Session IX: Hepatocellular Cancer
Abstract titles and summaries were obtained from the WCGIC website. Abstracts were translated, edited, and summarized in German.
- SO-14: Randomized, phase 3 study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): RATIONALE-301 age ≥65 years subgroup
- SO-15: Four-year overall survival update from the phase 3 HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma
- SO-16: Proton beam radiotherapy as a valid curative local alternative modality in newly diagnosed hepatocellular carcinoma: comparative study with radiofrequency ablation
SO-14: Randomized, phase 3 study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): RATIONALE-301 age ≥65 years subgroup
Vogel A., Kudo M., Qin S., et al.
Presenter: Arndt Vogel
Tislelizumab mit numerisch längerem mOS und höherer ORR im Vergleich zu Sorafenib
In der offenen Phase-3-Studie RATIONALE-301 zeigte Tislelizumab, ein PD-1-Inhibitor, laut den Studienautoren ein nicht unterlegenes Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu Sorafenib und ein günstiges Sicherheitsprofil bei der Erstlinienbehandlung von Patienten mit inoperablem HCC. Im Folgenden werden die Ergebnisse der Untergruppe von Patienten im Alter von ≥65 Jahren aus der RATIONALE-301-Studie vorgestellt.
Studienanlage (NCT03412773):
- Systemische Therapie-naive Erwachsene mit histologisch bestätigtem HCC (Barcelona Clinic Liver Cancer [BCLC] Stadium C oder Stadium B, das nach lokoregionaler Therapie nicht behandelbar war/fortschritt, Child-Pugh A), mit ≥1 messbarer Läsion (RECIST v1.1) und einem ECOG PS ≤1 wurden randomisiert (1:1) zu Tislelizumab (200 mg intravenös alle 3 Wochen) oder Sorafenib (400 mg oral zweimal täglich) bis zum Fortschreiten der Krankheit, unverträglicher Toxizität oder Abbruch.
Behandlungsergebnisse:
- Insgesamt gehörten 255 der 674 randomisierten Patienten zur Untergruppe ≥65 Jahre (Tislelizumab: n=134, Sorafenib: n=121), mit einem medianen (m) Alter von 71,0 Jahren (Bereich 65-86).
- Bei Datenschluss betrug die mediane Überlebensdauer 38,9 Monate in der Tislelizumab-Gruppe gegenüber 39,9 Monaten in der Sorafenib-Gruppe.
- Die Mehrheit der Patienten in der Untergruppe ≥65 Jahre wurde in Europa/USA und Japan eingeschlossen (66,3 % vs. 36,9 %),
- hatte eine weniger fortgeschrittene Erkrankung (BCLC-Stadium B: 33,3 % vs. 22,3 %;
- Stadium C: 66,7 % vs. 77,7 %;
- extrahepatische Ausbreitung: 51,4 % vs. 61,9 %;
- Fernmetastasen: 49,0 % vs. 58,5 %),
- einen zufriedenstellenderen Leistungsstatus (ECOG PS 0: 61,2 % vs. 54,0 %) und
- weniger Virusinfektionen (nicht infiziert: 41,6 % vs. 24,0 %) als in der Gesamtpopulation.
- Patienten in der Untergruppe ≥65 Jahre hatten eine numerisch längere mOS (18,2 Monate [95% CI: 11,6, 24,2] vs. 14,2 Monate [95% CI: 10,5, 19. 2]) im Tislelizumab- bzw. Sorafenib-Arm;
- die mOS in der Untergruppe ≥65 Jahre war nur im Tislelizumab-Arm länger als in der Gesamtpopulation (15,9 Monate [95% CI: 13,2, 19,7] vs. 14,1 Monate [95% CI: 12,6, 17,4]).
- Patienten in der Untergruppe ≥65 Jahre hatten eine höhere bestätigte ORR (18,7 % vs. 4,1 %; Odds Ratio 5,4 [95 % KI: 2,0, 14,7]) und ein kürzeres mPFS (3,1 Monate [95 % KI: 2,1, 4,2] vs. 3,9 Monate [95 % KI: 2,3, 5,4]) im Tislelizumab-Arm bzw. im Sorafenib-Arm.
Verträglichkeit:
- Ähnlich wie in der Gesamtpopulation traten bei den mit Tislelizumab behandelten Patienten in der Untergruppe ≥65 Jahre weniger unerwünschte Ereignisse ≥Grad 3 (46,6 % vs. 62,5 %) und
- unerwünschte Ereignisse ≥Grad 3 (20,3 % vs. 52,5 %) im Vergleich zu den mit Sorafenib behandelten Patienten auf.
