Session XX: Presentation of Selected Abstracts: Metastatic Colorectal Cancer

Abstract titles and summaries were obtained from the WCGIC website.  Abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • SO-24: Panitumumab plus trifluridine/tipiracil as anti-EGFR rechallenge therapy in patients with refractory RAS wild-type metastatic colorectal cancer: overall survival and subgroup analysis of the randomized phase 2 VELO trial
  • SO-25: Modified (m)-FOLFOXIRI plus cetuximab versus m-FOLFOXIRI plus bevacizumab as initial treatment for RAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer: Updated survival analysis of the DEEPER trial by JACCRO
  • SO-26: Intermittent or continuous panitumumab plus FOLFIRI for first-line treatment of patients with RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal cancer: an update of survival/toxicity and preliminary results of genomic alterations from IMPROVE study
  • SO-27: Modified FOLFOXIRI plus cetuximab and avelumab as initial therapy in RAS wild-type unresectable metastatic colorectal cancer: results of the phase II AVETRIC trial by GONO
  • SO-28: FOLFOXIRI plus bevacizumab and atezolizumab as upfront treatment of unresectable mCRC patients: updated and overall survival results of the phase II randomized AtezoTRIBE study
  • SO-29: Clinical characteristics, efficacy, and safety in patients receiving second- or third-line encorafenib plus cetuximab (E+C) vs control for metastatic colorectal cancer (mCRC): BEACON CRC post hoc analysis
  • SO-30: RAS status in circulating-tumor DNA after chemotherapy in RAS mutant mCRC: the RASMEX study (JACCRO CC-17)
  • SO-31: Comprehensive genomic profiling of tumor tissue and plasma circulating tumor DNA in RAS/BRAFV600E wild type metastatic colorectal cancer patients: initial findings from the CAPRI 2-GOIM trial

SO-24: Panitumumab plus trifluridine/tipiracil as anti-EGFR rechallenge therapy in patients with refractory RAS wild-type metastatic colorectal cancer: overall survival and subgroup analysis of the ra

Ciardiello D., Napolitano S., De Falco V., et al.

Presenter: Davide Ciardiello

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Endergebnisse der VELO-Studie unterstützen die klinische Wirksamkeit der Anti-EGFR-Rechallenge

Die erneute Behandlung mit Medikamenten gegen den epidermalen Wachstumsfaktor stellt laut den Studienautoren eine vielversprechende Therapie für Patienten mit refraktärem metastasiertem Darmkrebs vom RAS-Wildtyp (mCRC) dar. Die randomisierte Phase-2-Studie VELO hat gezeigt, dass die Zugabe von Panitumumab zu Trifluridin/Tipiracil das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zu Trifluridin/Tipiracil in der Drittlinientherapie deutlich verbessert. Nach einer längeren Nachbeobachtungszeit werden die endgültigen Ergebnisse zum Gesamtüberleben und eine Subgruppenanalyse nach der Behandlung vorgestellt.

Studienanlage (NCT05468892):

  • Zweiundsechzig Patienten mit RAS-WT-mCRC, die von der Erstlinientherapie profitierten, deren Erkrankung progredierte und die mit einer nachfolgenden medikamentenfreien Anti-EGFR-Therapie behandelt wurden, erhielten nach dem Zufallsprinzip als Drittlinientherapie Trifluridin/Tipiracil allein (Arm A) oder in Kombination mit Panitumumab (Arm B).
  • Primärer Endpunkt war das PFS, sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS).
  • Bei Patienten in Arm A war ein Wechsel zur Anti-EGFR-Rechallenge-Therapie möglich.

Behandlungsergebnisse:

  • Das mediane OS betrug 13,1 Monate (95% Konfidenzintervall, KI 9,5-16,7) in Arm A im Vergleich zu 11,6 Monaten (95% KI 6,3-17,0) in Arm B (HR 0,96, 95% KI 0,54-1,71, P=0,9).
  • Um die Auswirkungen der nachfolgenden Behandlungslinien auf das Überleben zu bewerten, wurde eine Subgruppenanalyse für 24/30 Patienten in Arm A durchgeführt, die nach einer Progression unter Trifluridin/Tipiracil eine Viertlinientherapie erhielten.
  • Bei 17 Patienten wurde die Behandlung mit Anti-EGFR-Therapien, bei 7 Patienten mit Regorafenib fortgesetzt.
  • Das mediane PFS betrug 4,1 Monate (95% CI 1,44-6,83) bei Patienten, die mit einer Anti-EGFR-Rechallenge-Therapie behandelt wurden, im Vergleich zu 3,0 Monaten (95% CI 1,61-4,31) bei Regorafenib-Behandlung (HR 0,29, 95% CI 0,10-0,85, P=0,024).
  • Ein verlängertes PFS (>6 Monate) mit Anti-EGFR-Rechallenge als Viertlinientherapie wurde bei 7/17 Patienten beobachtet.
  • Das mediane OS ab Beginn der Viertlinientherapie betrug 13,6 Monate (95 % KI 7,2-20) bzw. 5,1 Monate (95 % KI 1,8-8,3) für Patienten, die mit Anti-EGFR-Rechallenge oder Regorafenib behandelt wurden (HR:0,30, 95 % KI 0,11-0,81, P=0,019).

