Mini Oral Session: Current Standards and Future Directions in Mesothelioma

Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC 2023 website.  Abstracts were translated, edited, and summarized in German.

 

  • Determining the Clinical Utility of a Breath Test to Screen Asbestos-Exposed Persons for Pleural Mesothelioma.
  • The IASLC Pleural Mesothelioma Staging Project: Updated Modeling of Prognostic Factors in Pleural Mesothelioma
  • Real World Outcomes of Immunotherapy (IO) for Pleural MESOthelioma in Australia - RIOMeso
  • Surgical Results of EORTC 1205, a Randomized Phase II Study of Surgery for Mesothelioma Preceded or Followed by Chemotherapy
  • Whole-Genome CRISPR Screening Reveals Genetic Vulnerabilities and Therapeutic Targets in Malignant Pleural Mesothelioma
  • BAP1 Deficiency Inflames the TME & is a Candidate Biomarker for Improved Immunotherapy in Malignant Pleural Mesothelioma
  • miRNA Signatures In Mesothelioma and their Associations with Outcomes with Immune Checkpoint Inhibitors
  • Spatial Transformation in Mesothelioma Involves a Hypoxia-TGF Beta-EMT axis that is Reversible via PRX3 Inhibition.

Determining the Clinical Utility of a Breath Test to Screen Asbestos-Exposed Persons for Pleural Mesothelioma.

Screening-Programm zur Früherkennung des malignen Pleuramesothelioms Link to Abstract

Das maligne Pleuramesotheliom (MPM) ist ein aggressiver Krebs mit schlechter Prognose. Aufgrund der unspezifischen Symptome ist MPM laut den Studienautoren durch eine Diagnose im fortgeschrittenen Stadium gekennzeichnet. Doch eine frühzeitige Diagnose verbessert das Behandlungsergebnis. Daher wurde die ausgeatmete Luft untersucht, da diese leicht gewonnen werden kann und flüchtige organische Verbindungen (VOCs) enthält, die als nicht-invasive diagnostische Biomarker dienen können [Lamote et al, Eur Respir J, 2017]. Kürzlich wurde ein Atemtest entwickelt und validiert, der Asbest-exponierte (AEx) Personen von MPM-Patienten mit einer Genauigkeit von 87 % unterscheidet [Janssens et al. Krebserkrankungen, 2022]. Vor der Implementierung als Screening-Instrument muss jedoch der klinische Nutzen des Atemtests ermittelt werden.

Studienanlage

  • Prospektiv wurden Personen mit einer erheblichen berufsbedingten Asbestexposition seit mindestens 25 Jahren eingeschlossen, die sich bereit erklärten, sich vier jährlichen Atemtests mit einem Multikapillarsäulen-/Ionenmobilitätsspektrometer (MCC/IMS) zu unterziehen.
  • Der Atemtest wird vier Jahre lang jährlich wiederholt, um dem Prinzip „Testen, erneut testen“ zu entsprechen und die Falschpositivitätsrate zu senken.

Fazit

Alle MPM-Patienten wurden laut den Studienautoren durch den Atemtest als Mesotheliompatienten eingestuft. Weniger als die Hälfte der Hochrisikokohorte zeigte in den ersten beiden Runden ein abweichendes Ergebnis. Dies kann gemäss der Einschätzung der Autoren zur Einführung eines Screening-Programms zur Früherkennung von MPM bei asbestexponierten Personen durch ausgeatmete Atemluft führen. Dabei kann der Test zum Ausschluss der Krankheit verwendet werden und Personen mit einem erhöhten Risiko für weitere Nachuntersuchungen qualifizieren.

The IASLC Pleural Mesothelioma Staging Project: Updated Modeling of Prognostic Factors in Pleural Mesothelioma

(SLIDES) (vgl. Videoaufnahme vom Press Briefing)

IASLC-Trainingsmodell ist gut und besser als das EORTC-Modell (Link to Abstract)

Im Jahr 2009 entwickelte die International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) eine internationale Datenbank für Pleuramesotheliome (PM), um die Stadieneinteilung zu verbessern. Im Jahr 2014 wurden die Daten aus den Jahren 1995-2009 (Trainingsdatensatz) analysiert, um zusätzliche prognostische Faktoren zu bewerten. Die Studienautoren haben diese Faktoren mit neuen klinischen Daten bewertet, um festzustellen, ob die zuvor entwickelten Modelle modifiziert werden sollten.

Studienanlage

  • Bei Patienten, die zwischen 2009 und 2019 in die Datenbank aufgenommen wurden (Validierungskohorte), wurde der Zusammenhang zwischen früheren Prognosefaktoren und dem Gesamtüberleben mithilfe der Cox-Proportional-Hazards-Regression mit bidirektionaler schrittweiser Auswahl untersucht.
  • Zusätzliche Variablen wurden analysiert und die Modelle anhand des C-Indexes von Harrell verglichen. Es wurden zwei Modelle bewertet:
    • unter Einbeziehung von klinischen/pathologischen Merkmalen und der Behandlung (pathologisches Staging-Modell) und
    • unter Einbeziehung von Merkmalen, die bei der Vorstellung der Patienten verfügbar waren (Modell der Basisvorstellung).

Studienergebnisse

  • Der Trainingsdatensatz umfasste 3.101 Patienten und die Validierungskohorte 1.733 Patienten.
  • Unter Verwendung der laufenden Log-Rank-Methode wurde ein signifikanter optimaler Cut-Point für Mesothelin in diesem Datensatz bei 6,7 nmol/L gefunden.
  • Bei der univariaten Analyse waren Anämie und erhöhtes Mesothelin mit einem schlechteren Überleben verbunden (vgl. Abbildung im Originalabstract und SLIDES).
  • Für das multivariable pathologische Staging-Modell, das auf die Trainingskohorte angewandt wurde, betrug der C-Index 0,68 (95% CI: 0,656-0,705).
  • Für den Validierungsdatensatz (n = 497) lag der C-Index bei 0,650 (95 % KI: 0,614, 0,685) (vgl. Tabelle im Originalabstract und SLIDES).
  • Die Hinzufügung von Anämie zum Modell erhöhte den C-Index auf 0,652 (95 % KI: 0,618, 0,686).
  • Ein grundlegendes Präsentationsmodell, das alle Parameter vor dem Staging einschließt, ergab einen C-Index von 0,668 (0,641, 0,695) (vgl. Tabelle im Originalabstract und SLIDES).
  • Zum Vergleich: Das Modell der Europäischen Organisation für Forschung und Behandlung von Krebs (EORTC) ergab einen C-Index von 0,550 (95 % CI: 0,511, 0,589) bzw. 0,577 (95 % CI: 0,550, 0,604) für das pathologische Staging und das Präsentationsmodell.

Fazit

Obwohl sich die signifikanten Prädiktoren laut den Studienautoren leicht unterschieden, schnitt das IASLC-Trainingsmodell in der Validierungsgruppe gut und besser als das EORTC-Modell ab. Fortgesetzte Bemühungen zur Sammlung und Analyse von Daten werden nach Ansicht der Autoren die Prognose und die individuelle Patientenversorgung verbessern.

Real World Outcomes of Immunotherapy (IO) for Pleural MESOthelioma in Australia - RIOMeso

In der Praxis größere Toxizitäten als in klinischen Studien Link to Abstract

Australien hat historisch gesehen eine der höchsten Raten an Asbestkonsum und asbestassoziierten Krankheiten. Mesotheliome haben eine 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS) von 10 %. Basierend auf den Ergebnissen der ersten CheckMate743-Studie und unterstützenden Daten aus der späteren einarmigen MAPS2-Studie ist die Erstlinien-Kombinationsimmuntherapie mit Nivolumab und Ipilimumab mittlerweile die Standardtherapie bei inoperablem Pleuramesotheliom. Die RIOMeso-Studie untersucht Überleben und Toxizität dieser Therapie in der Praxis.

Studienanlage

  • Demografische und klinisch-pathologische Daten von Patienten, die in Australien mit Ipilimumab/Nivolumab in einer beliebigen Behandlungslinie gegen Pleuramesotheliom behandelt wurden, wurden retrospektiv über AURORA (Australian Registry and biObank of thoracic cAncers) und lokale Ethikgenehmigungen gesammelt.
  • Das Überleben wurde von der ersten Behandlung bis zum Tod oder der Zensur gemessen, mit der Kaplan-Meier-Methode berichtet und mit dem Log-Rank-Test zwischen den Untergruppen verglichen.
  • Die Toxizität wurde mit CTCAE v5.0 bewertet. Die Analysen wurden mit R (v4.1.2) durchgeführt.