Fazit:
In der Untergruppe der Patienten im Alter von ≥65 Jahren in der RATIONALE-301-Studie zeigte Tislelizumab laut den Studienautoren eine numerisch längere mOS und eine höhere ORR im Vergleich zu Sorafenib; die längere mOS, die mit Tislelizumab in dieser Untergruppe im Vergleich zur Gesamtpopulation beobachtet wurde, könnte laut den Studienautoren auf regionale Ungleichgewichte und günstigere Ausgangscharakteristika in der Untergruppe zurückzuführen sein. Tislelizumab zeigte in der Untergruppe ≥65 Jahre ein günstiges Sicherheitsprofil gegenüber Sorafenib, das mit dem der Gesamtpopulation übereinstimmt.
SO-15: Four-year overall survival update from the phase 3 HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma
Sangro B., Chan S., Kelley R., et al.
Presenter: Bruno Sangro, MD, PhD
Anhaltender, langfristiger OS-Vorteil von STRIDE gegenüber Sorafenib
In der primären Analyse der Phase-3-Studie HIMALAYA bei inoperablem hepatozellulärem Karzinom (uHCC) war STRIDE im Hinblick auf das Gesamtüberleben (OS) Sorafenib laut den Studienautoren überlegen, und Durvalumab-Monotherapie war Sorafenib nicht unterlegen (Abou-Alfa et al. NEJM Evid 2022). Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 33 Monaten in der primären Analyse zeigte STRIDE einen signifikanten und dauerhaften OS-Vorteil gegenüber Sorafenib mit geschätzten 36-Monats-OS-Raten von 30,7% bzw. 20,2% (Abou-Alfa et al. NEJM Evid 2022). Hier berichten die Autoren über eine aktualisierte OS-Analyse von HIMALAYA mit einer Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren.
Studienanlage (NCT03298451):
- Teilnehmer mit uHCC und ohne vorherige systemische Behandlung wurden randomisiert zu STRIDE (Tremelimumab 300 mg für eine Dosis plus Durvalumab 1500 mg alle 4 Wochen [Q4W]), Durvalumab-Monotherapie (1500 mg Q4W) oder Sorafenib (400 mg zweimal täglich).
- Das primäre Ziel war die Bewertung des OS für STRIDE im Vergleich zu Sorafenib.
Behandlungsergebnisse:
- Insgesamt wurden 1171 Teilnehmer auf STRIDE (n=393), Durvalumab (n=389) oder Sorafenib (n=389) randomisiert;
- die mediane (95 % KI) Nachbeobachtungszeit für die OS-Analyse betrug bei allen Teilnehmern 49,12 (46,95-50,17), 48,46 (46,82-49,81) bzw. 47,31 (45,08-49,15) Monate.
- Die OS-HR (95% CI) für STRIDE im Vergleich zu Sorafenib betrug 0,78 (0,67-0,92) und stimmte mit der primären Analyse überein.
- Die OS-Raten nach 36 Monaten für STRIDE (30,7 %) und Sorafenib (19,8 %) stimmten mit der Primäranalyse überein.
- Die 48-Monats-OS-Rate blieb für STRIDE (25,2 %) höher als für Sorafenib (15,1 %).
Verträglichkeit:
- Schwerwiegende TRAEs (einschließlich Tod) traten bei 17,5 % der mit STRIDE behandelten Teilnehmer und bei 9,6 % der mit Sorafenib behandelten Teilnehmer auf, wobei nach der primären Analyse für STRIDE (17,5 %) keine neuen Ereignisse auftraten.
- Das STRIDE-Schema zeigte im Vergleich zu anderen aktuellen uHCC-Therapien ein erträgliches, aber dennoch differenziertes Sicherheitsprofil auf.
- Es wurden keine neuen schwerwiegenden Sicherheitsereignisse beobachtet.
Fazit:
Die Nichtunterlegenheit von Durvalumab im OS gegenüber Sorafenib und die Sicherheit stimmten mit der primären Analyse überein. Die Daten deuten darauf hin, dass der langfristige Überlebensvorteil nicht von einer bestimmten Untergruppe von Teilnehmern bestimmt wurde.
Sie untermauern laut den Studienautoren den anhaltenden, langfristigen OS-Vorteil von STRIDE gegenüber Sorafenib und zeigen beispiellose 3- und 4-Jahres-OS-Raten sowie die bisher längste Nachbeobachtungszeit in Phase-3-Studien bei uHCC. Diese Ergebnisse untermauern weiterhin die Vorteile von STRIDE in einer vielfältigen Population, die uHCC weltweit widerspiegelt.
SO-16: Proton beam radiotherapy as a valid curative local alternative modality in newly diagnosed hepatocellular carcinoma: comparative study with radiofrequency ablation
Seo S., Yu J., Park H., et al.