Fazit:

Mit der Einschränkung einer Phase-2-Studie unterstützen die Endergebnisse der VELO-Studie laut den Studienautoren die klinische Wirksamkeit der Anti-EGFR-Rechallenge im Rahmen der kontinuierlichen Behandlung von Patienten mit RAS-WT-refraktärem mCRC sowohl als Dritt- als auch als Viertlinienbehandlung.

SO-25: Modified (m)-FOLFOXIRI plus cetuximab versus m-FOLFOXIRI plus bevacizumabas initial treatment for RAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer:

Updated survival analysis of the DEEPER trial by JACCRO

Sunakawa Y., Shiozawa M., Watanabe T., et al.

Presenter: Yu Sunakawa, MD, PhD

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m-FOLFOXIRI plus cet-Schema gute Option für Upfront-Chemo bei mCRC- RAS/BRAF-Wildtyp und linksseitigem Primärtumor

Die Autoren haben eine randomisierte Phase-II-Studie, die DEEPER-Studie (JACCRO CC-13) durchgeführt, um modifiziertes (m)-FOLFOXIRI (Irinotecan 150 mg/m2, Oxaliplatin 85 mg/m2, 5-FU 2400 mg/m2) plus Cetuximab (cet) im Vergleich zu Bevacizumab (bev) als Erstbehandlung bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) mit RAS-Wildtyp-Tumoren. Sie berichteten über eine signifikant bessere Tiefe des Ansprechens (DpR) bei m-FOLFOXIRI plus cet (Tsuji A, et al. ASCO 2021 abst3501). Die im Voraus geplante Überlebensanalyse wurde 3 Jahre nach der letzten Patientenaufnahme durchgeführt, einschließlich der explorativen Analyse anhand des BRAF-Status.

Studienanlage (NCT02515734):

  • Der primäre Endpunkt war die DpR in einem Protokollsatz (PPS), der aus Patienten bestand, die für die DpR auswertbar waren, und der von einem externen Prüfungsausschuss bewertet wurde.
  • Zu den sekundären Endpunkten gehörten das progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtüberleben (OS), die Gesamtansprechrate (ORR), die frühe Tumorschrumpfungsrate, die sekundäre Resektionsrate und die Toxizität.
  • Es wurde eine im Voraus geplante Überlebensanalyse durchgeführt, um die beiden Behandlungsarme nach der Seitigkeit des Primärtumors zu vergleichen, die mit Hilfe eines Log-Rank-Tests in den Stratifikationsfaktor einbezogen wurde.
  • Zusätzlich wurden Daten zum BRAF-Status für eine Subgruppenanalyse bei Patienten mit RAS/BRAF-Wildtyp-Tumoren erhoben.

Behandlungsergebnisse:

  • Von den insgesamt 359 eingeschlossenen Patienten wurden 321 Patienten als PPS definiert.
  • In der PPS-Population (mittleres Alter 65 Jahre, 64 % männlich, PS0/1: 91 %/9 %, links/rechts primär: 84 %/16 %) war die Dosisintensität (DI) der zytotoxischen Wirkstoffe in den beiden Armen vergleichbar, und die DI von cet betrug 77 % während 8 Zyklen.
  • Die mediane DpR, das PFS und das OS betrugen 57,3% vs. 46,0% (P=0,0029), 13,0 Mio. vs. 12,3 Mio. (HR 0,89, P=0,32) und 42,9 Mio. vs. 42,1 Mio. (HR 0,94, P=0,68) im cet- vs. bev-Arm.
  • Informationen zum BRAF-Status waren bei 167 von 321 PPS-Patienten verfügbar;
  • 14 Patienten hatten eine BRAF-V600E-Mutation.
  • Bei 153 Patienten mit RAS/BRAF-Wildtyp-Tumoren betrugen die mediane DpR, das PFS und das OS im cet- vs. bev-Arm 60,4 % vs. 47,9 % (P=0,007), 13,8 Mio. vs. 12,3 Mio. (HR 0,80 [95%CI, 0,57-1,12]) bzw. 53,4 Mio. vs. 42,1 Mio. (HR 0,67 [95%CI, 0,42-1,07]).
  • Bei 131 Patienten mit RAS/BRAF-Wildtyp und linksseitigen Tumoren betrugen die mediane DpR und ORR 63,6% vs. 47,8% (P=0,0003) und 83,6% vs. 72,9%.
  • Sowohl das PFS als auch das OS waren in der cet-Gruppe signifikant besser als in der bev-Gruppe (medianes PFS, 15,3m vs. 11,7m, HR 0,68 [95%CI, 0,47-0,98]; medianes OS, 53,6m vs. 40,2m, HR 0,54 [95%CI, 0,32-0,91]).
  • Die R0-Resektionsrate betrug 32,8% gegenüber 20,0% (cet vs. bev).
  • Patienten mit R0-Resektion hatten in beiden Armen ein signifikant längeres OS;
  • bei Patienten mit RAS/BRAF-Wildtyp und linksseitigen Tumoren, die eine R0-Resektion erreichten, gab es jedoch keinen Unterschied im OS zwischen den beiden Armen.

