Samaille T., Falcoz A., Cohen R., et al.

Presenter: Thomas Samaille

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Neue Klassifikation hat eine hohe prognostische Aussagekraft

Die adjuvante Chemotherapie bei Kolonkarzinom im Stadium III ist laut den nach wie vor umstritten. Die optimale Dauer zwischen 3 und 6 Monaten wurde im Rahmen der internationalen Phase-III-Kooperation IDEA untersucht. Je nach pTN-Stadium wurden unterschiedliche Ergebnisse erzielt.

• Kürzlich wurde die zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) als interessanter Marker zur besseren Charakterisierung von Patienten mit Rezidivrisiko vorgeschlagen.
• Das Carcinoembryonale Antigen (CEA) ist ein weiterer bekannter Biomarker, der mit dem Wiederauftreten von Dickdarmkrebs in Verbindung gebracht wird.

Die Autoren untersuchten die jeweiligen Beiträge von pTN, ctDNA-Status und CEA-Wert für die DFS-Prognose und den prädiktiven Wert für die Behandlungsdauer.

Studienanlage:

• Die CEA-Werte wurden retrospektiv für die Patienten der Phase-III-Studie IDEA-France ermittelt.
• Die Beziehung zwischen DFS und CEA wurde durch eingeschränkte kubische Splines modelliert.
• Der prognostische Wert von CEA, ctDNA und pTN-Stadium wurde mit Kaplan-Meier-Schätzungen bewertet.
• Das multivariate Cox-Modell wurde verwendet, um unabhängige prognostische und prädiktive Faktoren für das DFS zu ermitteln.

Studienergebnisse:

• Retrospektiv wurden die CEA-Werte von 696 Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III (35 % der Bevölkerung) erhoben.
• Von diesen war bei 406 Patienten (58 %) auch der ctDNA-Status verfügbar.
• Patienten mit und ohne CEA hatten ähnliche Ausgangscharakteristika und eine ähnliche Prognose.
• Die kontinuierliche Modellierung zeigte, dass der optimale CEA-Schwellenwert für die DFS-Prognose bei 2 ng/ml lag.
• Daraus ergab sich eine Hochrisiko-Untergruppe von 258 Patienten (37 %) und eine Niedrigrisiko-Untergruppe von 438 Patienten (63 %).
• Die jeweiligen 3-Jahres-DFS lagen bei 80,9 % [77,3-84,7] und 66,4 % [60,8-72,5] (p 2 war nicht mit der ctDNA-Positivität und dem pTN-Stadium korreliert.
• Im multivariaten Cox-Modell, das um die Behandlungsdauer bereinigt wurde, waren CEA, ctDNA und pTN-Stadium signifikant und unabhängig mit dem DFS assoziiert (jeweilige HR von 1,83 [1,28-2,61] p < 0,001; 1,88 [1,16-3,05] p=0,01; und 1,76 [1,23-2,51] p=0,002).
• Ein kombinierter Biomarker-Score (CBS) wurde wie folgt berechnet:
  • CBS=0, wenn sowohl ctDNA-negativer Status als auch CEA < 2 (3-Jahres-DFS-Schätzung: 83,4%);
  • CBS=1, wenn ctDNA positiv ODER CEA≥2 (3-Jahres-DFS: 66,6%) und
  • CBS=2, wenn sowohl positive ctDNA als auch CEA≥2 (3-Jahres-DFS: 50%).
• Das pTN-Stadium hatte nur bei Patienten mit CBS=1 einen prognostischen Einfluss: Das 3-Jahres-DFS betrug 74,0% [65,2-83,9] bei pT1-3/N1 gegenüber 56,9% [46,1-70,3] bei pT4/N2.
• Es wurde eine neue Risikoklassifizierung eingeführt, bei der CBS und pTN-Stadium kombiniert wurden:
  • Patienten mit CBS=0 oder CBS=1 mit pT1-3/N1 wurden als Niedrigrisiko mit einer 3-Jahres-DFS von 80,9% [76,6-85,3] definiert;
  • Patienten mit CBS=2 oder CBS=1 mit pT4/N2 wurden als Hochrisiko mit einer 3-Jahres-DFS von 55,4% [45,7-67,2] definiert.
• Bezogen auf die Dauer der Chemotherapie wurde das DFS durch eine sechsmonatige adjuvante Chemotherapie im Vergleich zu einer dreimonatigen nur in der Hochrisikogruppe signifikant verbessert (67,5 % gegenüber 44,2 %, HR=2,38 [1,27-2,44]), nicht aber in der Niedrigrisikogruppe (82,8 % gegenüber 78,9 %, HR=1,22 [0,79-1,91]), mit einem Interaktionswert von p=0,075.

