Immunotherapy in ES-SCLC - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Oral Session: Advancing Immunotherapy in ES-SCLC

Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC 2023 website. Abstracts were translated, edited, and summarized in German.

Benmelstobart with Anlotinib plus Chemotherapy as First-line Therapy for ES-SCLC: A Randomized, Double-blind, Phase III Trial
Five-Year Survival in Patients with ES-SCLC Treated with Atezolizumab in IMpower133: Imbrella a Extension Study Results
Phase I Dose Escalation Trial Of The DLL3/CD3 Igg-Like T Cell Engager BI 764532 In Patients with DLL3+ Tumors: Focus on SCLC
First-Line Chemotherapy With or Without Tislelizumab for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: RATIONALE-312 Phase 3 Study

Benmelstobart with Anlotinib plus Chemotherapy as First-line Therapy for ES-SCLC: A Randomized, Double-blind, Phase III Trial

(SLIDES) (vgl. Videoaufnahme vom Press Briefing)

Historisch längstes OS bei ES-SCLC (Link zum Abstract)

Trotz der vielversprechenden Ergebnisse der Immunchemotherapie, die das Gesamtüberleben bei SCLC im extensiven Stadium (ES-SCLC) um 2 Monate verbessert hat, bleibt die Verbesserung des Langzeitüberlebens laut den Studienautoren ein ungedeckter Bedarf.

Der begrenzte Nutzen könnte auf die komplizierte Mikroumgebung des SCLC zurückzuführen sein, die durch Immunsuppression, Angiogenese und Vaskularisierung gekennzeichnet ist.
Eine Umprogrammierung der Tumormikroumgebung und eine Normalisierung der Tumorgefäße könnten die Infiltration von Immunzellen fördern und so synergistische Effekte mit der Immuntherapie erzielen.

In Anbetracht der Komplexität und Heterogenität der Mikroumgebung von SCLC haben die Autoren ein fortschrittliches Design entwickelt, um Benmelstobart (ein neu entwickelter PD-L1-Inhibitor) mit Anlotinib (einem Mittel gegen Gefäßerkrankungen) und einer Standardchemotherapie zu kombinieren, um eine bessere Wirksamkeit, ein längeres Überleben und eine kontrollierbare Sicherheit bei ES-SCLC zu erreichen.

Studienanlage

Bei der Studie handelte es sich um eine multizentrische, placebokontrollierte, randomisierte Phase-III-Studie zur Erstlinienbehandlung des ES-SCLC.
Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 1:1:1 randomisiert und erhielten 4 Zyklen (21-Tage-Zyklus) Benmelstobart, Anlotinib oder Placebo auf der Basis von Etoposid/Carboplatin (EC) (die Chemotherapie bleibt die Standardtherapie, wenn das Studienprotokoll vom Center for Drug Evaluation in China genehmigt wurde und der PD-(L)1-Inhibitor nicht zugelassen wurde), gefolgt von Benmelstobart plus Anlotinib, Anlotinib oder Placebo als Erhaltungstherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zur Unverträglichkeit der Toxizität.

Behandlungsergebnisse

Im Folgenden werden die Daten der Benmelstobart+Anlotinib+EC-Gruppe im Vergleich zur Placebo+EC-Gruppe dargestellt.
Es wurden 738 Patienten von 72 teilnehmenden Zentren in China aufgenommen, von denen 246 Benmelstobart+Anlotinib+EC und 247 Placebo+Placebo+EC zugewiesen wurden.
Zum Stichtag (14. Mai 2022) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 14,0 Monate (Spanne 12,8 bis 15,5).
Benmelstobart+Anlotinib+EC zeigte signifikante Vorteile gegenüber Placebo+EC in Bezug auf
- das mediane PFS (6,9 Monate vs. 4,2 Monate; Hazard Ratio (HR)=0,32; 95% CI, 0,26 bis 0,41; P<0. 0001),
- medianes OS (19,3 Monate vs. 11,9 Monate; HR=0,61; 95% CI, 0,47 bis 0,79; P=0,0002),
- objektives Ansprechen (81,3% vs. 66,8%) und
- Dauer des Ansprechens (5,8 Monate vs. 3,1 Monate).