Fazit:

m-FOLFOXIRI plus cet-Schema könnte laut den Studienautoren eine gute Option für eine Upfront-Chemotherapie bei mCRC-Patienten mit RAS/BRAF-Wildtyp und linksseitigem Primärtumor sein. Eine weitere Überlebensanalyse wird durch aktualisierte BRAF-Informationen aus einer Biomarker-Studie anhand von Gewebeproben durchgeführt.

SO-26: Intermittent or continuous panitumumab plus FOLFIRI for first-line treatment of patients with RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal cancer: an update of survival/toxicity and preliminary res

De Stefano A., Giuliani F., Nasti G., et al.

Presenter: Alfonso De Stefano

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Intermittierende FOLFIRI/PANI-Strategie bewirkt ein langes PFS OT

IMPROVE ist laut den Studienautoren eine Phase-2-Studie, in der eine kontinuierliche Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung (PD) oder eine intermittierende Behandlung mit FOLFIRI plus Panitumumab (FOLFIRI/PANI) bei Patienten mit inoperablem und zuvor unbehandeltem metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC) vom RAS/BRAF-Wildtyp (wt) untersucht wurde.

  • Im intermittierenden Schema folgten auf 8 Zyklen ein behandlungsfreies Intervall bis zum Auftreten von PD, woraufhin weitere 8 Zyklen begonnen wurden, wobei diese Strategie bis zum Auftreten von PD unter der Behandlung fortgesetzt wurde.
  • Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben unter Behandlung (PFS OT ) nach 1 Jahr.
  • In einer früheren Analyse wurde der primäre Endpunkt der Studie erreicht und eine geringere Hauttoxizität in der intermittierenden Gruppe beobachtet.

Hier berichten wir über eine aktualisierte Analyse.

Studienanlage (NCT04425239):

  • Die aktualisierte Analyse umfasst PFS OT und Toxizität mit 9 Monaten (mo) zusätzlicher Nachbeobachtung.
  • Darüber hinaus berichten die Autoren über das Gesamtüberleben (OS), den STB-Score (Skin Toxicity Burden) und vorläufige Daten zu genomischen Veränderungen (GAs) bei 46 Patienten mit PD.
  • Der STB-Score, der sowohl die Häufigkeit als auch den Schweregrad der Hauttoxizität berücksichtigt, wurde durch Addition aller Grade ermittelt, die bei den Patienten über alle Behandlungszyklen hinweg auftraten.
  • GAs wurden mittels Next Generation Sequencing (NGS) an zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) aus gepaarten Plasmaproben (Baseline und Progression) durchgeführt, wobei speziell auf RAS-, BRAF- und PI3K-Mutationen geachtet wurde.
  • Die Patienten erhielten FOLFIRI/PANI kontinuierlich (Arm A, 69 Patienten) oder intermittierend (Arm B, 67 Patienten).
  • Die mediane Anzahl der verabreichten FOLFIRI/PANI-Zyklen pro Patient betrug (Arm A/B) 13/16.
  • In Arm B erhielten nach der Induktionsbehandlung 24/53 Patienten (45 %) ohne PD ≥ 2 Runden von 8 FOLFIRI/PANI-Zyklen.

Behandlungsergebnisse:

  • Die ORR (Arm A/B) betrug 63/57%.
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten (IQR: 21-37) betrug das mediane PFS OT (77% der Ereignisse) 11,4 Monate (95% CI: 9,1-13,7) in Arm A und 18,1 Monate (95% CI: 6,8-29,3) in Arm B.
  • Das mediane PFS OT bei linksseitigen Tumoren betrug 11. 7 Monate (95 % KI: 9,1-14,3) in Arm A und 23,9 Monate (95 % KI: 15,0-32,9) in Arm B, verglichen mit 10,7 Monaten (95 % KI: 7,3-14,1) bzw. 7,9 Monaten (95 % KI: 5,7-10,1) bei Patienten mit rechtsseitigen Tumoren.
  • Das OS (46 % der Ereignisse) betrug 31,0 Monate (95 % KI: 24,7-37,2) in Arm A und 32,2 Monate (95 % KI: 23,6-40,8) in Arm B.

Verträglichkeit:

  • Die Haupttoxizitäten von Grad ≥ 3 waren (Arm A/B): Haut 30/18 %, Neutropenie 25/24 %; Diarrhö 13/15 %.
  • Der mediane STB-Score betrug 0,77/Zyklus (IQR: 0,20-1,06) in Arm A und 0,36/Zyklus (IQR: 0-0,77) in Arm B.

Genomik:

  • GAs in der Ausgangs-CTDNA wurden bei 12/46 (26%) Patienten nachgewiesen, die bei allen bis auf einen Patienten bis zum PD anhielten.
  • Von den 34 Patienten ohne Ausgangs-GAs entwickelten nur 8 (23 %) ≥ 1 erworbene GAs (Acq-GAs) bis zur PD.

