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Session XXIII: Colorectal Cancer: Metastatic Disease

Abstract titles and summaries were obtained from the WCGIC website. Abstracts were translated, edited, and summarized in German.

LBA-5: Lenvatinib plus pembrolizumab versus standard of care for previously treated metastatic colorectal cancer (mCRC): the phase 3 LEAP-017 study

LBA-5: Lenvatinib plus pembrolizumab versus standard of care for previously treated metastatic colorectal cancer (mCRC): the phase 3 LEAP-017 study

Kawazoe A., Xu R., Passhak M., et al.

Presenter: Akihito Kawazoe

Abstract link

Tendenziell Verlängerung von OS, PFS und ORR

Wirksame Behandlungsoptionen sind laut den Studienautoren nach wie vor ein ungedeckter Bedarf für Patienten (pts) mit zuvor behandeltem nicht-mikrosatelliteninstabilem/mismatch repair-defizientem (nicht-MSI-H/dMMR) mCRC. Die Autoren stellen die Ergebnisse der globalen, randomisierten, offenen Phase-3-Studie LEAP-017 vor. Darin wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Lenvatinib + Pembrolizumab im Vergleich zur Standardtherapie (SOC) bei vorbehandeltem mCRC ohne MSI-H/dMMR untersucht.

Studienanlage (NCT04776148):

Die teilnahmeberechtigten Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit inoperablem, nicht-MSI-H/dMMR mCRC, das nach einer früheren Behandlung mit Fluoropyrimidin, Oxaliplatin, Irinotecan und zielgerichteten Therapien wie Anti-VEGF/EGFR-mAbs oder BRAF-Inhibitoren fortgeschritten war oder diese nicht vertrug, wurden randomisiert 1: 1:
- Lenvatinib 20 mg oral QD + Pembrolizumab 400 mg IV Q6W
- oder nach Wahl des Prüfarztes (ausgewählt vor der Randomisierung) orales Regorafenib 160 mg QD (Tag 1-21, keine Dosis an Tag 22-28 [Dosiseskalation in Zyklus 1 von 80 mg QD gemäß den lokalen Leitlinien erlaubt]) Q4W
- oder Trifluridin/Tiparicil 35 mg/m2 Q4W (BID an den Tagen 1-5 und 8-12, keine Dosen an den Tagen 6-7 oder 13-28 [SOC]).
Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Vorhandensein/Fehlen von Lebermetastasen. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte bis zu 2 Jahre fortgesetzt werden, die mit Lenvatinib bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Abbruch der Behandlung.

Baseline:

Zum Zeitpunkt der FA (Datenstichtag 20. Februar 2023) wurden 480 Patienten randomisiert (241 Lenvatinib + Pembrolizumab; 239 SOC).
Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 58 Jahren (Spanne 21-87), und 70 % hatten zum Zeitpunkt der Randomisierung Lebermetastasen.

Behandlungsergebnisse:

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,6 Monaten (mo) waren 366 OS-Ereignisse aufgetreten, und 22 Patienten, die Lenvatinib + Pembrolizumab erhielten, und keiner, der SOC erhielt, blieben in der Behandlung.
Das mediane OS betrug 9,8 vs. 9,3 Monate (HR 0,83; 95% CI, 0,68-1,02; p=0,0379), und das mediane PFS betrug 3,8 vs. 3,3 Monate (HR 0,69; 95% CI 0,56-0,85).
Die bestätigte ORR betrug 10,4 % mit Lenvatinib + Pembrolizumab gegenüber 1,7 % mit SOC.
Die mediane (Spannweite) DOR betrug 11,1 (3,7 bis 18,5+) gegenüber 7,6 Monaten (5,6+ bis 9,0).
Bei IA (Daten-Cut-off 21. Juli 2022) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,6 Monaten betrug das mediane PFS 3,8 vs. 3,3 Monate (HR 0,71; 95% CI 0,57-0,87) und die ORR 10,4% vs. 1,7%.
Die Raten der arzneimittelbedingten Nebenwirkungen des Grades ≥3 betrugen 58,4% unter Lenvatinib + Pembrolizumab gegenüber 42,1% unter SOC.
Ungefähr 46% bzw. 59% der Patienten erhielten nach der Studie eine Krebstherapie.