Verträglichkeit

Unerwünschte Ereignisse (AE) vom Grad ≥ 3 jeglicher Ursache traten bei 232 (94,3%) Patienten im Arm Benmelstobart+Anlotinib+EC und bei 219 (89,0%) im Arm Placebo+EC auf.
Die Inzidenz von behandlungsbedingten AEs (TRAEs) des Grades ≥3 betrug 93,1% (229/246) gegenüber 87,0% (214/246); und jeweils 4,5% (11/246) gegenüber 1,6% (4/246) waren Grad 5.
Die häufigsten TRAEs des Grades ≥3 waren eine verringerte Neutrophilenzahl, eine verringerte Thrombozytenzahl und eine verringerte Zahl weißer Blutkörperchen in beiden Armen.
Immunbedingte unerwünschte Ereignisse (irAEs) jeglichen Grades wurden bei 105 (42,7%) in der Benmelstobart+Anlotinib+EC-Gruppe und 47 (19,1%) in der Placebo+EC-Gruppe gemeldet.
Das Sicherheitsprofil ist erträglich und überschaubar.

Fazit

Benmelstobart plus Anlotinib und Chemotherapie erreichten laut den Studienautoren das historisch längste OS bei ES-SCLC, mit einer Überlebensverlängerung von 7,4 Monaten gegenüber der Chemotherapie. Auch das PFS dieses Regimes lag erstmals über 6 Monaten.

Five-Year Survival in Patients with ES-SCLC Treated with Atezolizumab in IMpower133: Imbrella a Extension Study Results

S.V. Liu, R. Dziadziuszko, S. Sugawara, et al.

Dauerhafter Überlebensvorteil von bis zu 5 Jahren mit A+CE möglich (Link zum Abstract)

in der Phase-III-Studie IMpower133 (NCT02763579) verbesserte die Erstlinienbehandlung mit Atezolizumab + Carboplatin/Etoposid (A+CE) laut den Studienautoren das OS und PFS gegenüber Placebo + Carboplatin/Etoposid (P+CE) bei Patienten mit ES-SCLC. Die mit A+CE behandelten Patienten waren berechtigt, sich in die einarmige Phase-IV-Erweiterungs- und Langzeitbeobachtungsstudie IMbrella A (NCT03148418) einzuschreiben. Hier berichten die Autoren über die Patientenergebnisse von IMbrella A als Erweiterung der IMpower133-Ergebnisse.
Studienanlage

Patienten aus IMpower133-Studie konnten in die offene, nicht-randomisierte, multizentrische IMbrella A-Erweiterungsstudie aufgenommen werden, wenn sie zum Zeitpunkt des Abschlusses der IMpower133-Studie weiterhin Atezolizumab erhielten und keinen lokalen Zugang zur Studienbehandlung hatten oder wenn sie Atezolizumab in der IMpower133-Studie abgesetzt hatten und sich in der Überlebensnachbeobachtung befanden.
Patienten im P+CE-Arm kamen für die Aufnahme in die Studie nicht in Frage.

Behandlungsresultate

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 59,4 Monate in der A+CE-Gruppe gegenüber 26,4 Monaten in der P+CE-Gruppe
Insgesamt 18 Patienten aus dem A+CE-Arm von IMpower133 wurden in IMbrella A aufgenommen.
Die 5-Jahres-OS-Rate im A+CE-Arm betrug 12 % (IMpower133 und IMbrella A) (vgl. Tabelle im Originalabstract).
Von den 11 Patienten, die zum Stichtag noch am Leben waren, lag das Durchschnittsalter bei Studienbeginn bei 59 Jahren, 4 Patienten hatten einen ECOG-PS von 1, 2 Patienten hatten zu Studienbeginn Hirnmetastasen und keiner hatte zu Studienbeginn Lebermetastasen.
Informationen zum Subtyp des MD Anderson Cancer Center SCLC, basierend auf der Expression von neuroendokrinen (SCLC-A und SCLC-N), nicht-neuroendokrinen (SCLC-P) und immuninfiltrierten (SCLC-I) Transkriptionssignaturen, waren für 7 der 11 Patienten verfügbar, die nach 5 Jahren noch lebten (SCLC-A, n=1; SCLC-I, n=2; SCLC-N, n=4).

Fazit

Diese Langzeit-Follow-up-Analyse von IMpower133-Patienten, die an der IMbrella-A-Erweiterungsstudie teilgenommen haben, liefert laut den Studienautoren den ersten Bericht über die 5-Jahres-Überlebensdaten von Patienten, die eine Erstlinien-Krebsimmuntherapie für ES-SCLC erhalten haben. Die Ergebnisse zeigen, dass ein dauerhafter Überlebensvorteil von bis zu 5 Jahren mit A+CE möglich ist.

Phase I Dose Escalation Trial Of The DLL3/CD3 Igg-Like T Cell Engager BI 764532 In Patients with DLL3+ Tumors: Focus on SCLC

Wermke, Y. Kuboki, E. Felip, et al.

