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Oral Session: Antibody Drug Conjugates: The Next Tsunami

Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC 2023 website. Abstracts were translated, edited, and summarized in German.

Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR-Mutated NSCLC Following EGFRTKI and Platinum-Based Chemotherapy: HERTHENA-Lung01
Sacituzumab Govitecan + Pembrolizumab in 1L Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Preliminary Results of the EVOKE-02 Study
Ifinatamab Deruxtecan (I-DXd; DS-7300) in Patients with Refractory SCLC: A Subgroup Analysis of a Phase 1/2 Study
Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) + Durvalumab ± Carboplatin in Advanced/mNSCLC: Initial Results from Phase 1b TROPION-Lung04

Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR-Mutated NSCLC Following EGFRTKI and Platinum-Based Chemotherapy: HERTHENA-Lung01

H.A. Yu Y. Goto H. Hayashi, et al.

HER3-DXd mit klinisch bedeutsamer Wirksamkeit (Link zum Abstract)

Beim EGFR-mutierte NSCLC nach EGFR-TKI und platinbasierter Chemotherapie (PBC) braucht es laut den Studienautoren sichere und wirksame neuen Therapien. HER3-DXd (Patritumab Deruxtecan, U3-1402) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat mit einem vollständig humanen monoklonalen Antikörper gegen HER3, der über einen stabilen, spaltbaren Linker auf Tetrapeptidbasis an einen Topoisomerase-I-Inhibitor gebunden ist. In einer Phase-1-Studie (NCT03260491) zeigte HER3-DXd laut den Studienautoren eine vielversprechende Wirksamkeit und ein überschaubares Sicherheitsprofil bei Patienten mit fortgeschrittenem EGFR-mutiertem NSCLC nach einer EGFR-TKI- und PBC-Behandlung. Hier berichten die Autoren über Daten aus der Phase-2-Studie HERTHENA-Lung01 (NCT04619004).

Studienanlage

Diese offene Studie umfasste randomisierte Patienten mit fortgeschrittenem EGFR-mutiertem NSCLC, die zuvor mit einem EGFR-TKI und PBC behandelt wurden.
Die Patienten erhielten eines von 2 Dosierungsschemata von HER3-DXd: 5,6 mg/kg IV Q3W oder ein Uptitrierungsschema (3,2-4,8-6,4 mg/kg).
Die Aufnahme in den Uptitration-Arm wurde aufgrund einer Nutzen-Risiko-Bewertung der neuen Phase-1-Daten vorzeitig beendet;
die Aufnahme in den 5,6-mg/kg-Arm wurde abgeschlossen.

Behandlungsresultate

Im 5,6-mg/kg-Arm erhielten 225 Patienten HER3-DXd.
Die mediane Studiendauer betrug 13,1 (Bereich 9,0-21,6) Monate und die mediane Behandlungsdauer 5,5 (Bereich 0,7-18,2) Monate.
Die bestätigte ORR durch BICR betrug 28,4 %, die mediane DOR 6,0 Monate, das mediane PFS 5,5 Monate und das mediane OS (vorläufig) 11,9 Monate.
Bei Patienten, die zuvor Osimertinib erhalten hatten, waren die Ergebnisse ähnlich (vgl. Tabelle im Originalabstract).
Die klinische Aktivität wurde in einem breiten Spektrum der HER3-Membran-Expression vor der Behandlung und bei verschiedenen Mechanismen der EGFR-TKI-Resistenz beobachtet.
Bei Patienten mit nicht bestrahlten Hirnmetastasen zu Beginn der Behandlung (n=30) betrug die bestätigte ZNS-ORR durch BICR nach CNS RECIST 36,7% (95% CI, 19,9%-56,1%; 10/30 komplette Reaktionen, 1/30 partielle Reaktionen).

