Session VIII: Esophageal and Gastric Cancers
Abstract titles and summaries were obtained from the WCGIC website. Abstracts were translated, edited, and summarized in German.
- O-6: EORTC 1707 VESTIGE: Adjuvant immunotherapy in patients (pts) with resected gastroesophageal adenocarcinoma (GEA) following preoperative chemotherapy with high risk for recurrence (ypN+ and/or R1)—An open-label randomized controlled phase II study
- O-7: Adjuvant nivolumab vs placebo in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer following neoadjuvant chemoradiotherapy: First report of comprehensive biomarker analyses from CheckMate 577
- SO-13: Outcomes and a prognostic classifier in 130 patients with microsatellite instability-high metastatic gastric cancer receiving PD-1 blockade
O-6: EORTC 1707 VESTIGE: Adjuvant immunotherapy in patients (pts) with resected gastroesophageal adenocarcinoma (GEA) following preoperative chemotherapy
with high risk for recurrence (ypN+ and/or R1)—An open-label randomized controlled phase II study
Smyth E., Mauer M., Cella C., et al.
Presenter: Elizabeth C. Smyth, MD
Nivo/ipi : DFS im Vergleich zur Chemotherapie nicht verbessert
Bei GEA-Patienten mit tumorpositiven Lymphknoten (ypN+) oder unvollständiger chirurgischer Resektion (R1) nach neoadjuvanter Chemotherapie (Chemo) besteht laut den Studienautoren ein hohes Rückfallrisiko. Adjuvantes Nivolumab ist bei nicht-pathCR-Ösophagus/GEJ-Patienten nach Chemoradiotherapie und Operation wirksam. Nivolumab und Ipilimumab (nivo/ipi) haben sich bei fortgeschrittener GEA als wirksam erwiesen. Die Autore stellten die Hypothese auf, dass GEA-Patienten mit hohem Risiko (ypN+ und/oder R1) nach der Resektion, die mit nivo/ipi behandelt werden, ein besseres krankheitsfreies Überleben (DFS) haben als Patienten, die mit der Standard-Chemotherapie nach der Operation fortfahren.
Studienanlage (NCT03443856) :
- VESTIGE war eine europäische, offene, randomisierte Phase-II-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von adjuvantem nivo/ipi im Vergleich zur postoperativen Standard-Chemotherapie bei GEA-Patienten mit hohem Rezidivrisiko nach der Resektion.
- Die in Frage kommenden Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine postoperative adjuvante Chemotherapie (identisches Schema wie präoperativ) oder Nivolumab 3mg/kg IV q2w plus Ipilimumab 1mg/kg IV q6w x 1 Jahr.
- Zu den wichtigsten Einschlusskriterien gehörten der ypN+ und/oder R1-Status nach neoadjuvanter Chemotherapie plus Operation und eine adäquate, vorab spezifizierte chirurgische Resektion.
Behandlungsergebnisse:
- Das mit der unabhängigen Überwachung der Studie beauftragte EORTC IDMC überprüfte die Daten von 191 der geplanten 240 Patienten vergangenes Jahr und empfahl, die weitere Aufnahme von Patienten zu stoppen.
- Zum Zeitpunkt dieser Überprüfung betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 11,1 Monate (m) für 189 Patienten (94 Chemo: 95 Nivo/ipi).
- Das mediane DFS für den Chemo-Arm betrug 23,3 m (95% CI 11,8- nicht erreicht (NR)) gegenüber 11,9 m (8,4-16,8 m) für nivo/ipi HR 1,80 (95% CI 1,09- 2,98) p=0,02.
- Das 12m-DFS betrug 62,2% bzw. 49,3%.
- Das mediane OS für den Chemoarm wurde nicht erreicht gegenüber 25,1m (95% CI 18,6m - NR) HR 1,79 (95% CI 0,89 -3,59) p=0,1.
- Es wurden keine neuen Toxizitätsprobleme oder übermäßige vorzeitige Behandlungsabbrüche festgestellt.
Fazit:
Nivo/ipi verbesserte laut den Studienautoren das DFS im Vergleich zur Chemotherapie bei Patienten mit ypN+ und/oder R1 GEA nach neoadjuvanter Chemotherapie und Operation nicht. Subgruppen- und Biomarker-Analysen könnten für die Autoren entscheidend sein, um zu verstehen, ob eine Untergruppe von einer adjuvanten Immuntherapie profitieren könnte. Das IDMC empfahl, eine Analyse nach längerer Nachbeobachtung durchzuführen, um diese vorläufigen Ergebnisse zu bestätigen. Die Analyse des PD-L1- und MMR-Status wurde am Kongress vorgestellt.