Vielversprechende Wirksamkeit bei Patienten mit stark vorbehandeltem SCLC (Link zum Abstract)

Der laut den Studienautoren in hohem Maße exprimierte hemmende Notch-Ligand DLL3 auf der Zelloberfläche von kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) und neuroendokrinen Karzinomen (NEC) ist ein vielversprechendes Arzneimittelziel. BI 764532 ist ein DLL3/CD3 IgG-ähnlicher T-Zell-Engager. Er hat in DLL3+ Zellen und Xenotransplantationsmodellen eine starke präklinische Anti-Tumor-Aktivität gezeigt hat.

Studienanlage

NCT04429087 ist eine laufende Phase I, First-in-Human, Open-Label, Dosis-Eskalationsstudie von BI 764532 bei Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem/metastasiertem DLL3+ (zentral bestätigt) SCLC, NEC oder kleinzelligem Karzinom jeglichen anderen Ursprungs (gruppiert als NEC) oder großzelligem NEC.
BI 764532 wurde intravenös (iv) nach drei verschiedenen Schemata verabreicht:
- Schema A (feste iv-Dosis q3w);
- Schema B1 (feste iv-Dosis qw);
- Schema B2 (stufenweise Dosierung gefolgt von einer festen Dosis).
Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit, inakzeptabler Toxizität, anderen Abbruchkriterien oder der maximalen Behandlungsdauer (36 Monate) fortgesetzt.
Das Hauptziel war die Bestimmung der maximal verträglichen Dosis (MTD) und/oder der empfohlenen Dosis für die Ausweitung von BI 764532 auf der Grundlage von dosisbegrenzenden Toxizitäten (DLT) während des MTD-Bewertungszeitraums.
Weitere Ziele waren Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und vorläufige Wirksamkeit auf der Grundlage der Überprüfung durch die Prüfärzte (RECIST v1.1).

Studienresultate:

Es erhielten 90 Patienten ≥1 Dosis von BI 764532 (Schema A: n=24, 8 Dosisstufen; Schema B1: n=10, 3 Dosisstufen; Schema B2: n=56, 6 Dosisstufen; Anfangsdosis: 0,03 µg/kg).
DLTs traten bei einem Patienten unter Schema A (Verwirrtheit Grad 3) und bei vier Patienten unter Schema B2 (Zytokinfreisetzungssyndrom [CRS] Grad 4; CRS Grad 3; Störungen des Nervensystems Grad 3; und infusionsbedingte Reaktion Grad 2) auf.
Die MTD wurde nicht erreicht und die Dosiseskalation ist im Gange.
Insgesamt wurden 47 Patienten mit SCLC behandelt; bei 13 Patienten läuft die Behandlung noch.
Von den SCLC-Patienten waren 51 % weiblich, das Durchschnittsalter betrug 60 Jahre (Spanne 32-78), 23/77 % hatten ECOG PS 0/1, 53 % der Patienten waren zuvor mit PD1/PD-L1 behandelt worden, und 77 % hatten ≥2 vorherige Behandlungslinien.
Die mediane Behandlungsdauer betrug 43 Tage (Spanne 14-43).
Insgesamt waren die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (alle/Grad 3+): CRS (53/2%), Asthenie (26/2%), verringerte Lymphozyten (21/19%), Übelkeit (17/0%), Pyrexie (17/0%) und erhöhte Aspartat-Aminotransferase (15/2%).
CRS wurde mit unterstützender Pflege, Kortikosteroiden, Anti-IL-6R-Antikörpern und Step-in-Dosierung behandelt (B2).
Bei 34 Patienten mit stark vorbehandeltem SCLC (Schema A/Regime B1/Regime B2: n=10/3/21) lagen über alle Schemata und Dosierungen hinweg Daten zum Tumoransprechen vor.
Bei den Patienten, die ≥ Zieldosis von BI 764532 (n=24) erhielten, lag die Gesamtansprechrate bei 33% (alle Teilansprechen) über alle Schemata hinweg.
Die Krankheitskontrollrate lag bei 66 %.

Fazit

BI 764532 war laut den Studienautoren klinisch gut verträglich und die MTD wurde bei den bisher verabreichten Dosen nicht erreicht. Eine vielversprechende Wirksamkeit beobachteten die Autoren bei Patienten mit stark vorbehandeltem SCLC. Aktualisierte Daten folgen am Kongress.

First-Line Chemotherapy With or Without Tislelizumab for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: RATIONALE-312 Phase 3 Study

Cheng, Y. Fan, Y. Zhao, et al.