Verträglichkeit

Unerwünschte Ereignisse (AEs) waren überschaubar und tolerierbar, was mit früheren Beobachtungen übereinstimmt:
arzneimittelbedingte AEs führten bei 10 Patienten (4,4 %) zum Abbruch der Behandlung und bei 4 (1,8 %) zum Tod;
45,3 % der Patienten hatten arzneimittelbedingte AEs des Grades ≥3;
12 Patienten (5,3 %) hatten eine unabhängig beurteilte arzneimittelbedingte interstitielle Lungenerkrankung (Grad 1/2, n=9; Grad 3, n=2; Grad 5, n=1).

Fazit

HER3-DXd zeigte laut den Studienautoren eine klinisch bedeutsame Wirksamkeit. Zudem liefert diese Studie den ersten Bericht über die Wirksamkeit von HER3-DXd im ZNS. Das Sicherheitsprofil war überschaubar, und insgesamt ist HER3-DXd eine vielversprechende Therapie für Patienten mit vorbehandeltem EGFR-mutiertem NSCLC. Eine Phase-3-Studie bei EGFR-mutiertem NSCLC nach Fortschreiten einer EGFR-TKI-Behandlung läuft (HERTHENA-Lung02; NCT05338970).

Sacituzumab Govitecan + Pembrolizumab in 1L Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Preliminary Results of the EVOKE-02 Study

B.C. Cho, M.C. Dols, R. Reyes Cabanillas, et al.

SG + Pembro bei Patienten mit zuvor unbehandeltem mNSCLC mit ermutigender früher Wirksamkeit (Link zum Abstract)

Therapien auf der Grundlage von PD-[L]1-Inhibitoren sind die Standardtherapie bei der Erstbehandlung von mNSCLC. Doch laut den Studienautoren werden neue Kombinationen benötigt, um die Ergebnisse weiter zu verbessern. Sacituzumab Govitecan (SG), ein gegen Trop-2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, zeigte bei vorbehandelten Patienten mit mNSCLC klinische Aktivität und überschaubare Sicherheit. Die laufende globale, offene Multikohorten-Studie der Phase 2 EVOKE-02 (NCT05186974) untersucht SG + Pembrolizumab (Pembro) ± Platin als Erstlinienbehandlung von mNSCLC. Hier berichten die Autoren über vorläufige Ergebnisse von Patienten, die in den Kohorten A und B mit SG + Pembro behandelt wurden.

Studienanlage

Erwachsene mit zuvor unbehandeltem mNSCLC, keinen verwertbaren genomischen Veränderungen und einem ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 können in die Kohorten A oder B aufgenommen werden.
Patienten mit einem PD-L1 Tumor Proportion Score (TPS) ≥50% (Kohorte A) und PD-L1 TPS <50% (Kohorte B) erhalten SG 10 mg/kg an Tag 1 und 8 + pembro 200 mg an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus.

Baseline

Es wurden 44 Patienten (Kohorte A, n=16; Kohorte B, n=28) in die Studie aufgenommen und erhielten SG + Pembro.
Das Durchschnittsalter lag bei 68 Jahren (Spanne 47-80);
64 % der Patienten hatten eine nicht-squamöse Histologie und 77 % einen ECOG-Performance-Status von 1.

Behandlungsergebnisse

Bei den Patienten, bei denen eine Wirksamkeit festgestellt werden konnte (Kohorte A, n=8; Kohorte B, n=18), lag die ORR nach Einschätzung des Prüfarztes bei 75 % (5 bestätigte partielle Reaktionen [PRs] und 1 PR, dessen Bestätigung noch aussteht) in Kohorte A und 44 % (7 bestätigte PRs und 1 PR, dessen Bestätigung noch aussteht) in Kohorte B (vgl. Tabelle im Originalabstract).

Verträglichkeit

Bei den sicherheitsrelevanten Patienten (n=44) betrug die Inzidenz von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs) 96% (Grad 3/4, 52%).
Die häufigsten TEAEs jeglichen Grades waren Diarrhö (50%), Anämie (41%), Asthenie (36%) und Neutropenie (32%).
TEAEs, die zum Abbruch der SG-Behandlung führten, traten bei 7 % der Patienten auf.
TEAEs, die zum Tod führten, wurden bei 3 (7 %) Patienten gemeldet, und nur 1 (2 %) wurde als mit der Studienbehandlung in Zusammenhang stehend betrachtet.

Fazit

In den Kohorten A und B zeigte SG + Pembro bei Patienten mit zuvor unbehandeltem mNSCLC laut den Studienautoren eine ermutigende frühe Wirksamkeit mit einem überschaubaren Sicherheitsprofil, in Übereinstimmung mit der bekannten Sicherheit jedes einzelnen Wirkstoffs. Weitere Ergebnisse mit mehr Patienten und einer längeren Nachbeobachtungszeit werden am Kongress vorgestellt

Ifinatamab Deruxtecan (I-DXd; DS-7300) in Patients with Refractory SCLC: A Subgroup Analysis of a Phase 1/2 Study

Johnson, M. Awad, T. Koyama, et al.

I-DXd mit robuster und dauerhafter Wirksamkeit (Link zum Abstract)

I-DXd ist ein neuartiges, gegen B7-H3 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das die klinisch validierte Deruxtecan (DXd)-Technologie mit einem plasmastabilen Linker und einem potenten Topoisomerase I-Inhibitor als Nutzlast nutzt, um den selektiven Tumorzelltod zu verstärken und die systemische Exposition der Nutzlast zu reduzieren. Das B7-Homolog 3 (B7-H3), ein transmembranes, immunregulatorisches Protein, wird in verschiedenen Tumorarten überexprimiert, darunter auch in kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC). Bei 65 % der Patienten mit SCLC ist die Expression von B7-H3 laut den Studienautoren mäßig bis hoch. Die Autoren haben eine Phase-1/2-Studie mit stark vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren durchgeführt, in der I-DXd untersucht wurde (Doi et al. ESMO 2022). Hier präsentieren die Autoren eine mediane Nachbeobachtungszeit von 11,7 Monaten bei SCLC-Patienten, die mit I-DXd behandelt wurden, einschließlich einer Analyse der Ansprechraten, des progressionsfreien (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) sowie korrelativer Analysen des Ansprechens auf der Grundlage der B7-H3-Expression.

Studienanlage

Diese Subgruppenanalyse konzentriert sich auf die SCLC-Untergruppe aus Teil 1 einer Phase-1/2-Studie, die stark vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren einschloss, die nicht nach B7-H3-Expression selektiert wurden.
Die Wirksamkeits- und Sicherheitsanalysen umfassen Patienten mit SCLC, die mit I-DXd in einer Dosierung von 4,8 bis 16,0 mg/kg behandelt wurden.

Behandlungsergebnisse

Es waren 21 Patienten mit SCLC hinsichtlich Sicherheit, Ansprechen, PFS und OS auswertbar.
Bei 2 Patienten war die Behandlung noch nicht abgeschlossen.
Die Patienten hatten im Median 2 (Spanne 1 - 9) vorherige Therapielinien erhalten;
die meisten wurden mit platinbasierter Chemotherapie und Immuntherapie behandelt.
Das Sicherheitsprofil stimmte mit früheren Berichten überein.
Elf Patienten zeigten ein bestätigtes objektives Ansprechen (52 %; 1 komplettes Ansprechen und 10 partielle Ansprechen), und
die mediane Dauer des Ansprechens betrug 5,9 Monate (95% CI, 2,8 - 7,5).
Das mediane PFS lag bei 5,8 Monaten (95% CI, 3,9 - 8,1),
das mediane OS bei 9,9 Monaten (5,8 - NR).
Sechzehn Patienten waren für die B7-H3-Analyse auswertbar.
Der Grad der B7-H3-Expression war bei allen auswertbaren Teilnehmern mäßig bis hoch.
Es wurden keine Assoziationstendenzen zwischen dem besten Gesamtansprechen oder der Tumorverkleinerung und der B7-H3-Positivität oder -Intensität beobachtet, obwohl eine größere Stichprobengröße erforderlich ist, um diese Ergebnisse zu bestätigen.
Eine aktualisierte Analyse der B7-H3-Korrelationen wird auf dem Kongress vorgestellt.

Fazit

I-DXd zeigte bei dieser Untergruppe von Patienten mit stark vorbehandeltem SCLC laut den Studienautoren eine robuste und dauerhafte Wirksamkeit und gute Verträglichkeit. Derzeit läuft eine Phase-2-Studie (NCT05280470) nur für Patienten mit SCLC im extensiven Stadium in der Zweit- oder Drittlinie.

Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) + Durvalumab ± Carboplatin in Advanced/mNSCLC: Initial Results from Phase 1b TROPION-Lung04

K.P. Papadopoulos, D. Bruno, S. Kitazono, et al.

Dato-DXd + Durvalumab ± Carboplatin mit überschaubarer Sicherheit und ermutigender Antitumoraktivität bei fortgeschrittenem/mNSCLC (Link zum Abstract)

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) haben die Überlebensrate bei fortgeschrittenem/mNSCLC laut den Studienautoren verbessert. Dato-DXd (TROP2-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat) zeigte eine ermutigende frühe Wirksamkeit und Sicherheit als Monotherapie (TROPION-PanTumor01; NCT03401385) und in Kombination mit Anti-PD-1 ± platinbasierter Chemotherapie (TROPION-Lung02; NCT04526691). Diese Zwischenanalyse von TROPION-Lung04 (NCT04612751), einer multizentrischen, offenen Phase-1b-Studie zur Dosis-Eskalation/Bestätigung und -Erweiterung bei fortgeschrittenem/mNSCLC, enthält die ersten Daten der Kohorten 1-4.

Studienanlage

Die Patienten waren ≥18 Jahre alt mit ECOG PS 0/1 und histologisch/zytologisch bestätigtem fortgeschrittenem/mNSCLC ohne verwertbare genomische Veränderungen.
Die Patienten in Kohorte 1 und ein Patient in Kohorte 2 hatten ≥1 platinhaltige Chemotherapie und eine Anti-PD-1/PD-L1-Therapie erhalten, die nachfolgenden Patienten waren therapienaiv oder hatten ≤1 vorherige systemische Chemotherapie ohne begleitende ICIs.
Die Patienten erhielten Dato-DXd (4 mg/kg, Kohorten 1/3; 6 mg/kg, Kohorten 2/4) + Durvalumab (1120 mg, alle Kohorten) + bis zu 4 Zyklen Carboplatin (AUC 5, Kohorten 3/4), Q3W bis zur Krankheitsprogression (RECIST v1.1)/unannehmbarer Toxizität.
Teil 1 (Dosiseskalation) wurde sequentiell mit einem modifizierten Toxizitätswahrscheinlichkeitsintervall-2 (mTPI-2) Design mit 3-6 Patienten durchgeführt.
In Abhängigkeit von den beobachteten dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) wurde Teil 2 (Dosissteigerung) eröffnet (Kohorte 3 war eine Deeskalationskohorte nach Bedarf).