Fazit:

Aktualisierte Analysen bestätigten laut den Studienautoren, dass die intermittierende FOLFIRI/PANI-Strategie ein langes PFS OT und eine geringere schwere Haut- und Hautbelastungstoxizität ohne nachteilige Auswirkungen auf das OS bewirkt. Vorläufige Daten zu Acq-GAs deuten darauf hin, dass klassische Mutationen, die mit einer Anti-EGFR-Resistenz assoziiert sind, beim Up-Front-Einsatz von Anti-EGFR/Chemotherapie selten sind.

SO-27: Modified FOLFOXIRI plus cetuximab and avelumab as initial therapy in RAS wild-type unresectable metastatic colorectal cancer: results of the phase II AVETRIC trial by GONO

Conca V., Antoniotti C., Bergamo F., et al.

Presenter: Veronica Conca

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AVETRIC-Studie hat ihren primären Endpunkt erreicht

Das modifizierte Schema von FOLFOXIRI (mFOLFOXIRI) in Kombination mit einem Anti-EGFR-Wirkstoff zeigte laut den Studienautoren ein überschaubares Sicherheitsprofil und eine bemerkenswerte Aktivität bei metastasiertem Kolorektalkrebs vom RAS-Wildtyp (wt).

  • Die Kombination eines aktiven zytotoxischen Therapieschemas mit Cetuximab (cet) kann gemäss Studien die Exposition tumorassoziierter Neoantigene erhöhen und einen immunogenen Zelltod sowie eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität induzieren, wodurch die Wirkung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren ermöglicht wird.

Ziel der AVETRIC-Studie war es, die Wirksamkeit und Sicherheit der Erstlinienbehandlung mit mFOLFOXIRI plus Cet und Avelumab (ave) bei RAS-wt mCRC-Patienten (pts) zu untersuchen.

Studienanlage (NCT04513951)

  • AVETRIC ist eine prospektive, offene, multizentrische, einarmige Phase-II-Studie, in der Patienten mit inoperablem und zuvor unbehandeltem RAS wt mCRC zunächst mFOLFOXIRI (Irinotecan 150 mg/qm, Oxaliplatin 85 mg/qm, Folinat 200 mg/qm, Leucovorin [LV] und 5-Fluorouracil [5FU] 2400 mg/qm) plus Cet (500 mg/qm) und Ave (800 mg) alle 2 Wochen bis zu 12 Zyklen behandelt wurden,
  • gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit 5FU/LV plus Cet und Ave bis zum Fortschreiten der Erkrankung.
  • Es war eine Sicherheitsphase geplant, in die die ersten 6 Patienten aufgenommen wurden.
  • Aufgrund des Auftretens von Durchfall des Grades 3-4 bei 2 Patienten (33%) wurde das Studienprotokoll dahingehend geändert, dass die Irinotecandosis auf 130 mg/qm reduziert wurde.

Baseline:

  • Es wurden 62 Patienten in 16 italienischen Zentren rekrutiert.
  • Die wichtigsten Merkmale der Patienten waren: mittleres Alter 56 Jahre, ECOG PS 0 87%,
  • synchrone Metastasen 94%, reine Lebererkrankung 42%, linksseitiger Primärtumor 89%;
  • alle Patienten hatten BRAF wt und proficient MMR (pMMR) Tumore.

Behandlungsergebnisse:

  • Der primäre Endpunkt wurde erreicht.
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16,0 Monaten wurden 39 (63%) Ereignisse registriert und das mPFS betrug 14,1 Monate (90% CI 12,0-16,7, Brookmeyer-Crowley-Test p < 0,001).
  • Die Ansprechrate und die Krankheitskontrollrate betrugen 82% bzw. 98%, und die R0-Resektionsrate lag bei 21% (27% in der reinen Leber-Untergruppe).
  • Eine frühe Tumorschrumpfung wurde bei 74% der Patienten erreicht, und die mediane Tiefe des Ansprechens betrug 56%.

Verträglichkeit:

  • Bei den nach der Studienänderung behandelten Patienten (n=56) waren die wichtigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3-4 Neutropenie (27%), Diarrhoe (27%), Hautausschlag (14%), Asthenie (14%), Übelkeit (11%), Stomatitis (7%), febrile Neutropenie (2%).
  • Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3-4 im Zusammenhang mit dem Immunsystem traten bei 6% der Patienten auf.

Fazit:

Die AVETRIC-Studie hat laut den Studienautoren ihren primären Endpunkt erreicht und gezeigt, dass die Kombination von mFOLFOXIRI plus cet und ave bei Patienten mit pMMR RAS und BRAF wt mCRC vielversprechende Ergebnisse in Bezug auf das PFS und die Ansprechrate erzielt.

SO-28: FOLFOXIRI plus bevacizumab and atezolizumab as upfront treatment of unresectable mCRC patients: updated and overall survival results of the phase II randomized AtezoTRIBE study

Antoniotti C., Rossini D., Pietrantonio F., et al.