O-7: Adjuvant nivolumab vs placebo in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer following neoadjuvant chemoradiotherapy: First report of comprehensive biomarker analyses from CheckMate 5
Kelly R., Moehler M., Ajani J., et al.
Presenter: Ronan Kelly
Nutzen von adjuvantem Nivolumab untermauert
Das adjuvante Nivolumab zeigte laut den Studienautoren eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des DFS im Vergleich zu Placebo und ein akzeptables Sicherheitsprofil bei Patienten mit reseziertem Speiseröhren- oder Magen-Darm-Krebs (EC/GEJC), die in CheckMate 577 eine neoadjuvante Chemoradiotherapie (CRT) erhielten. Die Autoren stellen neue explorative Biomarker-Analysen aus dieser Studie vor.
Studienanlage (NCT02743494):
- Zur Bewertung der Mikrosatelliteninstabilität (MSI), der Tumormutationslast (TMB) und ausgewählter Genmutationen wurde eine Ganz-Exom-Sequenzierung (WES) des Ausgangsgewebes nach CRT und des entsprechenden Blutes durchgeführt.
- TMB-hoch (TMB-H) wurde definiert als ≥ 199 Mutationen/Exom.
- Die RNA-Sequenzierung des Ausgangsgewebes nach CRT wurde durchgeführt, um die Genexpressionssignaturen (GES) zu bewerten, einschließlich der Signaturen mit 4 Genen für Entzündungen, 44 Genen für Proliferation, 3 Genen für M2-Makrophagen, 5 Genen für Endothelzellen und 15 Genen für Fibroblasten.
- GES-Untergruppen wurden durch Tertile von Signaturwerten definiert.
Studienergebnisse:
- 794 Patienten wurden zu Nivolumab oder Placebo randomisiert, und das unstratifizierte DFS-Hazard-Ratio (HR) für Nivolumab im Vergleich zu Placebo betrug 0,68 (95 % Konfidenzintervall [CI], 0,56-0,83).
- 374 Patienten waren für die WES auswertbar (Nivolumab 47 %, Placebo 47 %), und die nicht-stratifizierte HR für das DFS betrug 0,81 (95 % KI, 0,60-1,08).
- Davon waren 5 Patienten MSI-hoch (MSI-H), und 13 Patienten waren TMB-H.
- Alle MSI-H-Patienten hatten ein Adenokarzinom und waren auch TMB-H.
- Der Vorteil von Nivolumab gegenüber Placebo in Bezug auf das Überleben wurde unabhängig vom Mutationsstatus ausgewählter Gene beobachtet, darunter PIK3CA, NOTCH1, CDKN2A und ARID1A.
- 376 Patienten waren für GES auswertbar (Nivolumab 46%, Placebo 50%), und die unstratifizierte HR für das DFS betrug 0,84 (95% CI, 0,63-1,11).
- Die GES-Untergruppen wurden nach hohen (n = 126; 34%), mittleren (n = 125; 33%) oder niedrigen (n = 125; 33%) Tertilen eingeteilt.
- Ein verbesserter DFS-Vorteil von Nivolumab im Vergleich zu Placebo wurde in mehreren GES-Untergruppen beobachtet (nicht stratifizierte HR [95% CI]), einschließlich derjenigen
- mit höherer Expression von Entzündungs- (hoch 0,75 [0,44-1,28]; mittel 0,74 [0,46-1,21]; niedrig 1,04 [0,65-1,68]) und
- Proliferationsfaktoren (hoch 0,66 [0,41-1,09]; mittel 0,71 [0,44-1,15]; niedrig 1. 27 [0,75-2,15])
- GES und geringere Expression von M2-Makrophagen (hoch 1,34 [0,76-2,35]; mittel 0,70 [0,44-1,13]; niedrig 0,67 [0,40-1,10]),
- Endothelzellen (hoch 1,16 [0. 68-1.99]; mittel 1.07 [0.66-1.74]; niedrig 0.46 [0.28-0.76]) und
- Fibroblasten (hoch 1.07 [0.64-1.77]; mittel 1.10 [0.67-1.82]; niedrig 0.51 [0.31-0.85]) GES.
- Es werden erste Ergebnisse zur Analyse der Dynamik der Expression des Liganden des programmierten Todes im Tumor vor/nach der CRT und deren Zusammenhang mit der Wirksamkeit am Kongress vorgestellt.
Fazit:
Diese Biomarker-Ergebnisse untermauern laut den Studienautoren den Nutzen von adjuvantem Nivolumab im Vergleich zu Placebo und weisen auf einen verbesserten DFS-Vorteil in mehreren Untergruppen hin. Der klinische Nutzen dieser Biomarker sollte in zukünftigen Studien validiert werden.
SO-13: Outcomes and a prognostic classifier in 130 patients with microsatellite instability-high metastatic gastric cancer receiving PD-1 blockade
Randon G., Aoki Y., Cohen R., et al.
Presenter: Giovanni Randon
Gesamtergebnisse mit Anti-PD-1-basierten Therapien bei gastroösophagealen Adenokarzinomen mit hohem MSI-Wert günstig
Subgruppenanalysen randomisierter Studien deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass eine auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) basierende Therapie der Chemotherapie bei Patienten mit Mismatch-Reparaturdefizit (dMMR) oder Mikrosatelliteninstabilität (MSI) im fortgeschrittenen Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs überlegen ist. Diese Untergruppen sind jedoch klein, und es fehlen Studien, die prognostische Merkmale innerhalb größerer Kohorten von MSI-hohen Patienten untersuchen.
Studienanlage:
- Die Autoren führten eine internationale Kohortenstudie an 9 tertiären Krebszentren durch und erfassten die klinisch-pathologischen Grunddaten von Patienten mit metastasiertem oder inoperablem Magenkrebs mit dMMR/MSI-High, die mit Anti-PD-1-basierten Therapien in einer beliebigen Behandlungslinie behandelt wurden.
- 130 Patienten wurden eingeschlossen.
- 116 Patienten (89 %) erhielten eine Anti-PD-1-Monotherapie, während 8 (6 %) und 6 (5 %) eine Kombination mit einer Chemotherapie bzw. einem Anti-CTLA-4-Wirkstoff erhielten.
- 32 (25 %) Patienten erhielten ICIs in der Erstlinienbehandlung und 98 (75 %) in späteren Behandlungslinien.
Behandlungsergebnisse:
- Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 25,1 Monaten lag das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) bei 30,3 Monaten (95%CI: 20,4-NA) und die 2-Jahres-PFS-Rate bei 56% (95%CI: 48-66).
- Das mediane OS lag bei 62,5 Monaten (95%CI: 28,4-NA) und die 2-Jahres-OS-Rate bei 63% (95%CI: 55-73).
- Bei den 103 RECIST-auswertbaren Patienten lag die objektive Ansprechrate bei 66 % und die Krankheitskontrollrate bei 87 %.
- In den multivariablen Modellen waren ein ECOG-PS von 1 oder 2, ein nicht resezierter Primärtumor, das Vorhandensein von Knochenmetastasen und bösartiger Aszites unabhängig voneinander mit einem schlechteren PFS und OS verbunden.
- Diese vier leicht zugänglichen klinischen Variablen wurden verwendet, um einen prognostischen Score mit drei Kategorien (d. h. gutes, mittleres und schlechtes Risiko) zu erstellen.
- Im Vergleich zu Patienten mit gutem Risiko hatten Patienten mit intermediärem Risikoscore ein numerisch schlechteres PFS und OS:
- 2-Jahres-PFS-Rate: 54,3% vs. 74,5%; HR 1,90, 95%CI: 0,99-3,66;
- 2-Jahres-OS-Rate: 66,8 % vs. 81,2 %; HR 1,86, 95 %CI: 0,87-3,98,
- während Patienten mit einem schlechten Risikoscore ein signifikant schlechteres PFS und OS aufwiesen:
- 2-Jahres-PFS-Rate: 10,6%; HR 9,65, 95%CI: 4,67-19,92;
- 2-Jahres-OS-Rate: 13,3 %; HR 11,93, 95%CI: 5,42-26,23).
Fazit:
Die Gesamtergebnisse mit Anti-PD-1-basierten Therapien sind laut den Studirenautoren bei gastroösophagealen Adenokarzinomen mit hohem MSI-Wert günstig. Innerhalb dieser insgesamt günstigen Untergruppe könnte jedoch eine genauere Prognose anhand der klinischen Ausgangsmerkmale Patienten mit einem höheren Risiko für ein schnelles Fortschreiten der Erkrankung identifizieren, die möglicherweise intensivere Immuntherapie-Kombinationsstrategien verdienen.