Baseline

  • 89 Patienten aus neun Zentren wurden zur Aufnahme ausgewählt.
  • Das mittlere Alter betrug 73 Jahre (Bereich 19–89), 83 % waren männlich, 91 % hatten einen ECOG ≤ 1,
  • 53 % der Patienten waren ehemalige oder aktuelle Raucher, 74 % hatten eine bestätigte Asbestexposition.
  • Die Subtypen waren 49 % epitheloid, 17 % sarkomatoid, 16 % biphasisch und 18 % andere oder nicht verfügbare Subtypen.
  • Ipilimumab/Nivolumab war bei 66 % der Patienten die systemische Erstlinientherapie.

Behandlungsergebnisse

Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 12,6 Monaten betrug das mittlere OS 13,7 Monate (95 %-KI 11,2–18,0).

Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied im OS für die epitheloide Histologie im Vergleich zur nicht-epitheloiden (epitheloides mOS 15,4 Monate [95 %-KI 11,2-NR] vs. nicht-epitheloides mOS 13,0 Monate [95 %-KI 9,6-NR], p = 0,63).

Bei der Erstlinienbehandlung betrug die mOS 13,7 Monate (95 %-KI 10,5-NR).

Verträglichkeit

  • 24 % der Patienten hatten in der Erstlinientherapie einen berichteten CTCAE-Toxizitätsgrad ≥3, verglichen mit 28 % bei den Folgelinien.
  • Bei 39 % der Erstlinienpatienten und bei 44 % der Folgelinienpatienten kam es während der Behandlung zu einem Krankenhausaufenthalt aus irgendeinem Grund.
  • Insgesamt trat bei 54 % der Patienten eine Toxizität vom Grad ≥ 2 und bei 26 % vom Grad ≥ 3 auf.
  • Es gab zwei behandlungsbedingte Todesfälle aufgrund toxischer epidermaler Nekrolyse und Myokarditis.
  • Kolitis war das häufigste unerwünschte Ereignis, wobei Grad ≥2 bei 11 % und Grad ≥3 bei 8 % auftrat.
  • Die Toxizität führte bei 28 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung.

Fazit

Der Einsatz einer Kombinationsimmuntherapie in der Praxis weist laut den Studienautoren größere Toxizitäten auf, als in klinischen Studien, einschließlich der CheckMate743-Studie, berichtet wird.

Surgical Results of EORTC 1205, a Randomized Phase II Study of Surgery for Mesothelioma Preceded or Followed by Chemotherapy

Operation mittels erweiterter Pleurektomie/Dekortikation mit geringer Mortalität durchführbar Link to Abstract

Beim resektablen malignen Pleuramesotheliom (MPM) im Frühstadium ist laut den Studienautoren eine kombinierte Modalitätstherapie indiziert, allerdings fehlen genaue Behandlungsschemata. Die Rolle der maximalen Debulking-Operation bleibt umstritten, ebenso wie der Zeitpunkt der Chemotherapie vor oder nach dem Eingriff. Aufgrund der geringeren Morbidität, Mortalität und besseren Lebensqualität wird die erweiterte Pleurektomie/Dekortikation (eP/D) derzeit der extrapleuralen Pneumonektomie vorgezogen. Zwecks festlegung des optimalen Zeitpunktes der Chemotherapie, hat die EORTC eine randomisierte Phase-II-Studie an Patienten mit operablem MPM initiiert. Darin wird die Chemotherapie vor oder nach maximalem Debulking durch eP/D verglichen.

Studienanlage

  • EORTC 1205 (NCT02436733) ist eine Phase-II-Studie, in der geeignete Patienten (operable MPM cT1-3 N0-1 M0) randomisiert wurden zwischen
    • sofortiger Operation – Arm A), gefolgt von einer Chemotherapie (3 Zyklen Cisplatin 75 mg/m² oder Carboplatin AUC 5) plus Pemetrexed 500 mg/m²
    • ODER verschobene Operation (Arm B), mit gleicher vorausgehender Chemotherapie.