Tislelizumab + CT 1st-line beim unbehandelten ES-SCLC: Signifikanter klinischer Nutzen (Link zum Abstract)

Bei Tislelizumab, einem monoklonaler Antikörper gegen PD1zeigte die Phase-2-Studie BGB-A317-206 in Kombination mit Chemotherapie laut den Studienautoren eine vielversprechende Antitumoraktivität bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs im extensiven Stadium (ES-SCLC), die eine Erstlinienbehandlung erhielten. Hier zeigen die Autoren die abschließende Analyse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie RATIONALE-312 (NCT04005716), in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Tislelizumab plus Chemotherapie mit Placebo plus Chemotherapie als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit ES-SCLC verglichen wurde.

Studienanlage

In Frage kommende Patienten in China mit zuvor unbehandeltem ES-SCLC wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um vier Zyklen Tislelizumab 200 mg oder Placebo mit Etoposid plus Carboplatin oder Cisplatin intravenös alle drei Wochen zu erhalten, gefolgt von Tislelizumab 200 mg oder Placebo als Erhaltungstherapie bis zum Fortschreiten der Krankheit, dem Verlust des klinischen Nutzens, inakzeptabler Toxizität oder dem Widerruf der Einwilligung.
Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS) in der Intent-to-treat-Analysegruppe.
Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten das vom Prüfer bewertete progressionsfreie Überleben (PFS), die objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens (DoR) gemäß RECIST v1.1 sowie die Sicherheitsergebnisse.

Behandlungsresultate

Es wurden 457 Patienten randomisiert (Tislelizumab-Arm, n=227; Placebo-Arm, n=230).
Die demografischen Ausgangsdaten waren im Allgemeinen zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen.
Bei Studienbeginn wurde im Tislelizumab-Arm eine höhere Tumorlast beobachtet als im Placebo-Arm; mehr Patienten hatten eine fortgeschrittene Erkrankung (AJCC-Stadium IV: 91,2 % gegenüber 87,4 %) bzw. ≥3 metastatische Läsionen (80,6 % gegenüber 71,3 %).
Die mediane Nachbeobachtungszeit (Bereich) der Studie betrug zum Zeitpunkt der endgültigen Datenübermittlung 14,2 Monate (0,1-44,9).
Tislelizumab plus Chemotherapie zeigte einen statistisch signifikanten OS-Vorteil im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie (stratifizierte Hazard Ratio [HR]=0,75 [95% Konfidenzintervall (CI): 0,61, 0,92]; P=0,0035; medianes OS: 15,5 [95 % KI: 13,5, 17,1] vs. 13,5 Monate [95 % KI: 12,1, 14,9], jeweils).
Die OS-Raten nach 1, 2 und 3 Jahren betrugen 62,7 %, 33,2 % bzw. 25,0 % in der Tislelizumab-Gruppe und 58,4 %, 22,4 % bzw. 9,3 % in der Placebo-Gruppe.
Die Behandlung mit Tislelizumab plus Chemotherapie führte zu einer signifikanten Verbesserung des PFS im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie (stratifizierte HR=0,63 [95% CI: 0,51, 0,78]; P<0,0001; medianes PFS: 4,8 [95% CI: 4,3, 5,5] vs. 4,3 Monate [95% CI: 4,2, 4,4]).
Darüber hinaus wurden in der Tislelizumab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine bessere bestätigte ORR (68,3 % gegenüber 61,7 %) und ein dauerhafteres Ansprechen (mediane DoR 4,3 gegenüber 3,7 Monaten) beobachtet.
Im Tislelizumab-Arm erhielten 59,9% der Patienten ≥1 nachfolgende systemische Krebstherapie gegenüber 73,9% im Placebo-Arm.

Verträglichkeit

In der Sicherheitsanalyse traten bei 85,5 % der Patienten im Tislelizumab-Arm gegenüber 86,0 % im Placebo-Arm behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) ≥Grad 3 auf, wobei die häufigsten (≥10 % der Patienten) in beiden Armen hämatologische Toxizitäten waren.
Schwerwiegende TRAEs traten bei 31,3% der Patienten in der Tislelizumab-Gruppe gegenüber 17,9% in der Placebo-Gruppe auf.
Die Inzidenz immunvermittelter unerwünschter Ereignisse (imAEs) betrug 38,3 % in der Tislelizumab-Gruppe und 17,9 % in der Placebo-Gruppe.
Die meisten imAEs waren mit systemischen Steroiden oder Hormontherapien beherrschbar.

Fazit

Tislelizumab in Kombination mit einer Chemotherapie als Erstlinienbehandlung für Patienten mit unbehandeltem ES-SCLC zeigte laut den Studienautoren einen signifikanten klinischen Nutzen und ein überschaubares Sicherheitsprofil im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie.