Mini Oral Session: Targeted Therapy: EGFR and HER2

Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC 2023 website.  Abstracts were translated, edited, and summarized in German.

 

  • BBT-176, a 4th Generation EGFR TKI, for Progressed NSCLC after EGFR TKI Therapy: Updated Report from a Phase 1 Study
  • Final Overall Survival Analysis of Osimertinib for Patients with NSCLC Harboring Uncommon EGFR Mutations (KCSG-LU15-09)
  • Concurrent Aumolertinib Plus Icotinib for First-Line Treatment of EGFR-Mutant NSCLC with CNS Metastases: A Prospective Phase I/II Study
  • Amivantamab, Lazertinib Plus Platinum-based Chemotherapy in EGFR-mutated Advanced NSCLC: Updated Results from CHRYSALIS-2
  • Beamion Lung 1, a Phase Ia/Ib Trial of the HER2 TKI, BI 1810631 in Patients with Advanced Solid Tumors with HER2 Aberrations
  • Efficacy and Safety of Poziotinib in HER2 Exon 20 Insertion NSCLC Patients who Received at Least 2 Previous Systemic Therapies
  • Trastuzumab Deruxtecan in Patients with HER2-Mutant Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Primary Results of DESTINY-Lung02
  • Lazertinib for Patients with NSCLC Harboring Uncommon EGFR Mutations: A Single-Arm, Phase II Multi-Center Trial

BBT-176, a 4th Generation EGFR TKI, for Progressed NSCLC after EGFR TKI Therapy: Updated Report from a Phase 1 Study

Frühe Wirksamkeitssignale Link to Abstract

Die Autoren berichteten bereits früher über vorläufige Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse von BBT-176 bei Patienten mit metastasiertem NLCLC mit vielversprechenden frühen Wirksamkeitssignalen bei mehreren Patienten, darunter auch solchen mit der EGFR-C797S-Dreifachmutation. BBT-176 wird als nichtkovalenter EGFR-TKI mit breitem Wirkungsspektrum entwickelt, das EGFR C797S abdeckt. Die Verträglichkeit war hauptsächlich durch anhaltenden Durchfall vom Grad 1 oder 2 beeinträchtigt. Um die Verträglichkeit zu verbessern und ein dauerhaftes Ansprechen zu erreichen, führten die Autoren eine zweimal tägliche Dosierung nach PK/ PD-Simulationen ein.

Studienanlage (NCT04820023)

  • Eine Phase-1-Studie wurde durchgeführt, um die PK-Parameter, das Sicherheitsprofil und die empfohlene Phase-2-Dosis zu bestimmen und die Wirksamkeit zu untersuchen.
  • Patienten mit einer EGFR-Mutation, die zuvor mit mindestens einem EGFR-TKI behandelt wurden, wurden in die Studie aufgenommen und alle 6 Wochen einer ctDNA-Analyse unterzogen.
  • BBT-176 allein wurde kontinuierlich entweder einmal täglich (QD) oder zweimal täglich (BID) oral verabreicht, bis die Erkrankung fortschritt oder Unverträglichkeit auftrat.
  • Im BID-Teil wurde ein modifiziertes Toxizitätswahrscheinlichkeitsintervall-Design (mTPI-2) übernommen, um die Effizienz zu steigern, verglichen mit dem auf 3+3-Regeln basierenden adaptiven Design im QD-Teil.
  • Eine Dosiserhöhung innerhalb des Patienten auf die nächste Dosisstufe war zulässig.
  • Die Korrelation zwischen radiologischer Reaktion und molekularer Reaktion wurde anhand der Datenverfügbarkeit bewertet.

Baseline

  • Es wurden 44 Patienten (19 Patienten aus den BID-Kohorten) mit BBT-176 behandelt.
  • Im Plasma von elf Patienten wurde ein dreifach mutiertes EGFR-Gen (Exon 19 del/T790M/C797S oder L858R/T790M/C797S) nachgewiesen.

Verträglichkeit

  • Die Arzneimittelexposition war offenbar dosisproportional.
  • Häufige behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse waren Übelkeit (17 von 44 Patienten, 38,6 %), Durchfall (36,4 %), Erbrechen (27,3 %), Hautausschlag (13,6 %), verminderter Appetit (13,6 %) und Stomatitis (9,1 %), meist Grad 1 oder 2.
  • Ein Fall von Neutropenie Grad 4 wurde in der 600-mg-QD-Kohorte gemeldet.
  • Ein weiterer Fall einer interstitiellen Lungenerkrankung Grad 4 wurde im Zusammenhang mit BBT-176 mit Störelementen einer fortschreitenden Erkrankung in der BID-Kohorte bewertet.