Presenter: Carlotta Antoniotti

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Überlebensvorteil durch die Zugabe von Atezo zu FOLFOXIRI/Bev

AtezoTRIBE ist eine randomisierte Phase-II-Studie, in der inoperable mCRC-Patienten im Verhältnis 1:2 randomisiert der Erstlinientherapie mit FOLFOXIRI/Bev [Arm A] oder FOLFOXIRI/Bev/Atezo [Arm B] zugeteilt wurden.

  • Die Zugabe von Atezo zu FOLFOXIRI/bev war sicher und verbesserte das PFS (primärer Endpunkt), mit einem bescheidenen Nutzen auch bei Patienten mit pMMR-Tumoren.
  • Subgruppenanalysen deuten darauf hin, dass TMB und Immunoscore IC® (IS IC) – ein IHC-Biomarker, der die CD8- und PD-L1-Zelldichten und deren Nähe misst – Patienten mit pMMR-Tumoren identifizieren können, die von der Zugabe von Atezo zu FOLFOXIRI/bev profitieren.

Studienanlage (NCT03721653):

  • Die Studie hatte eine Aussagekraft von 85 % zum Nachweis einer HR für das PFS (Zeit von der Randomisierung bis zum ersten PD oder Tod [PD1]) von 0,66 zugunsten von Arm B mit einem einseitigen α-Fehler von 0,10.
  • Zu den sekundären Endpunkten gehörten PFS2 (Zeit von der Randomisierung bis zur Progression bei einer Behandlung nach PD1 oder Tod [PD2]), das 2. PFS (Zeit von PD1 bis PD2) und das Gesamtüberleben.
  • MMR, TMB und IS IC korrelierten mit dem klinischen Ergebnis.

Baseline:

  • Es wurden 218 Patienten (Arm A/B: 73/145) eingeschrieben.
  • Die wichtigsten Merkmale der Patienten waren rechtsseitig 44 %/45 %, RAS-Mut 71 %/74 %, BRAF-Mut 14 %/8 %, dMMR 7 %/6 %, hoher TMB 10 %/12 %, hoher IS IC 32 %. /32%.

Behandlungsergebnisse:

  • Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 37,0 Monaten wurden 175 (80 %, Arm A/B: 64/111) PD1, 150 (69 %, Arm A/B: 53/97) PD2 und 118 (54 %, Arm A). /B: 43/75) OS-Ereignisse erfasst.
  • Von 175 Patienten mit einem PD1-Ereignis erhielten 135 (77 %, Arm A/B: 50/85) eine Folgebehandlung; unter ihnen hatten 121 Patienten (Arm A/B: 43/78) ein PD2-Ereignis.
  • In der Intention-to-Treat-Population (ITT) wurde ein signifikanter Vorteil für Arm B hinsichtlich des PFS bestätigt (HR: 0,71, 80 %-KI 0,58–0,87, p = 0,015), mit einem Trend zu einem besseren Ergebnis in Bezug auf das PFS sowohl des PFS2 (HR: 0,85, 80 %-KI 0,68–1,05, p=0,164) als auch des OS (HR: 0,81, 80 %-KI 0,63–1,04, p=0,136).
  • Hinsichtlich des 2. PFS wurden keine Unterschiede zwischen den Armen beobachtet (HR: 1,15, 80 %-KI 0,90–1,48, p = 0,228).
  • Ähnliche Ergebnisse wurden in der pMMR-Gruppe berichtet.
  • In der ITT-Population wurden signifikante Wechselwirkungen zwischen Behandlung und MMR-Status (Pint 0,011), TMB (Pint 0,008) und IS IC (Pint 0,037) im Hinblick auf das PFS berichtet.
  • Nur IS IC war mit einem unterschiedlichen OS-Vorteil verbunden (Pint 0,065), wobei Patienten mit Tumoren mit hohem IS IC einen Nutzen aus der Zugabe von Atezo erzielten (HR: 0,43, 95 %-KI 0,19–1,00), anders als Patienten mit Tumoren mit niedrigem IS IC (HR: 1,09, 95 %-KI 0,65–1,83).
  • In der pMMR-Gruppe wurden signifikante Wechselwirkungen zwischen der Behandlung und TMB und IS IC im Hinblick auf PFS (0,016 bzw. 0,051 Pint) und OS (0,043 bzw. 0,063 Pint) berichtet.
  • Patienten mit Tumoren mit hohem IS-IC-Wert erzielten einen höheren OS-Vorteil durch die Zugabe von Atezo (HR: 0,44, 95 %-KI 0,19–1,03) als Patienten mit Tumoren mit niedrigem IS-IC-Wert (HR: 1,15, 95 %-KI 0,67–1,97).

Fazit:

Patienten mit IS-IC-hohem und/oder TMB-hohem pMMR-mCRC scheinen laut den Studienautoren einen Überlebensvorteil durch die Zugabe von Atezo zu FOLFOXIRI/Bev als Vorbehandlung zu erzielen.

SO-29: Clinical characteristics, efficacy, and safety in patients receiving second- or third-line encorafenib plus cetuximab (E+C) vs control for metastatic colorectal cancer (mCRC):

BEACON CRC post hoc analysis

Tabernero J., Van Cutsem E., Yoshino T., et al.

Presenter: Josep Tabernero, MD

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E+C ist ein wirksames Behandlungsschema für Patienten mit BRAF-V600E-mutiertem mCRC

BRAF-Mutationen treten bei 8 bis 12 % der Patienten mit mCRC auf und sind laut den Studienautoren mit einer klinisch schlechten Prognose verbunden. E+C wurde von der FDA und der EMA für Patienten mit BRAF-V600E-mutiertem mCRC zugelassen, die zuvor eine systemische Therapie erhalten hatten. Dies fusst auf den Ergebnissen der BEACON-Studie in der Patienten kombiniert wurden, die in der zweiten- (2L) und dritten Linie (3L) behandelt wurden. Hier bewerten wir die Merkmale und Ergebnisse getrennt für Patienten, die 2L und 3L E+C oder eine Kontrollgruppe erhielten.

Studienanlage (NCT02928224):

  • BEACON war eine offene Phase-3-Studie zur Bewertung von E (300 mg einmal täglich) plus C (400 mg/m² Anfangsdosis, gefolgt von 250 mg/m² wöchentlich) mit oder ohne Binimetinib (45 mg zweimal täglich) im Vergleich zur Kontrolle (C plus Irinotecan oder FOLFIRI).
  • Der primäre Endpunkt der Studie war das OS.
  • Für diese Post-hoc-Analyse wurden Patienten, die E+C oder C plus Irinotecan oder FOLFIRI erhielten, nach Therapielinie (2L und 3L) gruppiert.

Baseline:

  • Insgesamt 291 Patienten erhielten eine 2L-Behandlung (n=146 E+C; n=145 Kontrolle);
  • Das mittlere Alter lag bei 60 bzw. 59 Jahren, 45,9 % bzw. 49,0 % hatten ECOG PS 1 und 45,2 % bzw. 44,1 % hatten zu Studienbeginn ≥3 Organbeteiligungen.
  • Von denjenigen, die eine 3L-Behandlung erhielten (n = 74 E+C; n = 76), betrug das Durchschnittsalter 62 bzw. 61 Jahre, 50,0 % bzw. 55,3 % hatten ECOG PS 1 und 50,0 % bzw. 44,7 % hatten zu Studienbeginn ≥3 Organe betroffen.

Behandlungsergebnisse:

  • Für 2L betrug die OS HR [95 %-KI] 0,60 [0,46, 0,78]; P P P = 0,0057 (medianes OS: 7,9 und 4,8 Monate für E+C und Kontrolle);
  • das PFS HR [95 %-KI] betrug 0,43 [0,29; 0,66]; P < 0,0001 (medianes PFS: 4,2 und 1,5 Monate).
  • In 2L waren 31 (21,2 %) vs. 3 (2,1 %) Patienten für E+C vs. Kontrolle bestätigte Ansprecher.
  • Bei 3L waren 14 (18,9 %) vs. 1 (1,3 %) Patienten für E+C vs. Kontrolle bestätigte Ansprecher.
  • Von den Patienten, die eine 2L-Behandlung erhielten, erhielten 91 Patienten (62,3 %) in der E+C-Gruppe und 77 Patienten (53,1 %) in der Kontrollgruppe eine Folgetherapie.
  • Von denen, die eine 3L-Behandlung erhielten, erhielten 35 Patienten (47,3 %) in der E+C-Gruppe und 34 Patienten (44,7 %) in der Kontrollgruppe eine Folgetherapie.

Verträglichkeit:

  • Die häufigsten unerwünschten Ereignisse aller Ursache (≥30 % im E+C-Arm) im 2L-Arm (E+C vs. Kontrolle) waren Durchfall, Übelkeit, akneiforme Dermatitis, Bauchschmerzen und Müdigkeit.
  • Bei der 3L waren dies Müdigkeit, Durchfall, Übelkeit, verminderter Appetit und Anämie.

Fazit:

E+C ist laut den Studienautoren ein wirksames Behandlungsschema für Patienten mit BRAF-V600E-mutiertem mCRC im 2L- und 3L-Bereich. In der BEACON CRC-Studie waren die Patienteneigenschaften und -ergebnisse generell zwischen denen, die E+C in der 2. Phase erhielten, und denen, die es in der 3. Phase erhielten, ähnlich.

SO-30: RAS status in circulating-tumor DNA after chemotherapy in RAS mutant mCRC: the RASMEX study (JACCRO CC-17)

Nishina S., Izawa N., Watabe M., et al.

Presenter: Shinichi Nishina

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Kein Anteil an Patienten ohne RAS-Mutationen in der ctDNA nach Erst- oder Zweitlinienbehandlung bei RAS-mutiertem mCRC

Der RAS-Status in Tumoren ist laut den Studienautoren ein prädiktiver Faktor für die Wirksamkeit von Antikörpern gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (mCRC). Flüssigbiopsiestudien haben gezeigt, dass sich der RAS-Status in der ctDNA nach einer Chemotherapie bei RAS-Wildtyp-mCRC ändert; Allerdings gibt es nur wenige Hinweise auf RAS-mutiertes mCRC. Die Autoren haben daher eine prospektive Beobachtungsstudie durchgeführt, um die Häufigkeit von Patienten ohne RAS-Mutationen in der ctDNA nach Standard-Chemotherapie bei mCRC mit RAS-mutierten Tumoren zu untersuchen.