Baseline

Zum Zeitpunkt des Data-Cut-Off waren 38 Patienten aus den Kohorten 1 (n=5), 2 (n=19) und 4 (n=14) auswertbar.
Da Kohorte 1, Teil 1 (n=5) ohne DLTs abgeschlossen wurde, wurde Kohorte 2, Teil 1 (n=3) eröffnet.
Da in Kohorte 2 keine DLTs auftraten, wurde Kohorte 3 übersprungen und Kohorte 4, Teil 1 (n=6) eröffnet.
Zwei Patienten meldeten DLTs in Kohorte 4 (febrile Neutropenie Grad 3 [G3]; makulo-papulöser Ausschlag G3 und Stomatitis, was zu einer >2-wöchigen Verzögerung in Zyklus 2 führte).
In den Kohorten 2 (Doublette) und 4 (Triplette) wurde anschließend eine Dosissteigerung vorgenommen, wobei keine weiteren DLTs beobachtet wurden.
Das mittlere Alter lag bei 63/67 Jahren und 73,7%/64,3% waren männlich;
73,7%/92,9% der Patienten waren bei fortgeschrittenem/mNSCLC behandlungsnaiv.
In den Kohorten 2/4 wiesen 31,6 %/42,9 %, 31,6 %/21,4 % und 36,8 %/35,7 % der Patienten eine PD-L1-Expression auf <1 %, 1-49 % bzw. ≥50 % der Tumorzellen.
Der Median (Bereich) der Anzahl der Behandlungszyklen lag bei 8,0 (1-16)/8,5 (2-16) in den Kohorten 2/4;
die Behandlung war bei 31,6%/50,0% der Patienten zum Zeitpunkt der DCO noch nicht abgeschlossen.

Verträglichkeit

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs; alle Grade/G≥3) traten bei 100 %/42,1 % (Kohorte 2) und 100 %/71,4 % (Kohorte 4) der Patienten auf.
Die häufigsten TEAEs (alle Grade/G≥3): Verstopfung (57,9%/0), Stomatitis (52,6%/10,5%), Alopezie (52,6%/0), Übelkeit (42,1%/0) in Kohorte 2; Stomatitis (64,3%/7,1%), Alopezie (57,1%/0), Übelkeit (57,1%/0), Anämie (50,0%/35,7%) in Kohorte 4.
In den Kohorten 2/4 traten bei 21,1 %/21,4 % und 15,8 %/35,7 % der Patienten TEAEs auf, die zu einem Behandlungsabbruch und einer Dosisreduktion von Dato-DXd führten.
Es traten keine behandlungsbedingten Todesfälle auf.

Behandlungsergebnisse

In Kohorte 2 (n=14) lag die ORR bei 50,0 % (7 bestätigte partielle Reaktionen [PRs]) und die DCR bei 92,9 %; in Kohorte 4 (n=13) lag die ORR bei 76,9 % (9 bestätigte PRs, 1 PR bestätigt nach DCO) und die DCR bei 92,3 %.
Das Ansprechen wurde bei allen PD-L1-Expressionsniveaus beobachtet und war im Allgemeinen bei der Dreierkombination höher als bei der Zweierkombination.

Fazit

Dato-DXd + Durvalumab ± Carboplatin zeigte laut den Studienautoren eine überschaubare Sicherheit und eine ermutigende Antitumoraktivität bei fortgeschrittenem/mNSCLC.

FIRST PHASE 3 RESULTS FROM CARTITUDE-4: CILTA-CEL VERSUS STANDARD OF CARE (PVD OR DPD) IN LENALIDOMIDE-REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA

Einsele H. Jun 8, 2023; 387800; S100 (Abstract-Embargo bis 9.Juni)

Potenzial von Cilta-Cel zur Schlüsseltherapie für Patienten mit multiplem Myelom nach dem ersten Rückfall

CARTITUDE-4 ist laut den Studienautoren eine globale, randomisierte, kontrollierte Phase-3-Studie (NCT04181827) zu Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-Cel), einer chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie mit dualer Bindung, die auf B-Zell-Reifungsantigene abzielt, im Vergleich zu (vs) Standardtherapie (SOC; Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason [PVd] oder Daratumumab, Pomalidomid und Dexamethason [DPd]) bei Patienten mit Lenalidomid-Refraktärität. Vorliegend wird über die Ergebnisse der ersten Phase-3-Studie berichtet. Mit ihr wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von cilta-cel im Vergleich zu SOC bei Lenalidomid-refraktären Patienten mit 1-3 vorangegangenen Therapielinien (LOT) untersucht.