Behandlungsergebnisse

  • In dieser Studie wurden insgesamt 69 Patienten in 5 Zentren aus 3 Ländern (Belgien, Niederlande, Ägypten) randomisiert: 34 in Arm A und 35 in Arm B.
  • Bei 30 Patienten in Arm A und 28 in Arm B wurde eine Operation durchgeführt, mit einer durchschnittlichen Dauer von 372 gegenüber 339 Minuten.
  • Bei 26 gegenüber 21 Patienten wurde eine Resektion des Zwerchfells, bei 16 Patienten in jedem Arm eine Resektion des Perikards und bei jeweils 13 Patienten eine Resektion des Lungenparenchyms durchgeführt.
  • Der mittlere intraoperative Gesamtblutverlust betrug 1700 gegenüber 1475 ml in Arm A bzw. B.
  • Die Vollständigkeit der makroskopischen Resektion lag nach Angaben des Thoraxchirurgen bei 86,7 % gegenüber 78,6 %, wobei insgesamt Komplikationen bei 76,7 % gegenüber 92,9 % und technische Schwierigkeiten bei 13,3 % gegenüber 28,6 % auftraten.
  • Der mittlere Krankenhausaufenthalt betrug 14 gegenüber 13 Tagen.
  • Ein Patient in Arm A starb innerhalb von 30 Tagen nach der Operation an einem Myokardinfarkt, was einer Gesamtmortalität von 1,7 % bei operierten Patienten entspricht.
  • In der gesamten Studienpopulation traten insgesamt 21 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (30,4 %) auf. Diese sind in Tabelle 1 im Originalabstract aufgeführt.

Fazit

Die Studie zeigt, dass eine Operation mittels eP/D mit geringer Mortalität durchführbar ist. Es handelt sich jedoch nach wie vor um einen großen Eingriff, der laut den Studienautoren in erfahrenen Zentren durchgeführt werden sollte.

Whole-Genome CRISPR Screening Reveals Genetic Vulnerabilities and Therapeutic Targets in Malignant Pleural Mesothelioma

Funktionaler Plan für die Entdeckung von Krebsmedikamenten bei MPM Link to Abstract

Pathologisch bedingt durch genetische Veränderungen, die pharmakologisch unkontrollierbare Tumorsuppressorgene (TSGs) inaktivieren, ist das maligne Pleuramesotheliom (MPM) laut den Studienautoren seit langem der Inbegriff von Krebs, der sich einer molekülspezifischen Therapie widersetzt. Funktionelle Genomik ermöglicht eine unvoreingenommene Untersuchung von Krebsgenomen und ist eine leistungsstarke Plattform für die Entdeckung von Krebsmedikamenten. Eine CRISPR/Cas9-basierte systematische Befragung von MPM-Genomen und die funktionelle Charakterisierung MPM-spezifischer Schwachstellen sind jedoch noch nicht möglich.

Studienanlage

  • In dieser Studie wurde ein genomweites CRISPR/Cas9-Knockout-Screening in MPM-Zellen durchgeführt, um genetische Abhängigkeiten und potenzielle therapeutische Ziele bei dieser bösartigen Erkrankung systematisch zu identifizieren.
  • Weitere integrative Analysen der Abfrage transkriptomischer und proteomischer Daten von MPM-Patienten wurden verwendet, um die Schlüsselkandidaten zu priorisieren.
  • Parallel dazu wurden nachfolgende Funktionsstudien (in vitro und in vivo) durchgeführt, um die biologische Funktion der oben identifizierten essentiellen Gene bei MPM zu validieren.

Fazit

Die Studie liefert laut den Studienautoren die Landschaft genetischer Schwachstellen und einen funktionalen Plan für die Entdeckung von Krebsmedikamenten bei MPM und hebt neue MPM-Abhängigkeiten und therapeutische Ziele hervor, die weitere Untersuchungen erfordern.