Studienanlage:

  • Die wichtigsten Zulassungskriterien waren wie folgt:

- 1) Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group 0-2,

- 2) histologisch nachgewiesenes inoperables mCRC,

- 3) RAS-Mutation im Tumor,

- 4) refraktär oder nicht tolerierbar nach Ansprechen auf eine vorherige Erst- oder Zweitlinienbehandlung mit Fluoropyrimidin-haltiger Therapie.

  • Es wurden Blutproben entnommen, um den RAS-Genstatus in der ctDNA unmittelbar nach der Erst- oder Zweitlinienbehandlung mithilfe einer digitalen BEAMing-PCR (OncoBEAM™ RAS CRC-Kit) zu messen.
  • Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten ohne RAS-Mutationen in der ctDNA.
  • Der sekundäre Endpunkt umfasste die Mutations-Allel-Häufigkeit (MAF) von RAS.

Baseline:

  • Von 300 Patienten, die zwischen April 2021 und August 2022 aufgenommen wurden, erfüllten 241 Patienten die Zulassungskriterien.
  • Die Patientenmerkmale waren: 71,4 % linksseitiger Primärtumor, 62,2 % wurden nach Erstlinienbehandlung aufgenommen, 16,2 % nur Lebermetastasen, 13,7 % nur Lungenmetastasen, 8,7 % nur Peritoneummetastasen, 3,7 % nur Lymphknotenmetastasen und 56,8 % der Patienten mit Metastasen an mehreren Stellen.

Studienergebnisse:

  • Von 241 Patienten betrug der Anteil der Patienten ohne RAS-Mutationen in der ctDNA 22,8 % (n = 55);
    • 7,7 % (3/39) bei reiner Lebermetastasierung;
    • 44,4 % (4/9) bei reiner Lymphknotenmetastasierung;
    • 52,4 % (11/21) bei reiner Peritoneummetastasierung;
    • 57,6 % (19/33) bei reiner Lungenmetastasierung; und
    • 13,1 % (18/137) bei Patienten mit 2 oder mehr Metastasierungsstellen.
  • Der Anteil des Verschwindens von KRAS-Exon-3/4- oder NRAS-Exon-2/3/4-Mutationen in der ctDNA war höher als bei KRAS-Exon-2-Mutationen (43,9 % vs. 27,0 %).
  • Der mittlere MAF (Bereich) der RAS-Mutation in der ctDNA betrug
    • 4,67 % (0,058–50,78) bei Patienten mit mehreren Metastasen;
    • 6,84 % (0,27–27,59) bei reiner Lebermetastasierung;
    • 1,38 % (0,22–5,19) bei reiner Lymphknotenmetastasierung;
    • 0,39 % (0,088–13,25) bei reiner Peritoneummetastasierung;
    • 0,26 % (0,099–2,14) bei reiner Lungenmetastasierung.
  • Bei 22 (12,1 %) von 182 Patienten mit RAS-Mutationen in der ctDNA veränderte sich die Mutationsstelle der RAS-Gene im Vergleich zu der, die in archivierten Gewebeproben vor der Chemotherapie nachgewiesen wurde.

Fazit:

Die prospektive Beobachtungsstudie ergab laut den Studienautoren nicht den geringsten Anteil an Patienten ohne RAS-Mutationen in der ctDNA nach Erst- oder Zweitlinienbehandlung bei RAS-mutiertem mCRC. Weitere Analysen werden durchgeführt, um die Wirksamkeit der Behandlung mit Anti-EGFR-Antikörpern bei Patienten ohne RAS-Mutation in der ctDNA nach Standard-Chemotherapie zu bewerten.

SO-31: Comprehensive genomic profiling of tumor tissue and plasma circulating tumor DNA in RAS/BRAFV600E wild type metastatic colorectal cancer patients: initial findings from the CAPRI 2-GOIM trial

Martini G., Martinelli E., Ciardiello D., et al.

Presenter: Giulia Martini

Abstract link

Genomprofilierung durch NGS identifiziert im Vergleich zur PCR-basierten Tumorgewebeanalyse zusätzliche molekulare Veränderungen

KRAS-, NRAS- und BRAFV600E-Mutationen bestimmen laut den Studienautoren die Resistenz gegen monoklonale Antikörper gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (mCRC).