Weitere Ergebnisse

  • Zusätzlich zu den zuvor gemeldeten Fällen von Tumorschrumpfung wurden Signale für Tumorschrumpfung und molekulare Reaktion beobachtet, wie in der Tabelle im Originalabstract dargestellt.

Fazit

Laut den Studienautoren wurden frühe Wirksamkeitssignale gezeigt. BID steht für eine verbesserte Verträglichkeit und Compliance.

Final Overall Survival Analysis of Osimertinib for Patients with NSCLC Harboring Uncommon EGFR Mutations (KCSG-LU15-09)

Osimertinib beim NSCLC mit ungewöhnlichen EGFR-Mutationen weiterhin mit günstiger Aktivität Link to Abstract

Das orale Osimertinib hemmt selektiv sowohl EGFR-TKI-sensibilisierende als auch EGFR-T790M-Resistenzmutationen. Eine Phase-II-Studie (NCT03424759) zeigte, dass Osimertinib beim NSCLC, mit ungewöhnlichen EGFR-Mutationen eine günstige Aktivität mit beherrschbarer Toxizität aufwies. Hier berichten die Autoren über die endgültigen Ergebnisse zum OS.

Studienanlage

  • Geeignete Patienten mit histologisch bestätigtem metastasiertem oder rezidivierendem NSCLC, die andere EGFR-Mutationen als die Exon-19-Deletion sowie die L858R- und T790M-Mutationen aufweisen, erhielten einmal täglich 80 mg Osimertinib oral.

Behandlungsergebnisse

  • Es wurden 37 Patienten eingeschlossen.
  • Bei 36 Patienten, deren Ansprechen auswertbar war, betrug die ORR 50 % (95 %-KI: 33 % bis 67 %).
  • Die mittlere Nachbeobachtungszeit vom Datum der ersten Dosis bis zur Datenunterbrechung betrug 61,0 (Bereich: 49,7 bis 68,8) Monate.
  • Das mediane PFS betrug 8,0 (95 %-KI: 6,8 bis 9,2) Monate und das mediane OS betrug 27,0 (95 %-KI: 18,5 bis 35,5) Monate.
  • Die mittlere DoR betrug 13,5 (Bereich: 1,0 bis 43,0) Monate.
  • Einunddreißig (86 %) Patienten hatten außerhalb der Studie eine anschließende Chemotherapie erhalten.
  • Die am häufigsten verabreichte Folgechemotherapie war Pemetrexed mit Platin.
  • Das mediane PFS2 betrug 16,0 (95 %-KI: 10,1 bis 21,9) Monate.
  • Die Toxizität war beherrschbar.

Fazit

Osimertinib zeigte nach Langzeitbeobachtung beim NSCLC mit ungewöhnlichen EGFR-Mutationen laut den Studienautoren weiterhin eine günstige Aktivität.

Concurrent Aumolertinib Plus Icotinib for First-Line Treatment of EGFR-Mutant NSCLC with CNS Metastases: A Prospective Phase I/II Study

Aumolertinib plus Icotinib als Erstlinientherapie mit signifikanter Ansprechrate Link to Abstract

Die EGFR-TKIs der 3. Generation, wie Aumolertinib, haben eine zufriedenstellende Wirksamkeit bei der Überwindung erworbener Resistenzen gegen die EGFR-TKIs der 1. und 2. Generation, die durch die T790M-Mutation vermittelt werden. Zudem haben sie eine überlegene Wirksamkeit gegen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) gezeigt. Icotinib ist ein EGFR-TKI der 1. Generation, der laut den Studienautoren die EGFR-TKI-resistente trans-C797S-Mutation der 3. Generation überwinden kann. Daher kann die duale EGFR-Hemmung mit Aumolertinib plus Icotinib als Erstlinientherapie das Auftreten einer erworbenen Resistenz verzögern und eine signifikante Wirksamkeit bei EGFR-mutierten NSCLC-Patienten mit ZNS-Metastasen haben.

Studienanlage

  • In diese laufende Phase-I/II-Studie wurden unbehandelte EGFR-Patienten (19 Deletion oder L858R) NSCLC mit messbaren ZNS-Läsionen aufgenommen.
  • Behandlung in der Dosissteigerung: gleichzeitig 55 mg oder 110 mg Aumolertinib einmal täglich + 125 mg Icotinib dreimal täglich zur Bestimmung der empfohlenen Phase-II-Dosis (RP2D).
  • In der Dosiserweiterung: Aumolertinib + Icotinib am RP2D.
  • Die primären Endpunkte in den Phasen der Dosissteigerung und -expansion waren RP2D bzw. Durchführbarkeit, definiert als Anteil der Patienten, die über ≥ 6 Vier-Wochen-Zyklen eine Kombinationstherapie erhielten.

Baseline

  • Zum Datenschnitt waren 26 Patienten eingeschlossen, 24 Patienten wurden beurteilt (2 Patienten zogen ihre Einverständniserklärung zurück).
  • Zu den Ausgangsmerkmalen gehörten ein mittleres Alter von 55 Jahren (Bereich 38–70 Jahre), 62,5 % waren weiblich, ECOG PS 1 von 91,7 %,
  • 1 Patient wies 19 Deletionen und L858R-Komutationen auf, alle anderen 23 Patienten L858R/19del 56,5 %/43,5 %.
  • 18 (75 %) Patienten mit mehreren ZNS-Metastasen, die mittlere Anzahl der Metastasenläsionen betrug 4 (Bereich: 1–38), leptomeningeale Metastasen 4,17 %, Rückenmarkskompression 4,17 %.

Behandlungsergebnisse

  • Bei der Dosissteigerung betrug der ermittelte RP2D Aumolertinib 110 mg p.o. qd plus Icotinib 125 mg p.o. 3-tägig.
  • In der Machbarkeitsanalyse schlossen 96,2 % (20/21) eine Kombinationstherapie über ≥ 6 Zyklen ab (zum Zeitpunkt der Datenunterbrechung wurden 3 Patienten noch nicht über 6 Zyklen nachbeobachtet).
  • Nach der medianen Nachbeobachtungszeit von 14 Monaten (Bereich 4,5–22,1) waren das mediane PFS und DoR noch nicht erreicht.
  • Die bestätigte ORR betrug 95,8 % (23/24),
  • die DCR betrug 100 % (24/24),
  • die iORR betrug 91,7 % (22/24),
  • die iDCR betrug 100 % (24/24),
  • Die Schrumpfung der ZNS-Läsionen wurde bei allen Patienten mit einer mittleren Tiefe der Tumorremission (DepOR) von 53,6 % (Bereich 11,3 %–77,4 %) beobachtet.
  • Von den 8 Probanden mit Krankheitsprogression (PD) waren 2 (25 %) an ZNS-PD und 6 (75 %) an Nicht-ZNS-PD erkrankt.

Verträglichkeit

  • Bei insgesamt 23 Patienten (95,8 %) traten TRAE auf.
  • Die häufigsten TRAE waren erhöhte ALT-Werte (15/24, 62,5 %), erhöhte AST-Werte (15/24, 62,5 %) und erhöhte Kreatinkinase (13/24, 54,2 %), Hautausschlag (11/24, 45,8 %), Durchfall (6/24, 25 %), verringerte Anzahl weißer Blutkörperchen (6/24, 25 %), Urinprotein (5/24, 20,8 %), verringerte Anzahl neutrophiler Granulozyten (4/24, 16,7 %), Anämie (3/24, 12,5 %), Hypertriglyceridämie (3/24, 12,5 %), Kreatinin erhöht (3/24, 12,5 %).
  • Bei 6 Patienten traten TRAE vom Grad ≥3 auf, bei 3 Patienten kam es zu einem Anstieg der Kreatinkinase, bei den anderen Patienten zu einem Anstieg der ALT, zu Hautausschlag bzw. zu Neutropenie.

Fazit

Aumolertinib plus Icotinib als Erstlinientherapie zeigte laut den Studienautoren eine signifikante Ansprechrate und ein beherrschbares Sicherheitsprofil bei EGFR-mutierten NSCLC-Patienten mit ZNS-Metastasen.

Amivantamab, Lazertinib Plus Platinum-based Chemotherapy in EGFR-mutated Advanced NSCLC: Updated Results from CHRYSALIS-2

Amivantamab, Lazertinib plus Chemotherapie mit bedeutsamen und dauerhaften Ansprechraten Link to Abstract

Amivantamab, ein bispezifischer Antikörper gegen EGFR-MET mit immunzelldirigierender Aktivität, sowie Lazertinib, ein EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der 3. Generation, haben bei stark vorbehandeltem fortgeschrittenem NSCLC, das unter Osimertinib progredierte, laut den Studienautoren  Antitumoraktivität gezeigt. der unter Osimertinib (Bauml JCO 2021; 39:15_suppl, 9006, Shu JCO 2022; 40:16_suppl, 9006). Die Kombination einer platinbasierten Chemotherapie mit der gezielten Hemmung der EGFR/MET-Signalübertragung durch Amivantamab plus Lazertinib kann laut den Studienautoren zu verbesserten Ergebnissen bei rezidivierender/refraktärer EGFR-TKI-Erkrankung führen. Hier präsentieren die Autoren aktualisierte Ergebnisse mit einer längeren Nachbeobachtungsdauer für das LACP-Regime (Lazertinib, Amivantamab, Carboplatin, Pemetrexed).

Studienanlage

  • In die LACP-Kohorte der CHRYSALIS-2-Studie (NCT04077463) wurden Patienten mit rezidiviertem/refraktärem fortgeschrittenem NSCLC mit EGFR-Mutation aufgenommen, deren Krankheit während oder nach der Behandlung mit einem EGFR-TKI als letzte Therapielinie (maximal 3 vorherige Linien) fortschritt.
  • Die Patienten erhielten in den ersten 4 Wochen wöchentlich 1400 mg (1750 mg, ≥ 80 kg) intravenöses Amivantamab und ab Zyklus 3 alle 3 Wochen 1750 mg (2100 mg, ≥ 80 kg) plus täglich 240 mg orales Lazertinib und Pemetrexed (500 mg/m2) mit Carboplatin (AUC5 für die ersten 4 Zyklen) in einem 21-Tage-Zyklus.

Baseline

  • Das Durchschnittsalter der 20 eingeschlossenen Patienten betrug 61 Jahre (Bereich 38–76),
  • 55 % waren weiblich, 55 % asiatisch und 40 % weiß, und
  • im Mittel waren 2 vorherige Behandlungslinien (70 % vor Osimertinib, 45 % vor der 1 /EGFR-TKIs der 2. Generation).

Behandlungsergebnisse

  • Die objektive Ansprechrate beträgt 50 %, wobei die mittlere Ansprechdauer zum 15. November 2022 nicht abschätzbar ist (die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 13,1 [Bereich: 2,4–17,5] Monate).
  • Acht von zehn Respondern haben eine Ansprechdauer von ≥6 Monaten.
  • Elf (55 %) Patienten befinden sich in fortlaufender Behandlung;
  • Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 14,0 (95 %-KI: 4,3 – nicht schätzbar) Monate.
  • Insgesamt 5 Patienten wurden über die Progression hinaus behandelt, mit einer inkrementellen mittleren Behandlungsdauer von 4,2 (Bereich: 3,1–7,1) Monaten.
  • Bei den 12 Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte betrug das mittlere PFS 6,7 (95 %-KI, 1,4 – nicht schätzbar) Monate.

Verträglichkeit

  • Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) waren Hautausschlag (100 %), Neutropenie (90 %) und infusionsbedingte Reaktionen (65 %).
  • Die häufigsten TEAE vom Grad ≥3 waren Neutropenie (70 %), Thrombozytopenie (25 %) und Müdigkeit (25 %).
  • Bei Neutropenie Grad ≥3, febriler Neutropenie und Thrombozytopenie (TEAEs) waren bis auf zwei Fälle alle Fälle von Neutropenie bis zum ersten Tag des folgenden Zyklus vollständig abgeklungen.
  • Bei 15 von 20 Patienten (75 %) kam es während der ersten 4 Zyklen zu Zytopenie-Ereignissen, im Vergleich zu 2 von 17 Patienten (12 %) ab Zyklus 5.
  • Fünf von sieben Patienten, denen Kolonie-stimulierende Faktoren gegen Neutropenie verabreicht wurden, hatten keine wiederkehrenden Neutropenie-Episoden.
  • Bei 18 (90 %), 14 (70 %) und 8 (40 %) Patienten kam es zu behandlungsbedingten Dosisunterbrechungen, -reduktionen und -abbrüchen eines Studienwirkstoffs;
  • Kein Patient brach aufgrund von TEAEs alle Studienmedikamente ab.