BAP1 Deficiency Inflames the TME & is a Candidate Biomarker for Improved Immunotherapy in Malignant Pleural Mesothelioma

BAP1-Status sagt Empfindlichkeit gegenüber ICI-Immuntherapie und MAPK-Inhibitor-Therapie vorher Link to Abstract

Die platinbasierte Chemotherapie war lange Zeit die einzige Erstlinientherapie für Patienten mit fortgeschrittenem malignem Pleuramesotheliom (MPM), bis die FDA kürzlich Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) zugelassen hat, die auf PD-1 und CTLA-4 abzielen. Allerdings ist die Reaktion auf ICIs heterogen, und verlässliche Biomarker für die prospektive Auswahl geeigneter Subpopulationen, die wahrscheinlich von ICIs profitieren, sind weiterhin schwer zu finden. Daher müssen Biomarker identifiziert werden, um das Ansprechen einer Immuntherapie bei MPM-Patienten zu bewerten. In der vorliegenden Studie wollen die Autoren die Tumor-Immun-Mikroumgebung (TIME) entschlüsseln und untersuchen, ob das Tumorsuppressor-Gen BAP1 ein potenzieller Biomarker für die Stratifizierung von MPM-Patienten ist, die von einer Immuntherapie profitieren.

Fazit

Die Studienergebnisse legen laut den Studienautoren nahe, dass BAP1 eine immunmodulatorische Rolle bei MPM spielt und dass der BAP1-Status die Empfindlichkeit gegenüber ICI-Immuntherapie und MAPK-Inhibitor-Therapie vorhersagt.

miRNA Signatures In Mesothelioma and their Associations with Outcomes with Immune Checkpoint Inhibitors

Hilfreiche Biomarker bei der Behandlungsauswahl Link to Abstract

Die Kombination der Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) Nivolumab und Ipilimumab wurde für die Behandlung von inoperablem Pleuramesotheliom aufgrund der Ergebnisse der von CheckMate 743 zugelassen. Derzeit ist die Histologie der größte Prädiktor für das Überleben, da Patienten mit nicht-epitheloidem Mesotheliom den größten Nutzen aus der ICI im Vergleich zur Chemotherapie ziehen konnten. Es gibt jedoch auch Patienten mit epitheloidem Mesotheliom, die von ICI profitieren. Darum werden dringend bessere Prädiktoren benötigt, um bei der Entscheidung zu helfen, welcher dieser Patienten ICI oder Chemotherapie erhalten sollte. Zuvor haben die Autoren gezeigt, dass eine genomische Signatur, die die Belastung der Tumor-DNA-Verbindung und die Antigenpräsentation berücksichtigt, den Nutzen von ICI bei Patienten mit Mesotheliom vorhersagt. Das Ziel in dieser Studie war es, eine integrierte RNA- und Mikro-RNA-Analyse (miRNA) durchzuführen, um festzustellen, wie diese RNA-Arten die Biologie und Reaktion auf ICI beeinflussen könnten.

Fazit

Insgesamt identifizierten die Daten miRNA und RNA, die zusammen die Reaktion und das Überleben mit ICI bei Patienten mit Mesotheliom beeinflussen, in einer Kohorte, die hauptsächlich Patienten mit Epithelerkrankungen umfasste. Bei laufender Validierung können diese Biomarker laut den Studienautoren bei der Behandlungsauswahl hilfreich sein.

Spatial Transformation in Mesothelioma Involves a Hypoxia-TGF Beta-EMT axis that is Reversible via PRX3 Inhibition.

Intratumorale Prozesse besser verstehen Link to Abstract

Sarkomatoide maligne Pleuramesotheliome (S) haben im Vergleich zu epitheloiden Mesotheliomen (E) einen aggressiven, arzneimittelresistenten Phänotyp mit invasiven Eigenschaften. Das Verständnis der intratumoralen Prozesse, die dem Übergang von E zu S bei biphasischen Mesotheliomen zugrunde liegen, könnte laut den Studienautoren Möglichkeiten aufzeigen, diese Transformation zu blockieren oder umzukehren.

Fazit

Die Studienergebnisse legen laut den Studienautoren nahe, dass die sarkomatoide Transformation eine Anpassung an Hypoxie über eine TGF-β/TEAD/EMT-Achse zeigt, die durch PRX3-Hemmung reversibel ist.

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