Verträglichkeit:

Zwei Patienten, die Lenvatinib + Pembrolizumab erhielten, und keiner, der SOC erhielt, hatte eine arzneimittelbedingte AE des Grades 5.

Fazit:

Die Behandlung mit Lenvatinib + Pembrolizumab im Vergleich zu SOC führte bei Patienten mit zuvor behandeltem nicht-MSI-H/dMMR mCRC laut den Studienautoren tendenziell zu einer Verlängerung von OS, PFS und ORR, erreichte jedoch nicht die vordefinierte Schwelle für statistische Signifikanz. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

POST-TRANSPLANT NIVOLUMAB PLUS UNSELECTED AUTOLOGOUS LYMPHOCYTES IN REFRACTORY HODGKIN LYMPHOMA RESULTS IN VERY HIGH REMISSION RATE AND EXCELLENT SURVIVAL AND IT IS ASSOCIATED WITH NK CELL EXPANSION

Guolo F. Jun 8, 2023; 387917; S217

Sehr hohe Antitumoraktivität von ALI + CI für RHL

Um die Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren beim rezidivierten/refraktären Setting (RHL) zu verbessern, haben die Studienautoren beschlossen, die frühe Post-ASCT-CI-Therapie durch die Reinfusion nicht ausgewählter autologer Lymphozyteninfusionen (ALI) zu verbessern. Mit der ASCT-Konditionierung soll eine Krankheitsreduzierung erreicht werden; Die frühe Verabreichung von CI (Nivolumab) erfolgt dann mit einer minimalen Krankheitslast, zusammen mit den Reinfusionen von ALI, die eine Immundepression nach ASCT reduzieren, die die Wirksamkeit von CI beeinträchtigt.

Studienanlage:

Die vorliegende Studie soll die Wirksamkeit des Verfahrens im Hinblick auf die CR-Raten und das OS bewerten.
Der biologische Endpunkt war die Untersuchung der Lymphozyten-Subpopulationen, die am Reaktionsmechanismus beteiligt sind.
Patienten kamen für diese Studie in Frage, nachdem sie nicht auf die Erstbehandlung angesprochen hatten (d. h. positiver PET2- oder PET6-Scan) und sich einer autologen Lymphozytenapherese bei der Einschreibung unterzogen hatten.
Alle Patienten erhielten eine konventionelle Zweitlinien-Chemotherapie, gefolgt von einer Drittlinien-Chemoimmuntherapie mit Brentuximab-Vedotin (BV) für nicht ansprechenden Patienten.
Patienten, die nach BV keine CR erreichten, wurden in den Behandlungsarm aufgenommen und gingen zu ASCT + CI und ALI über,
während Patienten, die auf die 2. oder 3. Behandlung ansprachen, als Kontrollgruppe eine ASCT, gefolgt von ALI allein (vgl. Abbildung 1A im Originalabstract) erhielten.

Behandlungsverlauf:

21 Patienten mit RHL (Durchschnittsalter 32 Jahre; Bereich 18–65) unterzogen sich einer Lymphozytenapherese, nachdem die Erstlinien-Chemotherapie fehlgeschlagen war und fuhren dann mit der Rettungstherapie fort.
Dreizehn Patienten reagierten nicht auf die Zweit- und Drittlinientherapie und erhielten daher früh nach der Transplantation ein CI, unterstützt durch vier ALI.
Acht Patienten sprachen auf die Zweitlinien-Chemotherapie (n=6) oder die Drittlinien-BV (n=2) an und erhielten ASCT, gefolgt von ALI allein.
Alle Patienten mit ALI + CI erzielten eine negative PET-Scan-CR.
Acht von ihnen erhielten eine HSCT-Konsolidierung.
Ein Patient, der in dieser Studie eine HSCT ablehnte, nachdem er CR erreicht hatte, erlitt einen Rückfall und reagierte auf eine erneute CI-Behandlung, gefolgt von einer HSCT.

Verträglichkeit:

Es wurden keine unerwünschten Ereignisse registriert, insbesondere wurde keine immunvermittelte Toxizität beobachtet.