Fazit

Bei Patienten mit EGFR-mutiertem fortgeschrittenem NSCLC, bei denen es unter EGFR-TKIs zu einer Krankheitsprogression kam, zeigten Amivantamab, Lazertinib plus Chemotherapie laut den Studienautoren bedeutsame und dauerhafte Ansprechraten. Angesichts der Verringerung der Zytopenien nach Abschluss der Carboplatin-Therapie bedarf die additive Zytotoxizität durch Carboplatin plus gezielte Therapien nach Ansicht der Autoren weiterer Untersuchungen.

Beamion Lung 1, a Phase Ia/Ib Trial of the HER2 TKI, BI 1810631 in Patients with Advanced Solid Tumors with HER2 Aberrations

Vorbehandelte HER2-Aberration-positive solide Tumoren: BI 1810631 mit starken Wirksamkeitssignalen Link to Abstract

Wirksame TKIs gegen HER2-Mutationen bei soliden Tumoren, insbesondere NSCLC fehlen. BI 1810631 ist laut den Studienautoren ein hochwirksamer und selektiver HER2-TKI, der sowohl an Wildtyp- als auch an mutierte HER2-Rezeptoren, einschließlich Exon-20-Insertionen (ex20ins), kovalent bindet und dabei EGFR schont. Die laufende Phase-Ia/Ib-Studie Beamion Lung 1 soll die Sicherheit, maximal tolerierte Dosis (MTD), die Pharmakokinetik und -dynamik bestimmen sowie die vorläufige Wirksamkeit von BI 1810631 bei Patienten mit HER2-Aberration-positiven soliden Tumoren (NCT04886804). Hier werden die neuesten Ergebnisse aus Phase Ia vorgestellt.

Studienanlage

  • Phase Ia: Patienten mit HER2-Aberration-positiv (Überexpression, Genamplifikation/-umlagerungen oder somatische Mutation), fortgeschrittenen/inoperablen/metastasierten soliden Tumoren, die refraktär/ungeeignet für die Standardtherapie waren, wurden eingeschlossen.
  • Die Patienten erhielten steigende Dosen von BI 1810631 BID (Anfangsdosis 15 mg) oder BI 1810631 QD (Anfangsdosis 60 mg).
  • Phase Ib: Hier werden zunächst Patienten mit fortgeschrittenem HER2-Tyrosinkinase-Domänenmutation-positivem, vorbehandeltem NSCLC eingeschlossen.
  • Es können weitere Kohorten einbezogen werden.

Baseline

  • Es wurden 43 Patienten in den USA, den Niederlanden, Japan und China behandelt.
  • Die Patienten hatten NSCLC (n = 27), Lungenkrebs (nicht näher bezeichnet; n = 5), Darmkrebs (n = 3) oder andere Tumoren (n = 8).
  • Die meisten Patienten hatten eine pathologische HER2-Mutation.
  • Die Patienten erhielten BI 1810631 mit 15, 30, 60, 100, 150 mg BID (n = 3/3/4/4/3) oder 60, 120, 180, 240, 300 mg QD (n = 5/4/6/ 6/5).
  • Die mittlere Anzahl der Zyklen betrug 4 (Bereich 1–15).
  • Bei 26 Patienten ist die Behandlung noch nicht abgeschlossen.

Verträglichkeit

  • Bisher wurden 4 DLTs beobachtet (alle außerhalb des MTD-Bewertungszeitraums; Grad [G] 2 Ödeme [60 mg BID], G2 Durchfall [150 mg BID], G3 Anämie [60 mg QD], G3 erhöhte ALT [180 mg QD]).
  • Der MTD wurde mit keinem der beiden Zeitpläne erreicht.
  • Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) wurden bei 28 Patienten berichtet (65 %; BID/QD: 76/58 %).
  • Die häufigsten TRAE waren Durchfall (33 %; BID/QD 47/23 %), erhöhte ALT (9 %; BID/QD 6/12 %) und erhöhte AST (9 %; BID/QD 6/12 %).
  • Vier Patienten (BID/QD 1/3) hatten TRAE vom Grad 3 (erhöhte ALT [n = 3]; erhöhte AST [n = 1]).

Behandlungsergebnisse

  • Von 24 auswertbaren Lungenkrebspatienten (von denen 17 weiterhin behandelt werden) sprachen 11 (46 %) darauf an (alle PRs) und 12 (50 %) hatten SD.
  • Zwei Patienten mit anderen Tumoren (Ösophagus; Cholangiokarzinom) erreichten ebenfalls PR.

