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Session XVIII: Immune Mechanisms and Microbiome in GI Tumors

Abstract titles and summaries were obtained from the WCGIC website. Abstracts were translated, edited, and summarized in German.

SO-22: Gut microbiome composition as predictor of the efficacy of adding atezolizumab to first-line FOLFOXIRI plus bevacizumab in metastatic colorectal cancer: a translational analysis of the AtezoTRIBE study
SO-23: The influence of the microbiome on the tumour-immune microenvironment in colorectal cancer
LBA-4: Results from an expanded phase 1 trial of botensilimab (BOT), a multifunctional anti-CTLA-4, plus balstilimab (BAL; anti-PD-1) for metastatic heavily pretreated microsatellite stable colorectal cancer (MSS CRC)

SO-22: Gut microbiome composition as predictor of the efficacy of adding atezolizumab to first-line FOLFOXIRI plus bevacizumab in metastatic colorectal cancer:

a translational analysis of the AtezoTRIBE study

Marmorino F., Piccinno G., Rossini D., et al.

Presenter: Andrea Bullock

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Mikrobiota-zentrierte diagnostische Tests entwickeln

Das Darmmikrobiom hat sich als Biomarker für den klinischen Nutzen von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) erwiesen, aber es liegen laut den Studienautoren keine Daten für metastasierten Darmkrebs (mCRC) vor. Die AtezoTRIBE-Studie hat gezeigt, dass die Zugabe von Atezolizumab (Atezo) zu FOLFOXIRI plus Bevacizumab (bev) das progressionsfreie Überleben (PFS) verlängert, aber dieser Nutzen ist bei Patienten mit Tumoren mit kompetenter Mismatch-Reparatur (pMMR) begrenzt. In dieser Studie wollten die Autoren die potenzielle prädiktive Rolle des Mikrobioms bei der Identifizierung von mCRC-Patienten untersuchen, die von der ICI profitieren können.

Studienanlage:

AtezoTRIBE war eine Phase-II-Studie, in der 218 mCRC-Patienten, die nicht nach ihrem MMR-Status ausgewählt worden waren, im Verhältnis 1:2 randomisiert wurden und entweder die Erstlinientherapie FOLFOXIRI/bev (Arm A) oder FOLFOXIRI/bev/atezo (Arm B) erhielten.
Stuhlproben wurden prospektiv gesammelt.
Metagenomische (MG) Daten aus der Ganzgenomsequenzierung (WGS) auf der Ebene von Spezies-Genom-Bins (SGBs) wurden mit linearen Modellen analysiert, die für klinische und tumorbezogene Parameter und Fold-Ratios korrigiert wurden.
Definiert wurden diejenigen Patienten als Responder (R), die ein PFS ≥ 12 Monate erreichten.

Studienergebnisse:

Bei 171 (78 %) Patienten (55 in Arm A und 116 in Arm B) wurden zu Studienbeginn Stuhlproben entnommen, aber nur 163 waren für MG verfügbar.
Bei Patienten mit defizienten MMR-Tumoren (dMMR) (N=10) war die MG-Diversität deutlich geringer als bei pMMR-Patienten (N=148), die orale Bakterien und Pathobionten beherbergten, deren intrinsische Immunogenität nicht nachgewiesen wurde.
Bei pMMR mCRC-Patienten unterschied sich die Zusammensetzung des Ausgangsmikrobioms je nach Behandlungsarm nicht signifikant.
Die Diversität des Mikrobioms unterschied sich nicht signifikant zwischen R und nicht-R in beiden Behandlungsarmen,
aber spezifische immunogene SGBs (Mitglieder der Lachnospiraceae-Familie) waren in R, das in Arm B behandelt wurde, überrepräsentiert.
Veillonellaceae und Pathobionten wurden mit einer schlechten Prognose und/oder einem unterschiedlichen Nutzen des Zusatzes von Atezo in Verbindung gebracht.
Fusobacterium nucleatum wurde auch in Arm B mit einer schlechten Prognose in Verbindung gebracht.

Fazit:

Dies ist laut den Studienautoren die größte prospektive Analyse, die zeigt, dass SGBs als Biomarker für den potenziellen Nutzen oder die nachteilige Wirkung von Atezo bei pMMR mCRC-Patienten nützlich sein können. Die Ergebnisse der Studie regen dazu an, mikrobiota-zentrierte diagnostische Tests zu entwickeln, um pMMR mCRC-Patienten zu identifizieren, die am ehesten von ICI-basierten therapeutischen Strategien profitieren.

SO-23: The influence of the microbiome on the tumour-immune microenvironment in colorectal cancer

Purcell R., Sulit A., Frizelle F., et al.

Presenter: Rachel Purcell

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Gleichgewicht im Tumor ansässiger Mikroben: Wichtige Auswirkungen auf das Fortschreiten des Darmkrebses

Die immunologische Mikroumgebung bei Darmkrebs (CRC) hat laut den Studienautoren einen großen Einfluss auf das Fortschreiten des Krebses. Unter den molekularen Konsens-Subtypen (CMS) von Darmkrebs sind CMS1 und CMS4 beide durch Immuninfiltrate gekennzeichnet, wobei CMS1 eine gute Prognose hat, nicht jedoch CMS4. Obwohl die Subtypisierung von Darmkrebs eine nützliche Methode zur Charakterisierung der Erscheinungsformen dieser heterogenen Krankheit ist, wurde der Beitrag des Mikrobioms zu den Subtypen bisher nur selten diskutiert. Die Autoren wollten herausfinden, welchen Beitrag das Mikrobiom zu den paradoxen Effekten leistet, die sie bei den immuninfiltrierten Subtypen CMS1 und CMS4 beobachten.

Studienanlage:

Sie führten eine RNA-Sequenzierung an 260 CRC-Tumorproben durch, ordneten die Proben den jeweiligen CMS zu und erstellten menschliche Genexpressions- und Mikrobiom-Häufigkeitsprofile.
Anschließend identifizierten sie angereicherte Gensätze und entsprechende relativ häufig vorkommende Mikroben in den Subtypen CMS1 und CMS4.
Auf der Grundlage der Beziehungen zwischen angereicherten Gensätzen und reichlich vorhandenen Bakterien identifizierten sie Lipopolysaccharide (LPS) von bestimmten Bakterienarten als potenzielle Modifikatoren der Tumor-Immun-Mikroumgebung.
Unter Verwendung peripherer mononukleärer Blutzellen (PBMCs) als In-vitro-Modell wollten sie die Auswirkungen verschiedener LPS-Moleküle auf die Expression sezernierter Zytokine untersuchen.

Studienergebnisse:

Zusätzlich zu den zuvor beschriebenen Immuneigenschaften von CMS1- und CMS4-Tumoren wurde "Lipopolysaccharid-Bindung" als angereicherter Gensatz identifiziert, was auf einen Zusammenhang mit bakteriellem LPS schließen lässt.
Die Autoren identifizierten Fusobacterium und Bacteroides spp. in CMS1 und Porphyromomas spp. in CMS4 als Bakterien mit LPS, die die Immunaktivierung in der Mikroumgebung des Tumors beeinflussen können.
Die Behandlung von PBMCs mit LPS aus diesen Bakterien zeigte entgegengesetzte immunmodulatorische Effekte auf die Zytokinsekretion.

Fazit:

Verschiedene Mikroben in der Mikroumgebung von Darmkrebs erhöhen laut den Studienautoren nicht nur die Immunaktivität, sondern können auch eine immunsuppressive Wirkung haben. Das Gleichgewicht der im Tumor ansässigen Mikroben kann molekulare Subtypen beeinflussen und wichtige Auswirkungen auf das Fortschreiten des Darmkrebses haben.

LBA-4: Results from an expanded phase 1 trial of botensilimab (BOT), a multifunctional anti-CTLA-4, plus balstilimab (BAL; anti-PD-1)

for metastatic heavily pretreated microsatellite stable colorectal cancer (MSS CRC)

Bullock A., Fakih M., Gordon M., et al.