Behandlungsergebnisse:

Alle Patienten im Behandlungsarm sind nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 32 Monaten (95 %-KI 26,4–51,0) am Leben und krankheitsfrei.
Das mittlere krankheitsfreie Überleben (DFS) wurde im Behandlungsarm nicht erreicht (vgl. Abbildung 1B im Originalabstract).
Vier der Patienten im Kontrollarm erlitten einen Rückfall (50 %).
Drei von ihnen sprachen auf die Drittlinientherapie an und führten eine HSCT durch.
Ein Patient erreichte eine CR mit konventioneller CI-Behandlung, lehnte jedoch eine HSCT ab, und der andere Patient mit einem Rückfall verstarb an einem progressiven Lymphom, nachdem er mit konventioneller Einzelwirkstoff-CI keine CR erreichen konnte.
Das mittlere DFS im Kontrollarm betrug 22 Monate (vgl. Abbildung 1B im Originalabstract).

Zellkinetik:

Die phänotypische Analyse zirkulierender Zellen zeigte eine schnellere Expansion hochdifferenzierter NK-Zellen bei mit ALI plus CI behandelten Patienten im Vergleich zu Kontrollpatienten.

Fazit:

Die Daten mit einer langen Nachbeobachtungszeit zeigen laut den Studienautoren eine sehr hohe Antitumoraktivität von ALI + CI für RHL, sodass die meisten Patienten mit der HSCT fortfahren können. RHL-Patienten im Behandlungsarm erzielten ein hervorragendes Ergebnis im Vergleich zum Kontrollarm. Zu letzterem gehörten auch Patienten, die auf die konventionelle Behandlung ansprachen. Biologische Daten deuten für die Autoren darauf hin, dass dieser Ansatz die Entwicklung/Reifung von NK-Zellen beschleunigen und die Expansion der „adaptiven“ NK-Zellen begünstigen kann.

CORRELATION BETWEEN PROGRESSION-FREE AND OVERALL SURVIVAL IN PATIENTS WITH CLASSICAL HODGKIN LYMPHOMA: A COMPREHENSIVE ANALYSIS OF INDIVIDUAL PATIENT DATA FROM RANDOMIZED GHSG TRIALS

von Tresckow B. Jun 8, 2023; 387918; S218

PFS kann Auswirkungen der Behandlung auf das OS in hohem Maße und viele Jahre voraus vorhersagen

Das PFS und das OS sind die vorherrschenden Maßstäbe für die Wirksamkeit der Behandlung beim klassischen Hodgkin-Lymphom (HL). Obwohl laut den Studienautoren viele Aufsichtsbehörden das OS bevorzugen, ist das PFS für Patienten von größter Bedeutung und dient häufig als primärer Endpunkt in klinischen Studien. Der Zusammenhang zwischen PFS und OS bei HL ist von unmittelbarem Interesse, ist jedoch bis heute unbekannt.

Studienanlage:

Ziel der vorliegenden Studie war die Korrelation von PFS mit OS nach der Erstlinienbehandlung von HL und ihr Potenzial als Ersatzparameter zu bewerten.
Die Autoren analysierten einzelne Patientendaten, die während und nach einer auf Polychemotherapie basierenden Behandlung in neun randomisierten Phase-III-GHSG-Erstlinienstudien (HD7-HD15) zwischen 01/93 und 08/18 erhoben wurden.
PFS wurde als Zeit von der Randomisierung bis zum Fortschreiten, Rückfall oder Tod definiert;
Das OS wurde als Zeit von der Randomisierung bis zum Tod definiert.
Die Auswirkungen von 16 experimentellen Behandlungen auf PFS und OS auf Versuchsebene wurden durch Schätzung der Behandlungseffekte mithilfe einer Cox-Proportional-Hazards-Regression (PH) und einer linear gewichteten Regression der kleinsten Quadrate (WLS) bewertet.
Auf Patientenebene wurden marginale Cox-PH-Modelle für mehrere Endpunkte gemäß der Wei-Lin-Weissfeld-Methode (WLW) angewendet.
Darüber hinaus haben die Aut9ren Risikofaktoreffekte mit marginalen Cox-PH-Modellen auf Patientenebene (WLW) korreliert und Copula-Modelle angewendet, um PFS und OS direkt auf Patientenebene zu korrelieren.