Presenter: Sang Hoon Seo
PBT als akzeptable alternative Behandlungsoption
Die Protonenstrahl-Strahlentherapie (PBT) wird laut den Studienautoren zunehmend bei der Behandlung des hepatozellulären Karzinoms (HCC) eingesetzt. Ihre Wirksamkeit und Sicherheit bei neu diagnostiziertem HCC ist allerdings mangelhaft belegt. Ziel dieser Studie war es, die onkologischen Ergebnisse und Toxizitäten der PBT im Vergleich zur Radiofrequenzablation (RFA) bei Patienten mit zuvor unbehandeltem HCC zu untersuchen.
Studienanlage:
- Diese prospektiv erhobene, registerbasierte Kohortenstudie umfasste 323 Patienten, die zwischen Oktober 2016 und Juni 2021 eine PBT (n=40) oder RFA (n=283) als kurative Behandlung für neu diagnostiziertes, zuvor unbehandeltes HCC erhielten.
- Der primäre Endpunkt war der Vergleich des lokalen progressionsfreien Überlebens (LPFS) und der Toxizitäten zwischen den beiden Gruppen.
Behandlungsergebnisse:
- Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 3,4 Jahre (Spanne 1,1-5,7).
- Hinsichtlich der makroskopischen Pfortaderthrombose, der Tumorgröße, des Alpha-Fetoprotein-Spiegels und des durch Vitamin-K-Mangel-II induzierten Prothrombinspiegels wies die PBT-Gruppe häufiger ungünstige Faktoren auf als die RFA-Gruppe (p < 0,0001, p < 0,0001, p=0,0004 bzw. p < 0,0001).
- Von den 40 mit PBT behandelten Patienten wurde bei mehr als der Hälfte (52,5 %) die Atembewegung nur durch Gating kontrolliert.
- Das Hauptdosisschema (28/40) war 66 Gy in zehn Fraktionen.
- In Bezug auf die kumulative lokale Progression gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen (10,4 % bei PBT gegenüber 7,8 % bei RFA nach 3 Jahren, p=0,89).
- Nach PSM gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf das LPFS, das progressionsfreie Überleben und das krebsspezifische Überleben (p=0,98, 0,94 bzw. 0,41).
- Die intrahepatische Progression allein war das häufigste Versagensmuster in beiden Behandlungsgruppen (p=0,002 bzw. 0,50 vor und nach PSM).
- In der multivariablen Analyse war die Behandlungsmodalität nicht mit dem LPFS assoziiert (Hazard Ratio, 0,45, 95% Konfidenzintervall, 0,08-2,70, p=0,39) in der nicht angepassten Gruppe.
Verträglichkeit:
- Unerwünschte Ereignisse des Grades 3 oder höher wurden nur bei einem Patienten (0,4 %) gemeldet, der aufgrund einer behandlungsbedingten Gallenblasenperforation nach RFA mit einer perkutanen transhepatischen Gallenblasendrainage und intravenösen Antibiotika behandelt wurde.
- Hinsichtlich der Veränderung des ALBI-Grads im Laufe eines Jahres gab es keinen signifikanten Unterschied in Bezug auf die Wahrscheinlichkeit eines Albumin-Bilirubin-Grads von 2 oder höher vor und nach der PSM (p=0,17 bzw. p=0,18).
Fazit:
Es lässt sich laut den Studienautoren sagen, dass die PBT bei Patienten mit erstdiagnostiziertem HCC ähnliche LPFS-Raten wie die RFA aufweist. Beide Behandlungsmodalitäten erwiesen sich als sicher. Insbesondere in der PBT-Gruppe traten keine schwerwiegenden Toxizitäten auf. Somit deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die PBT als akzeptable alternative Behandlungsoption dienen könnte, wenn die RFA im Hinblick auf das hohe Risiko von Komplikationen oder Behandlungsversagen nicht durchführbar ist.
POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY EVALUATION IN A LARGE GROUP OF PATIENTS AFFECTED BY RELAPSED/REFRACTORY B-CELL LYMPHOMAS TREATED
1-Jahres-PFS von Patienten mit DS4 bei PET-1 nur 42 %
Die direkte CAR-T-Zelltherapie ist eine wirksame Therapie für Patienten mit (R/R) LBCL. Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie (PET/CT) wird laut den Studienautoren früh nach der CAR-T-Infusion eingesetzt, aber die Prognose von Patienten mit partieller oder stabiler Erkrankung nach 1 Monat ist weniger eindeutig.
Studienanlage:
- Die vorliegende Studie sollte die Rolle der frühen PET/CT in Kombination mit Biomarkern vor der Infusion analysieren, um das langfristige Ergebnis zu bestimmen.