Studienanlage (NCT05312398):

  • Die Phase-II-Studie CAPRI 2-GOIM untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit biomarkergesteuerter Cetuximab-basierter Therapien in drei aufeinanderfolgenden Behandlungslinien von mCRC-Patienten.
  • Patienten mit RAS/BRAFV600E-Wildtyp (WT) mCRC, wie vom örtlichen Labor bestimmt, werden in die Studie aufgenommen.
  • Vor der Erstlinientherapie wird ein umfassendes genomisches Profiling mittels Next Generation Sequencing (NGS) mit FoundationOne CDx und FoundationOne Liquid CDx (324 Gene) an Tumorgewebe bzw. plasmazirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) durchgeführt.
  • Laut Flüssigbiopsie vor Zweit- und Drittlinientherapien sind die Behandlungssequenzen:
    • FOLFIRI + Cetuximab (Erstlinientherapie),
    • FOLFOX + Cetuximab (Zweitenlinientherapie);
    • Irinotecan + Cetuximab (dritte Linie) bei Patienten mit Plasma-ctDNA-RAS/BRAFV600E-WT-Tumoren.
  • Bei Patienten mit mutierten RAS/BRAFV600E-Tumoren ist die Zweitlinie FOLFOX + Bevacizumab, während die Drittlinie Regorafenib oder Trifluridin/Tipiracil (Wahl des Prüfarztes) ist.

Bis zum 8. März 2023 begannen 135 Patienten mit RAS/BRAFV600E WT mCRC mit der Erstlinientherapie mit FOLFIRI Cetuximab.

Die Patientenrekrutierung läuft derzeit (bis zu 200 Patienten).

Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse der Genomprofilierung im Tumorgewebe vor der Behandlung und in der Plasma-ctDNA für die ersten 96 Patienten.

Behandlungsergebnisse:

  • Bei 84/96 (87,5 %) Patienten wurde eine Übereinstimmung mit dem örtlichen Labor für RAS/BRAFV600E-WT-Tumoren festgestellt.
  • FoundationOne NGS erkannte KRAS-, NRAS- und BRAF-Mutationen im Tumorgewebe und in der ctDNA bei 17/96 Patienten mit lokalem, laborbewertetem RAS/BRAFV600E WT mCRC.
  • KRAS (Mutation: 7 Patienten; Amplifikation: 2 Patienten) und NRAS (Mutation: 3 Patienten).
  • Bei vier Patienten wurden BRAF-Nicht-V600E-Mutationen festgestellt, während in einem Fall eine JHDMD1D-BRAF-Genfusion festgestellt wurde.
  • Bei KRAS/NRAS-mutierten Tumoren gab es eine Übereinstimmung zwischen Tumorgewebe und ctDNA, mit Ausnahme von zwei Fällen, in denen die Mutation nur im Tumorgewebe gefunden wurde (KRASA146T-Gewebe-VAF 58,3 %, NRASQ61K-Gewebe-VAF 33,4 %) und zwei Fällen, in denen sie gefunden wurde nur in ctDNA (KRASQ22K ctDNA VAF 39,2 %, NRASG13D ctDNA VAF 0,92 %).
  • Sowohl im Gewebe als auch in der ctDNA wurden molekulare RAS-Veränderungen identifiziert:
    • KRASG12C (TissueVAF (TVAF): 71 %, ctDNA VAF 30,4 %),
    • KRASG12S (TVAF: 47 %, ctDNA VAF 1,6 %),
    • KRASG13V (TVAF: 58,3 %, ctDNA VAF 5,7 % und (TVAF: 54,2 %, ctDNA VAF 20,1 %),
    • KRASL19F (TVAF: 17,4 %, ctDNA VAF 24,5 %), zwei KRAS-Amplifikationen,
    • NRASG12V (TVAF: 13,3 %, ctDNA VAF 0,27 %).
  • Sowohl im Gewebe als auch in der ctDNA wurden molekulare BRAF-Veränderungen festgestellt:
    • BRAFA712T (GewebeVAF (TVAF): 14,8 %, ctDNA VAF 2,7 %),
    • BRAFL485F (TVAF: 16,1 %, ctDNA VAF 2,2 %),
    • BRAFG265R (TVAF: 31,1 %, ctDNA VAF 5,7 %),
    • BRAFK601E (TVAF: 44,4 %, ctDNA VAF 62,2 %), JHDMD1D-BRAF-Fusion.
  • Weitere durch NGS erkannte Mutationen waren APC (73/96, 76 %), TP53 (56/96, 58,3 %), SMAD4 (16/96, 16,7 %), MAP2K (11/96, 11,4 %), PI3KCA (10/96, 11,4 %). 96, 10,4 %), ARID1A (9/96, 9,4 %), EGFR (5/96, 5,2 %).
  • Schließlich wurde eine Genamplifikation für EGFR (2/96, 2,1 %) und ERBB2 (2/96, 2,1 %) gefunden.

Fazit:

Sowohl die auf Tumorgewebe als auch auf der Flüssigbiopsie basierende umfassende Genomprofilierung durch NGS identifiziert laut den Studienautoren im Vergleich zur PCR-basierten Tumorgewebeanalyse zusätzliche molekulare Veränderungen, die an der Resistenz gegen monoklonale Anti-EGFR-Antikörper beteiligt sein könnten. In CAPRI 2-GOIM wird ermittelt, ob NGS eine bessere Auswahl von RAS/BRAFV600E WT-mCRC-Patienten für die am besten geeigneten Behandlungen durch drei aufeinanderfolgende Therapielinien ermöglichen würde.

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