Studienergebnisse:

Mindestens ein PFS- und OS-Ereignis wurde je bei 1.682 und 1.064 von 10.605 HL-Patienten aufgezeichnet.
Die statistische Analyse auf Studienebene ergab eine hohe und signifikante Korrelation der Behandlungseffekte auf PFS und OS (r = 0,72, r² = 0,54, P < 0,001, vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
Ein multiples Regressionsmodell, das die unterschiedliche Wirksamkeit experimenteller Behandlungen und den historischen Fortschritt über Versuchsgenerationen berücksichtigt, erreichte eine nahezu perfekte Übereinstimmung (r² = 0,93).
Die statistische Analyse auf Patientenebene bestätigte eine hohe Korrelation der Behandlungseffekte auf PFS und OS.
Innerhalb der Versuche lag Pearson r zwischen 0,61 und 0,85 (jeweils P < 0,001) und mit zwei Ausnahmen waren alle Korrelationen r > 0,70.
Insgesamt betrug der Pearson r 0,74, wobei r in fortgeschrittenen Stadien des HL höher war (r = 0,78) als in begrenzten Stadien (r = 0,72).
Auf Patientenebene fanden wir ähnlich hohe Korrelationen zwischen den Auswirkungen von Risikofaktoren auf PFS und OS (Pearson r = 0,74–0,85, jeweils P < 0,001, WLW-Analyse) und bei der Korrelation von PFS und OS mit Copula (Pearson r = jeweils 0,72–0,83, P<0,001).

Fazit:

In Erstlinienstudien zu HL, PFS und OS sowie Behandlungseffekten und prognostischen Auswirkungen von Risikofaktoren auf PFS und OS besteht laut den Studienautoren eine hohe Korrelation. Dadurch kann das PFS die Auswirkungen der Behandlung auf das OS in hohem Maße und viele Jahre vorher vorhersagen, bevor das OS zuverlässig bewertet werden kann.

PREDICTING THROMBOTIC RISK IN PATIENTS WITH HODGKIN LYMPHOMA: A MULTICENTRIC STUDY OF THROLY AND KHORANA RISK SCORES

Del Giudice I. Jun 8, 2023; 387919; S219

ThroLy-Score kann Thromboserisiko bei HL-Patienten vorhersagen

Derzeit gibt es laut den Studienautoren keine eindeutigen Hinweise zur Thromboseprophylaxe bei Patienten mit Hodgkin-Lymphom (HL), die sich überwiegend an der klinischen Beurteilung orientiert. Studienanlage:

Studienanlage:

Die vorliegende Studie soll die Thrombose-Lymphom- (ThroLy) - und Khorana-Scores validieren und anderer potenzieller Risikofaktoren für thrombotische Ereignisse (TE) bei HL Patienten identifizieren.
Konsekutive Patienten mit neu diagnostiziertem HL wurden in eine retrospektive multizentrische Studie einbezogen.
Die statistische Analyse erfolgte mit univariater (χ2-Test; Kaplan-Meier-Kurve) und multivariater Analyse (COX-Regressionsmodell).

Ergebnisse:

Insgesamt wurden 191 HL-Patienten eingeschlossen, die keine Thromboseprophylaxe erhielten.
Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 28 Monate (Bereich 6–57).
Nach den Khorana-Kriterien waren 80,1 % (n=153) Patienten mit mittlerem Risiko und 19,9 % (n=38) Hochrisikopatienten.
Laut ThroLy-Score waren 36,6 % (n=70) Patienten mit niedrigem Risiko, 47,6 % (n=91) mit mittlerem Risiko und 15,7 % (n=30) Patienten mit hohem Risiko.
Bei 25 Patienten kam es drei Monate nach der Diagnose zu einem TE (13,2 %). (Bereich 1–17).
Es wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem ThroLy-Score und dem Thromboserisiko festgestellt:
- TE wurden bei 30 % (9/30) der Hochrisikopatienten, 12,1 % (11/91) und 7,4 % (5/68) der Patienten mit mittlerem und niedrigem Risiko beobachtet (p 0,003).
Jeder einzelne im ThroLy-Score enthaltene Risikofaktor wurde analysiert.
Extranodale Erkrankungen hatten einen signifikanten Zusammenhang mit TE:
-23 % (17/74) vs. 6,8 % (8/117) bei Patienten ohne extranodale Beteiligung (p 0,002).
Eine mediastinale Beteiligung (großflächig oder nicht großflächig) wurde als signifikanter Prognosefaktor bestätigt:
- 19 % (15/79) der Patienten entwickelten eine TE gegenüber 8,9 % (10/112) der Patienten ohne Mediastinalbeteiligung (p 0,036).
Patienten mit ECOG-Leistungsstatus (PS) 2–4 zeigten die höchste Ereignisrate, 46,7 % (7/15) gegenüber 10,2 % (18/176) bei Patienten mit ECOG-Leistungsstatus 0–1 (p 0,002).
Im Gegensatz dazu wurden Anämie, BMI und Neutropenie zum Zeitpunkt der Diagnose in der univariaten Analyse nicht als Prognosefaktoren bestätigt.
Kein Patient hatte zuvor eine Venenthrombose/einen akuten Myokardinfarkt/Schlaganfall.
Patienten mit Bulky Disease zum Zeitpunkt der Diagnose zeigten unabhängig von der anatomischen Lokalisation eine Thromboserate von 30 % (9/30) gegenüber 10 % bei Patienten ohne Bulky Disease (16/161) ( p 0,001).
In einer multivariaten Analyse, die den ThroLy-Score und andere signifikante Risikofaktoren umfasste, bestätigten die Studienautoren den unabhängigen prognostischen Einfluss auf das TE-Risiko einer voluminösen Erkrankung (unabhängig von der anatomischen Lokalisation) (Hazard Ratio, HR 2,88), einer extranodalen Beteiligung (2,74) und einer mediastinalen Beteiligung (HR 2,11). ) und ECOG PS 2-4 (HR 5.08).
Auf der Grundlage dieser vier signifikanten Risikofaktoren haben die Autoren ein neues Risikomodell (HL-ThroLy genannt) vorgeschlagen:
- Geringes Risiko wurde durch das Fehlen eines Risikofaktors definiert,
- mittleres Risiko durch das Vorhandensein von 1 und
- hohes Risiko durch das Vorhandensein von mehr als 1 Risikofaktor.
TE bei Patienten:
- hohes Risiko: 29 % (16/56),
- mittleres Risiko: 9,3 % (7/73)
- niedriges Risiko: 3,3 % (2/60) (p 0,00001, vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
Beim Vergleich von konventionellem ThroLy und HL-ThroLy erwies sich letzteres als unabhängiger Prädiktor für TE (HR 3,17, Bereich 1,7–5,9, p <0,00001).

Fazit:

Die Ergebnisse zeigen laut den Studienautoren, dass der ThroLy-Score das Thromboserisiko bei HL-Patienten vorhersagen kann. Sie schlagen einen äußerst praktikablen und krankheitsspezifischen HL-Throly-Score vor, der 4 patientenbezogene Parameter umfasst und die vom Arzt im Alltag leicht beurteilt werden können. Sollte HL-Throly in einer prospektiven Studie validiert werden, könntegemäss den Autoren es ein nützliches Instrument sein, um zu bestimmen, welche Patienten ab der Diagnose am meisten von der Primärprophylaxe profitieren könnten

KEYNOTE-667: OPEN-LABEL, PHASE 2 STUDY OF PEMBROLIZUMAB IN CHILDREN AND YOUNG ADULTS WITH NEWLY DIAGNOSED CLASSICAL HODGKIN LYMPHOMA (CHL) WITH SLOW EARLY RESPONSE TO FRONT-LINE CHEMOTHERAPY

Vinti L. Jun 8, 2023; 387915; S215

Zugabe von Pembro zur COPDAC-28-Konsolidierung kann Ansprechen in Hochrisikogruppe verstärken

Patienten mit cHL, die auf die erste Chemotherapie mit SER ansprechen, zeigen laut den Studienautoren ein höheres Rückfallrisiko. Zudem kann eine Intensivierung der Chemodosis und der Strahlentherapie (RT) die Belastung durch späte Organtoxizitäten erhöhen. In der offenen Phase-2-Studie KEYNOTE-667 (NCT03407144) wird Pembro plus Chemotherapie bei Patienten mit zellulärem Hirntumor und SER auf die Erstlinien-Chemotherapie untersucht. Die Ergebnisse einer Zwischenanalyse bei Patienten mit Hochrisiko-CHL (Gruppe 2) und SER werden vorgestellt.