Presenter: Andrea Bullock

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Kombination von BOT + BAL weiterhin mit dauerhaftem Ansprechen und eine Verlängerung des OS

Hier stellen die Autoren aktualisierte Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus einer laufenden erweiterten Phase-Ib-Studie vor, in der Botensilimab (BOT) ± Balstilimab (BAL; Anti-PD-1) bei Patienten mit refraktärem metastasiertem mikrosatellitenstabilem kolorektalen Karzinom (MSS oder nicht-mikrosatelliteninstabilem CRC) untersucht wird.

Studienanlage (NCT03860272):

Die Patienten erhielten BOT 1 oder 2 mg/kg alle 6 Wochen (Q6W) + BAL 3 mg/kg Q2W.
Bildgebende Untersuchungen nach RECIST 1.1 wurden mindestens einmal alle 6 Wochen durchgeführt.

Baseline:

Es wurden insgesamt 101 MSS-CRC-Patienten in die Studie aufgenommen und erhielten mindestens eine Dosis der Kombinationstherapie (Intent-to-treat-Population; ITT). Siebenundachtzig Patienten konnten auf ihre Wirksamkeit hin untersucht werden (mindestens ein 6-Wochen-Scan nach Studienbeginn): 69 mit keinen aktiven Lebermetastasen und 18 mit aktiven Lebermetastasen.
In der ITT-Population (N=101) lag das Durchschnittsalter bei 54 Jahren (Spanne 25-82);
die durchschnittliche Anzahl früherer Therapien betrug 4 (Spanne 1-10); 25 % hatten eine frühere Immuntherapie erhalten;
58/100 (58 %) hatten RAS-Mutationen, 3/71 (4 %) BRAF-Mutationen, und nur 3/76 (4 %) hatten eine Tumormutationslast (TMB) von >10 Mutationen/Mb (keine > 13).

Behandlungsergebnisse:

In der auswertbaren Population ohne aktive Lebermetastasen (n=69) lag die nach RECIST 1.1 bestätigte ORR bei 23% (95% CI, 14-35), darunter 1 CR, 15 PRs und 39 SDs;
die DCR lag bei 80% (95% CI, 68-88) mit 11/16 (69%) anhaltenden Reaktionen.
Das 12-monatige OS lag bei 74 % (95 % KI, 59-84), und das mediane OS betrug 20,9 Monate (95 % KI, 20,9-NR) bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9,8 Monaten (Spanne, 1,4-36,5).
Von den 16 Respondern hatten 11/16 (69%) RAS-Mutationen (8 KRAS, 3 NRAS) und 1/14 (7%) BRAF-Mutationen.
Bei allen auswertbaren Patienten (n=87) betrug das mediane OS 20,9 Monate (95% CI, 10,6-NR), mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9,3 Monaten (Spanne 1,4-36,5).

Verträglichkeit:

Das Sicherheitsprofil ist nach wie vor günstig und steht im Einklang mit den zuvor gemeldeten Daten für alle Tumorarten.
Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) jeglichen Grades traten bei 88% der Patienten auf, 37% Grad 3, 2% Grad 4 und keine behandlungsbedingten Todesfälle.
Zu den häufigsten TRAEs jeglichen Grades gehörten immunvermittelte Diarrhöe/Kolitis (40 %; 16 % Grad 3; 1 % Grad 4), Müdigkeit (32 %) und Appetitlosigkeit (27 %).

Fazit:

Bei Patienten mit stark vorbehandeltem metastasiertem kolorektalen Karzinom (MSS) und längerer Nachbeobachtung zeigt laut den Studienautoren die Kombination von BOT + BAL weiterhin ein dauerhaftes Ansprechen und eine Verlängerung des Gesamtüberlebens in allen Untergruppen. Für eine randomisierte globale Phase-2-Studie mit MSS-Krebs-Patienten werden derzeit Patienten aufgenommen (NCT05608044).