Fazit:

Der CEA-Wert ist laut den Studienautoren ein wichtiger prognostischer Faktor für das DFS, unabhängig von ctDNA-Status und Tumorstadium, und sollte in künftigen adjuvanten Studien systematisch erfasst werden. Ein Schwellenwert von 2 ng/ml verbesserte die CEA-Prognoseleistung für das DFS. Die neue Klassifikation, die ctDNA, CEA und pTN-Stadium integriert, hat eine hohe prognostische Aussagekraft für das DFS und scheint Patienten, die von einer 6-monatigen Behandlungsdauer profitieren, besser zu identifizieren als der klassische pTN-Stadium-Ansatz. Eine vollständige externe Validierung ist erforderlich

Ahsan M., Bar-Mashiah A., Webster E., et al.

Presenter: Muhammad Danyal Ahsan

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Potenzieller Nutzen einer weit verbreiteten funktionellen HRD-Statusbewertung

Tumore, denen es an homologer Rekombination und DNA-Schadensreparatur (HR-DDR) mangelt, reagieren laut den Studienautoren empfindlich auf Therapeutika, die auf den HR-DDR-Signalweg abzielen, wie z. B. PARP-Inhibitoren und ATR-Inhibitoren (Ataxia telangiectasia and Rad-3 related kinase). Die Autoren haben versucht, die Mutationslandschaft der pathogenen Genvarianten (PGVs) der homologen Rekombinationsdefizienz (HRD) bei Darmkrebs zu analysieren, stratifiziert nach Histologie und gleichzeitigem Auftreten von PGVs der Mismatch-Reparatur (MMR).

Studienanlage:

• Die Genomics Evidence Neoplasia Information Exchange (GENIE)-Datenbank der American Association for Cancer Research (AACR), Version 13.0, wurde über das cBioPortal (http://genie.cbioportal.org) für alle kolorektalen Tumore abgefragt.
• Dabei handelt es sich um eine öffentlich zugängliche, institutionenübergreifende Datenbank mit genomischen Profilen von mehreren Tumoren aus dem Next-Generation-Sequencing (NGS).
• Die PGV-Häufigkeiten von 27 Genen, die an der HR-DDR beteiligt sind, wurden für kolorektale Tumore mit histologischer Stratifizierung deskriptiv dargestellt:
  • ATM, ARID1A, ATRX, BRCA1, BRCA2, BARD1, BRIP1, BLM, BAP1, CHEK1, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCL, MRE11, NBN, PALB2, RAD50, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, WRN.
• Die Prävalenz von MMR-PGVs wurde zwischen kolorektalen Tumoren mit ≥1 HRD-PGV und solchen ohne HRD-PGVs mit Chi-Quadrat- oder exakten Fischer-Tests verglichen und die p-Werte berechnet.

Studienergebnisse:

• Insgesamt wurden 15.489 kolorektale Tumore von 14.812 Patienten in die Analyse einbezogen.
• Mindestens ein somatisches PGV in einem HRD-Gen wurde bei 15,2 % aller Tumoren gefunden (2359/15489).
• Mindestens ein somatisches PGV in einem MMR-Gen wurde in 4,6 % aller Tumoren gefunden (714/15489).
• Bei einer Stratifizierung nach histologischen Subtypen wurden die höchsten Häufigkeiten von ≥1 PGV in HRD-Genen bei medullärem Kolonkarzinom (16/23, 70,0%), muzinösem Kolorektalkarzinom (74/341, 21,7%), kolorektalem Siegelringzellkarzinom (17/95, 17,9%) und kolorektalem Adenokarzinom (2251/14161, 15,9%) beobachtet.
• Diese Häufigkeiten waren statistisch unterschiedlich (P < 0,05), wenn man alle Histologien mit Ausnahme von Siegelringzellkarzinomen und kolorektalen Adenokarzinomen verglich.
• Bei allen Tumoren waren die HRD-Gene mit der höchsten Häufigkeit von PGVs ARID1A (9,1%), ATM (4,7%) und BRCA2 (3,0%).
• Bei Tumoren mit ≥1 HRD-PGV war die Wahrscheinlichkeit höher als bei Tumoren ohne HRD-PGV, dass sie auch PGVs in MMR-Genen aufwiesen:
  • MLH1 (10,6 % gegenüber 0,8 %, q < 0,001),
  • MSH2 (12,9 % gegenüber 1,2 %, q < 0,001),
  • MSH6 (17,4 % gegenüber 1,9 %, q < 0,001),
  • PMS2 (5,6 % gegenüber 1,2 %, q < 0,001) und
  • EPCAM (2,4 % gegenüber 0,2 %, q < 0,001).

Fazit:

Die NGS-Daten zeigen laut den Studienautoren eine hohe Rate somatischer PGVs in HRD-Genen. Bei Tumoren mit somatischen HRD-PGVs war auch die Wahrscheinlichkeit höher, dass sie somatische MMR-PGVs aufwiesen. Diese Daten weisen auf den potenziellen Nutzen einer weit verbreiteten funktionellen HRD-Statusbewertung bei kolorektalen Tumoren hin. Genetisch ausgerichtete klinische Studien sind laut den Autoren gerechtfertigt, um die Wirksamkeit von Therapeutika zu bewerten, die auf den HR-DDR-Signalweg bei Darmkrebs abzielen, wie z. B. PARP- und ATR-Inhibitoren, entweder als ergänzende Monotherapie oder in Verbindung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren, einer Kombination, die in präklinischen Studien Synergieeffekte gezeigt hat.

Lander E., Rivero-Hinojosa S., Aushev V., et al.

Presenter: Eric Lander

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Daten zur genomischen Clusterbildung deuten darauf hin, dass EOCRC im Vergleich zu AOCRC durch eindeutig andere mutagene Prozesse verursacht werden kann

Die Studienautoren haben bereits Unterschiede auf der Ebene der Genvarianten zwischen Darmkrebs im Frühstadium (EOCRC) und Darmkrebs im mittleren Stadium (AOCRC, Alter >60) beschrieben, um die steigende Inzidenz von EOCRC zu untersuchen. In dieser Studie untersuchten sie die Tumormutationssignaturen bei Patienten mit EOCRC und AOCRC.

Studienanlage:

• An der Studie nahmen 12470 Patienten teil, bei denen Dickdarm- oder Enddarmkrebs im Stadium I-III diagnostiziert worden war und die im Rahmen ihrer ctDNA-Untersuchung eine Ganz-Exom-Sequenzierung durchgeführt hatten (Signatera™, maßgeschneiderter mPCR-NGS-Assay).
• Anhand der WES-Daten wurden die Tumoren in eine von sechs einzigartigen Mutationssignaturgruppen eingeteilt, die durch den Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC) definiert wurden: clock-like, Mismatch-Repair (MMR)-Mangel, Schädigung durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS), POLE-Exonuklease-Domänenmutation, Thiopurin-Chemotherapie und andere (Prävalenz < 0,2%).
• Die Prävalenz der einzelnen Mutationssignaturen wurde zwischen den EOCRC- und AOCRC-Gruppen verglichen.

Studienergebnisse:

• Insgesamt wurden 2697 Patienten mit EOCRC (73,4 % Kolon, 26 % Rektum, 0,6 % unbekannt) und 9773 Patienten mit AOCRC (81,9 % Kolon, 17,5 % Rektum, 0,6 % unbekannt) eingeschlossen, von denen 8,8 %, 37,8 % bzw. 53,4 % die AJCC-Stadien I, II bzw. III aufwiesen.
• Bei Patienten mit frühem Auftreten traten im Vergleich zu Patienten mit mittlerem Auftreten weniger Fälle von CRC im Stadium II (31,4 % gegenüber 39,4 %, p < 0,01) und mehr Fälle von CRC im Stadium III (60,3 % gegenüber 51,6 %, p < 0,01) auf.
• Patienten mit EOCRC wiesen im Vergleich zu Patienten mit AOCRC seltener MSI-H auf (11,5 % vs. 17,4 %, p < 0,01) oder hatten eine hohe Tumormutationslast (16,6 % vs. 19,8 %, p < 0,01).
• Im Vergleich zu AOCRC wiesen weniger Patienten mit EOCRC eine uhrmacherähnliche Signatur auf (69,63 % vs. 74 %, p < 0,01).
• Eine MMR-Mangelsignatur war bei EOCRC im Vergleich zu AOCRC ebenfalls seltener (20,7 % vs. 22,81 %; p < 0,05);
• insbesondere war bei EOCRC-Fällen mit MMR-Mangelsignaturen die Wahrscheinlichkeit, dass sie mit einer BRAF-V600E-Mutation assoziiert waren, 15,5 Mal geringer als bei AOCRC (3,1 % vs. 48,1 %, p < 0,01).
• Umgekehrt war die Signatur der POLE-Exonuklease-Domänen-Mutationen bei EOCRC 4,2-mal häufiger (3,7 % gegenüber 0,9 %, p < 0,01).
• Bei EOCRC war die Wahrscheinlichkeit einer Mutationssignatur, die mit einer Schädigung durch ROS übereinstimmt, 3,3-mal höher (0,56% vs. 0,15%, p < 0,01).

Fazit:

Bei Patienten mit EOCRC war die Wahrscheinlichkeit einer MMR-defizienten Signatur laut den Studienautoren geringer, aber die Wahrscheinlichkeit einer Mutationssignatur, die mit einer Schädigung durch ROS, POLE-Exonuklease-Domänenmutationen, übereinstimmt, größer. Erwartungsgemäß wiesen mehr AOCRC-Fälle mit dem Alter zusammenhängende, uhrwerkartige Signaturen auf. Während sich EOCRC und AOCRC auf der Ebene der einzelnen Genvarianten oft nicht signifikant unterscheiden, deuten diese Daten zur genomischen Clusterbildung laut den Autoren darauf hin, dass EOCRC im Vergleich zu AOCRC durch eindeutig andere mutagene Prozesse verursacht werden kann.