Fazit

Diese vorläufigen Daten deuten auf eine gute Verträglichkeit von BI 1810631. Die Autoren beobachteten bei Patienten mit vorbehandelten HER2-Aberration-positiven soliden Tumoren über alle Dosisstufen hinweg starke Wirksamkeitssignale. Die Rekrutierung für Phase Ib mit dem QD-Regime ist im Gange. Es werden aktualisierte Phase-Ia-Daten und neue Phase-Ib-Daten am Kongress vorgestellt.

Efficacy and Safety of Poziotinib in HER2 Exon 20 Insertion NSCLC Patients who Received at Least 2 Previous Systemic Therapies

Poziotinib mit klinisch bedeutsamer Wirksamkeit Link to Abstract

Die HER2-Mutation ist ein neu etabliertes umsetzbares Ziel beim NSCLC. Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) ist die einzige zugelassene gezielte Therapie für Patienten als Zweitlinientherapie. Es besteht immer noch Therapien für Patienten nach platinbasierter Chemotherapie und T-DXd. Poziotinib ist laut den Studienautoren ein wirksamer, irreversibler Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) von EGFR- und HER2-Exon-20-Mutationen. Er wird in einer multizentrischen Phase-2-Studie mit mehreren Kohorten (ZENITH20) untersucht. Hier präsentieren die Autoren die Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse von Poziotinib bei NSCLC-Patienten mit HER2-Exon-20-Mutationen, die zuvor mindestens zwei Linien systemischer Therapien, einschließlich einer platinbasierten Therapie, erhalten hatten.

Studienanlage

Patienten mit HER2-Exon-20-Insertion-NSCLC, die zuvor mindestens zwei systemische Therapielinien erhalten hatten, wurden in zwei Kohorten von ZENITH20 aufgenommen.

Poziotinib (16 mg) wurde täglich oral verabreicht (QD), Dosisunterbrechungen/-reduktionen waren wegen Toxizität zulässig.

Baseline

  • 69 Patienten wurden mit Poziotinib 16 mg einmal täglich als systemische Dritt- oder spätere Linientherapie behandelt.
  • Das Durchschnittsalter betrug 61 Jahre; 65 % waren Frauen, 62 % Nichtraucher und 14 % hatten bei Studienbeginn stabile Hirnmetastasen.
  • Alle Patienten hatten mindestens 2 vorherige Therapien mit einer Spanne von 2–9.
  • 49 % hatten 2 Behandlungslinien, 51 % hatten 3+ Behandlungslinien.
  • Alle erhielten eine platinbasierte Behandlung und zusätzlich erhielten 78 % eine Immuntherapie, 36 % eine HER2-Antikörper- oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugat-Therapie, 17 % TKIs und 16 % eine andere systemische Therapie, einschließlich VEGF-Inhibitoren.

Verträglichkeit

  • Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse vom Grad ≥ 3 waren Hautausschlag (46 %), Durchfall (28 %) und Mukositis (23 %).
  • Die mittlere relative Dosisintensität betrug 74 % (21–100 %);
  • Bei 83 % kam es zu Dosisunterbrechungen, bei 72 % zu Dosisreduktionen und bei 13 % wurde das Medikament aufgrund damit verbundener unerwünschter Ereignisse abgesetzt.
  • Bei dieser Patientenpopulation wurde kein neues Sicherheitssignal festgestellt.

Behandlungsergebnisse

  • In dieser stark vorbehandelten Patientenpopulation betrug die ORR 30 % (21/69) mit einem 95 %-Konfidenzintervall von [19,9; 42,7] laut IRC und überschritt damit einen klinisch bedeutsamen Schwellenwert von 17 %, der für die gesamte Studie definiert wurde.
  • Die mittlere DOR betrug 5,5 Monate und das mittlere PFS 5,6 Monate.
  • Die Wirksamkeit war unabhängig von der Art und Reihenfolge der vorherigen Therapien konsistent.
  • Die ORRs betrugen
    • 31,3 % unter Platin plus einer systemischen Therapie;
    • 30,8 % mit Platin+Docetaxel;
    • 24,0 % mit Platin+HER2-Antikörper-basierter Therapie;
    • 54,5 % mit Platin+TKI.
  • Die Wirksamkeitsergebnisse waren in zwei unabhängigen Kohorten von ZENITH20 ähnlich.