Studienanlage:

Die in Frage kommenden Patienten hatten 1-3 vorangegangene LOT, einschließlich Proteasom-Inhibitoren (PI) und immunmodulatorische Medikamente, und waren Lenalidomid-refraktär.
Nach der Apherese erhielten die Patienten, die in die Cilta-Cel-Gruppe randomisiert wurden, eine Überbrückungstherapie mit PVd oder DPd (nach Wahl des Arztes) und anschließend eine Cilta-Cel-Infusion (Zieldosis 0,75×10⁶ CAR+ lebensfähige T-Zellen/kg) 5-7 Tage nach der Lymphdrainage.
In der SOC-Gruppe erhielten die Patienten PVd oder DPd (nach Wahl des Arztes) bis zum Fortschreiten der Erkrankung.
Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das in der randomisierten Population analysiert wurde.
Vor der Teilnahme an der Studie wurde eine informierte Zustimmung eingeholt.

Behandlungsergebnisse:

419 Patienten wurden randomisiert (cilta-cel, n=208; SOC, n=211 [PVd, n=28; DPd, n=183]).
176 Patienten erhielten die geplante Cilta-cel-Behandlung, 20 weitere erhielten Cilta-cel nach Fortschreiten der Erkrankung während der Überbrückungstherapie, und 208 erhielten eine SOC-Behandlung.
Es gab keine Produktionsausfälle.
Die Ausgangscharakteristika waren ausgewogen (cilta-cel vs. SOC: 59 % vs. 63 % zytogenetisches Hochrisiko [einschließlich Gain/Amp 1q]; 50 % vs. 46 % PI-refraktär; 24 % vs. 22 % Anti-CD38-refraktär; 33 % vs. 32 % hatten eine vorherige LOT).
Die mediane Dosis von cilta-cel betrug 0,71×10⁶ CAR+ lebensfähige T-Zellen/kg. Am Stichtag der Daten, betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 16 Monate (Spanne 0,1-27).
Der primäre Endpunkt wurde erreicht; cilta-cel verringerte das Risiko einer Progression/eines Todes um 74 % (Hazard ratio [HR]=0,26; P-Wert [P] <0,0001).
Die Patienten in der Cilta-Cel-Gruppe wiesen im Vergleich zur SOC-Gruppe eine signifikant höhere Gesamtansprechrate, eine höhere Rate an komplettem Ansprechen (CR) oder besser und eine höhere Gesamtrate an Negativität der minimalen Resterkrankung (MRD) auf (vgl. Tabelle im Originalabstract), mit einem positiven Trend beim Gesamtüberleben (HR, 0,78; 95% CI, 0,5-1,2).

Verträglichkeit:

97 % bzw. 94 % der in der Cilta-Cel- bzw. SOC-Gruppe behandelten Patienten hatten unerwünschte Ereignisse des Grades 3/4, darunter Infektionen (27 % gegenüber 25 %) und Zytopenien (94 % gegenüber 86 %).
In der cilta-cel- bzw. SOC-Gruppe starben 39 bzw. 46 Patienten (14 bzw. 30 aufgrund einer Progression).
Bei den Patienten, diecilta-cel als Studienbehandlung erhielten (n=176), traten bei 76 % ein Zytokinfreisetzungssyndrom (1 % Grad 3; kein Grad 4/5) und bei 5 % ein immuneffektorzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (alle Grad 1/2) auf.
Es wurde ein einziger Fall einer behandlungsbedingten Bewegungsstörung und einer neurokognitiven Störung gemeldet (Grad 1).

Fazit:

Eine einmalige Cilta-Cel-Infusion verbesserte laut den Studienautoren das PFS im Vergleich zur SOC bei Lenalidomid-refraktären Patienten mit 1 bis 3 vorangegangenen LOT signifikant. Das Nutzen-Risiko-Profil war bei allen Patientengruppen günstig. Die 74%ige Reduktion von Progression/Tod und die hohen Raten von CR und MRD-Negativität unterstreichen gemäss den Autoren das Potenzial von Cilta-Cel, eine Schlüsseltherapie für Patienten mit multiplem Myelom nach dem ersten Rückfall zu werden.