilta-cel vs. SOC: 59 % vs. 63 % zytogenetisches Hochrisiko [einschließlich Gain/Amp 1q]; 50 % vs. 46 % PI-refraktär; 24 % vs. 22 % Anti-CD38-refraktär; 33 % vs. 32 % hatten eine vorherige LOT).
  • Die mediane Dosis von cilta-cel betrug 0,71×106 CAR+ lebensfähige T-Zellen/kg. Am Stichtag der Daten, betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 16 Monate (Spanne 0,1-27).
  • Der primäre Endpunkt wurde erreicht; cilta-cel verringerte das Risiko einer Progression/eines Todes um 74 % (Hazard ratio [HR]=0,26; P-Wert [P] <0,0001).
  • Die Patienten in der Cilta-Cel-Gruppe wiesen im Vergleich zur SOC-Gruppe eine signifikant höhere Gesamtansprechrate, eine höhere Rate an komplettem Ansprechen (CR) oder besser und eine höhere Gesamtrate an Negativität der minimalen Resterkrankung (MRD) auf (vgl. Tabelle im Originalabstract), mit einem positiven Trend beim Gesamtüberleben (HR, 0,78; 95% CI, 0,5-1,2).

Verträglichkeit:

  • 97 % bzw. 94 % der in der Cilta-Cel- bzw. SOC-Gruppe behandelten Patienten hatten unerwünschte Ereignisse des Grades 3/4, darunter Infektionen (27 % gegenüber 25 %) und Zytopenien (94 % gegenüber 86 %).
  • In der cilta-cel- bzw. SOC-Gruppe starben 39 bzw. 46 Patienten (14 bzw. 30 aufgrund einer Progression).
  • Bei den Patienten, diecilta-cel als Studienbehandlung erhielten (n=176), traten bei 76 % ein Zytokinfreisetzungssyndrom (1 % Grad 3; kein Grad 4/5) und bei 5 % ein immuneffektorzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (alle Grad 1/2) auf.
  • Es wurde ein einziger Fall einer behandlungsbedingten Bewegungsstörung und einer neurokognitiven Störung gemeldet (Grad 1).

Fazit:

Eine einmalige Cilta-Cel-Infusion verbesserte laut den Studienautoren das PFS im Vergleich zur SOC bei Lenalidomid-refraktären Patienten mit 1 bis 3 vorangegangenen LOT signifikant. Das Nutzen-Risiko-Profil war bei allen Patientengruppen günstig. Die 74%ige Reduktion von Progression/Tod und die hohen Raten von CR und MRD-Negativität unterstreichen gemäss den Autoren das Potenzial von Cilta-Cel, eine Schlüsseltherapie für Patienten mit multiplem Myelom nach dem ersten Rückfall zu werden.

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