Fazit

Poziotinib zeigte laut den Studienautoren eine klinisch bedeutsame Wirksamkeit bei Patienten, die zuvor 2+ Therapielinien erhalten hatten und bei denen Fortschritte erzielt wurden, unabhängig von Art und Reihenfolge der Behandlung. Die ZENITH20-Studie liefert einen großen Datensatz in der 3. oder späteren Linie von NSCLC-Patienten mit HER2-Exon-20-Mutationen.

Trastuzumab Deruxtecan in Patients with HER2-Mutant Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Primary Results of DESTINY-Lung02

T-DXd 5,4/6,4 mg/kg weiterhin mit starken und dauerhaften Reaktionen Link to Abstract

Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) 6,4 mg/kg zeigte starke und dauerhafte Reaktionen bei Patienten mit vorbehandeltem HER2 (ERBB2)-mutiertem (HER2m) metastasiertem NSCLC (mNSCLC) in DESTINY-Lung01 (Li, et al . N Engl J Med 2022). DESTINY-Lung02 (NCT04644237) bewertete 2 Dosen T-DXd. Zwischenergebnisse zeigten eine klinisch bedeutsame Aktivität mit T-DXd 5,4 und 6,4 mg/kg, was zusammen mit Daten von DESTINY-Lung01 zu einer beschleunigten Zulassung von T-DXd 5,4 mg/kg bei Patienten mit vorbehandeltem HER2m-mNSCLC in den Vereinigten Staaten führte. Hier berichten die Autoren über primäre Analyseergebnisse von DESTINY-Lung02.

Studienanlage

  • In dieser verblindeten, nicht vergleichenden Phase-2-Studie wurden Patienten mit vorbehandeltem HER2m-mNSCLC nach dem Zufallsprinzip (2:1) T-DXd 5,4 bzw. 6,4 mg/kg alle 3 Wochen zugewiesen.
  • Die Studie war nicht darauf ausgelegt, die Dosen statistisch zu vergleichen.

Behandlungsergebnisse

  • Zum Zeitpunkt der Datenunterbrechung wurden 102 bzw. 50 Patienten nach dem Zufallsprinzip T-DXd 5,4 bzw. 6,4 mg/kg zugewiesen.
  • Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 11,5 Monate (Bereich 1,1–20,6) mit T-DXd 5,4 mg/kg und 11,8 Monate (Bereich 0,6–21,0) mit T-DXd 6,4 mg/kg.
  • Die korrespondierende ORR gemäß BICR betrug 49,0 % (95 %-KI, 39,0 %–59,1 %) bzw. 56,0 % (95 %-KI, 41,3 %–70,0 %),
  • die mittlere DoR gemäß BICR betrug 16,8 Monate (95 %-KI, 6,4–nicht schätzbar [NE ]) und NE (95 %-KI, 8,3-NE) und
  • das mittlere PFS gemäß BICR betrug 9,9 Monate (95 %-KI, 7,4-NE) und 15,4 Monate (95 %-KI, 8,3-NE) mit T-DXd 5,4 und 6,4 mg/kg bzw. (vgl. Tabelle im Originalabstract).
  • Die mittlere Behandlungsdauer betrug 7,7 Monate (Bereich 0,7–20,8) mit T-DXd 5,4 mg/kg und 8,3 Monate (Bereich 0,7–20,3) mit T-DXd 6,4 mg/kg.

Verträglichkeit

  • Bei 39/101 Patienten (38,6 %) unter T-DXd 5,4 mg/kg und bei 29/50 Patienten (58,0 %) unter T-DXd 6,4 mg/kg traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 auf (vgl. Tabelle im Originalabstract).
  • Eine bestätigte arzneimittelbedingte ILD/Pneumonitis trat bei 13/101 Patienten (12,9 %) unter T-DXd 5,4 mg/kg und bei 14/50 Patienten (28,0 %) unter T-DXd 6,4 mg/kg auf.

Fazit

Sowohl T-DXd 5,4 als auch 6,4 mg/kg zeigten laut den Studienautoren weiterhin starke und dauerhafte Reaktionen sowie ein akzeptables und allgemein beherrschbares Sicherheitsprofil bei Patienten mit vorbehandeltem HER2m-mNSCLC. 5,4 mg/kg zeigte gegenüber 6,4 mg/kg ein günstigeres Sicherheitsprofil und eine geringere Inzidenz von ILD/Pneumonitis.