Studienanlage:

Die Patienten waren 3-17 Jahre (Kinder) oder 18-25 Jahre (junge Erwachsene) alt und hatten neu diagnostiziertes cHL im Stadium IIEB, IIIEA, IIIEB, IIIB, IVA oder IVB.
Die Patienten erhielten eine Induktion mit 2 Zyklen Vincristin, Etoposid, Prednison/Prednisolon und Doxorubicin (OEPA).
Das Ansprechen wurde nach der Induktions- (früh) und Konsolidierungstherapie (spät) mittels PET/MRI/CT beurteilt.
Nach der Induktion erhielten Patienten, die bei der Bewertung des frühen Ansprechens (ERA) ein schnelles frühes Ansprechen zeigten, eine studienfreie Therapie, und Patienten mit SER bei der ERA erhielten eine Konsolidierung mit 4 Zyklen Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison/Prednisolon, Dacarbazin (COPDAC-28) plus Pembro 2 mg/kg bis zu 200 mg IV alle 3 Wochen (Q3W; 3-17 Jahre) oder 200 mg IV Q3W (18-25 Jahre).
Patienten mit PET-Positivität (Deauville-Score 4-5) nach der Konsolidierung (Beurteilung des späten Ansprechens [LRA]) erhielten eine lokale RT (28,8 Gy) auf späte PET-positive Rückstände; bei Patienten mit PET-Negativität wurde die RT ausgelassen.
Alle Patienten mit SER erhielten eine Erhaltungstherapie mit Pembro Q3W für insgesamt 17 Dosen.

Behandlungasergebnisse:

Zum Zeitpunkt der Datenerhebung betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 15,3 Monate (Bereich 3,2-30,5); 49 Patienten mit Hochrisiko-CHL mit SER wurden eingeschlossen.
Das mittlere Alter betrug 15 Jahre (Spanne 6-22),
24 (49 %) der Patienten hatten eine ausgedehnte Erkrankung und 31 (63 %) hatten eine Erkrankung im Ann-Arbor-Stadium IV.
22 (45%) der Patienten schlossen die Behandlung ab und 24 (49%) befanden sich in der Konsolidierungs-/Erhaltungstherapie.
Die mediane Dauer der Behandlung mit Pembrolizumab betrug 10,4 Monate (Bereich 0,5-11,8).
42 (86 %) der 49 Patienten hatten eine LRA, von denen 27 (64 %) durch das BICR PET-negativ waren (30 [71 %] PET-negativ durch den Prüfarzt).

Verträglichkeit:

Unerwünschte Ereignisse (AEs) traten bei 42 (86%) Patienten auf, wobei 30 (61%) eine behandlungsbedingte AE hatten.
Grad ≥3 SARs traten bei 13 (27%) Patienten auf, wobei 7 (14%) eine schwerwiegende SAR hatten.
Grad ≥3 behandlungsbedingte SARs traten bei 6 (12%) Patienten auf.
4 (8%) Patienten hatten immunvermittelte SARs (2 Hypothyreose Grad 1; 2 Hypothyreose Grad 2).

Fazit:

Bei pädiatrischen Patienten mit Hochrisiko-CHL und SER nach Standard-OEPA-Induktion war laut den Studienautoren die Sicherheit von Pembro plus COPDAC-28-Konsolidierung überschaubar. Sie führte dazu, dass 64 % der Patienten am Ende der Chemotherapie ein PET-negatives Ansprechen aufwiesen. Damit blieb ihnen eine RT erspart. Diese Ergebnisse deuten gemäss den Autoren darauf hin, dass die Zugabe von Pembro zur COPDAC-28-Konsolidierung das Ansprechen in dieser Hochrisikogruppe verstärken kann.