Lazertinib for Patients with NSCLC Harboring Uncommon EGFR Mutations: A Single-Arm, Phase II Multi-Center Trial

Klinischer Nutzen von 240 mg Lazertinib bei der Behandlung naiver, seltener EGFR-Mutanten Link to Abstract

Der irreversiblr EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) der 3. Generation Lazertinib hat laut den Studienautoren seine klinische Wirksamkeit im Vergleich zur Standardtherapie bei der behandlungsnaiven aktivierenden EGFR-Mutation (LASER-301) und der erworbenen T790M-Mutation (LASER-201) demonstriert. Basierend auf der präklinischen Studie, die einen vergleichsweise niedrigen IC50-Wert bei seltener EGFR-Mutation zeigte, führten die Autoren eine prospektive Phase-II-Studie durch, um die klinische Wirksamkeit von 240 mg Lazertinib bei therapienaiven NSCLC-Patienten mit seltener EGFR-Mutation zu bewerten.

Studienanlage

  • Bestätigte NSCLC-Patienten mit ungewöhnlicher EGFR-Mutation (G719X, S768I, L861Q, G719X + S768I, G719X + L861Q, L861Q + S768I, L747S, S720A, E709A, Exon 18 del. usw.) ohne häufige EGFR-Mutation (19 del. , L858R, T790M und Exon 20-Insertion) wurden rekrutiert.
  • Die Mutation wurde entweder durch einen Gewebetest oder einen zellfreien DNA-Test bestätigt.
  • Alle Patienten erhielten einmal täglich 240 mg Lazertinib, bis die Krankheit fortschritt oder inakzeptable Toxizitäten auftraten.
  • Die Bildauswertung wurde alle zwei Zyklen (jeder Zyklus gilt als drei Wochen) bis zum achten Zyklus und danach alle drei Zyklen durchgeführt.

Baseline

  • Von den vorab geplanten 36 Patienten wurden 34 Patienten aus 5 verschiedenen Einrichtungen in Südkorea rekrutiert.
  • Bis zum Datenstichtag standen 32 Patienten für die Klinik zur Verfügung.
  • Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 66 Jahre (Bereich 37–82), überwiegend weiblich (58,8 %) und Adenokarzinom-Histologie (100 %).

Behandlungsergebnisse

  • Die mittlere Nachbeobachtungsdauer betrug 3,7 Monate (95 %-KI 2,6–4,8).
  • Die Gesamtansprechrate betrug 44,1 % und die Krankheitskontrollrate lag bei 85,3 %.
  • Das progressionsfreie Überleben betrug 7,69 Monate (95 %-KI 4,4 – NA).
  • Basierend auf dem Mutationssubtyp war die Rücklaufquote wie folgt:
    • G719X (n=13, 53,8 %),
    • L861Q (n=11, 54,6 %),
    • Exon 18 del (n=5, 0 %),
    • G719X/S768I (n =3, 33,3 %),
    • S768I (n=1, 100 %),
    • andere (n=1, 0 %).
  • Zum Zeitpunkt der Analyse zeigten acht Patienten (25,0 %) eine fortschreitende Erkrankung.

Verträglichkeit

  • Unerwünschte Ereignisse, die zu einer Dosisverzögerung führten, wurden bei 28 % der Patienten beobachtet,
  • bei 37,5 % wurde die Dosis auf 160 mg reduziert und bei einem Patienten war die Pneumonitis 2. Grades dauerhaft.
  • Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, einschließlich Grad 1, 2 und 3, wurden hauptsächlich als Pruritus (53,1 %), Hautausschlag (43,8 %), verminderter Appetit (31,3 %), Muskelkrämpfe (28,1 %), Husten (25,0 %), und Durchfall (21,9 %).
  • Alle unerwünschten Ereignisse waren bei angemessener Behandlung tolerierbar.

Fazit

In dieser Studie haben die Autoren einen klinischen Nutzen von 240 mg Lazertinib bei der Behandlung naiver, seltener EGFR-Mutanten beobachtet. Unter den Mutationen zeigten G719X und L861Q vielversprechende, mit präklinischen Daten übereinstimmende Ergebnisse. Das Sicherheitsprofil stimmte mit Registerstudien überein, was laut den Studienautoren auf die Notwendigkeit weiterer Untersuchungen zur klinischen Wirksamkeit bei ungewöhnlichen EGFR-Mutationen in größerem Maßstab hinweist.

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