- CART-SIE ist eine laufende prospektive und retrospektive Beobachtungsstudie, die das Ergebnis von Patienten untersucht, die mit CAR-T-Zellen behandelt wurden.
- Von März 2019 bis Dezember 2022 wurden 499 Patienten in die Studie aufgenommen.
- In diese Studie wurden nur Patienten mit einem angemessenen Follow-up (30 Tage) und einem FDG-PET/CT vor der Infusion (PET-0), nach einem Monat (PET-1) und nach drei Monaten (PET-3) nach der Infusion von CAR-T-Zellen aufgenommen.
- Für die Schätzung des PFS und des OS wurde eine Orientierungsanalyse auf der Grundlage des PET-1-Ergebnisses durchgeführt.
Baseline:
- Zweihunderteinundzwanzig Patienten mit R/R LBCL [n= 129 diffuse großzellige B-Zell-Lymphome, n= 39 hochgradige B-Zell-Lymphome (HGBCL), n= 27 primäre mediastinale B-Zell-Lymphome (PMBCL), n= 26 Mantelzell-Lymphome (MCL)]
- erhielten eine CAR-T-Zell-Behandlung mit axicabtagene-ciloleucel (n=103, axicel), tisagenlecleucel (n=93, tisacel) und brexucabtagene autoleucel (n=25, brexucel).
- Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 57 Jahre (64 Patienten waren älter als 65 Jahre).
- Die meisten Patienten [n=184(83%)] wurden mit einer Überbrückungstherapie behandelt.
- Bulky und extranodale Erkrankungen wurden bei 72 (32 %) bzw. 125 (56 %) der Patienten beobachtet.
Behandlungsergebnisse:
- Die Auswertung des absoluten Lymphozytenwerts vor der Lymphozytoapherese und die PCR waren bei 199 (90 %) bzw. 183 (83 %) der Patienten möglich.
- Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 11 Monate.
- Zum Zeitpunkt der PET-1 wiesen 116 Patienten (52 %) eine PET mit DS1-3 auf,
- 52 (24 %) hatten eine PET mit DS 4 (n=38 PR, n=14 SD) und
- 53 (24 %) mit DS5 (n=16 SD, n=37 PD).
- Zum Zeitpunkt der PET-3 waren 11 von 52 (21 %) DS4 und
- 3 von 53 (6 %) DS5 bei PET-1 in CR konvertiert.
- Das 1-Jahres-PFS auf der Grundlage von PET-1 betrug 67 %, 42 % bzw. 8 % für DS1-3, DS4 und DS5 (p<0,0001).
- Das 1-Jahres-OS auf der Grundlage von PET-1 lag bei 90 %, 83 % und 37 % für DS1-3, DS4 bzw. DS5.
- Multivariable Analysen ergaben, dass der DS5-Wert an Tag 30 und das CAR-T-Zell-Produkt Tisacel das Risiko eines Therapieversagens erhöhten (HR: 11,03; 95%CI 5,47-22,21, p<0,0001; 1,79; 95%CI: 0,98-3,27; p<0,0586),
- während eine höhere Lymphozytenzahl bei der Lymphozytoapherese das Ergebnis verbesserte (HR: 0,65; 95%CI: 0,46-0,90; p<0,0101).
Fazit:
Das 1-Jahres-PFS von Patienten mit DS4 bei PET-1 betrug laut den Studienautoren nur 42 %. Die weist auf die Notwendigkeit einer frühzeitigen Behandlung zur Heilung dieser Patienten hin und die Integration biologischer Marker zur Vorhersage des Progressionsrisikos; Patienten mit DS5 zeigten ein sehr schlechtes Ergebnis.
PROPHYLACTIC EFFICACY OF INTRATHECAL VERSUS INTRAVENOUS METHOTREXATE FOR CNS RELAPSE IN HIGH-RISK DIFFUSE LARGE B CELL LYMPHOMA: A PHASE III RANDOMIZED, CONTROLLED STUDY
ZNS-Rückfallprophylaxe: Kein signifikanter Unterschied zwischen ITMTX und IVMTX
Die Ergebnisse von Patienten mit einem ZNS-Rezidiv beim DLBCL sind schlecht, mit einer medianen Überlebenszeit von nur 2 bis 7 Monaten. Intrathekales Methotrexat (ITMTX) wird traditionell eingesetzt, obwohl seine Wirksamkeit zur ZNS-Prophylaxe laut den Studienautoren widersprüchlich ist. Alternativ wurde hochdosiertes intravenöses Methotrexat (IVMTX) vorgeschlagen.
Studienanlage:
- Die vorliegende prospektive, offene, multizentrische randomisierte Phase-III-Studie sollte die Wirksamkeit von ITMTX und IVMTX zur Prophylaxe eines ZNS-Rezidivs bei einer Untergruppe von Patienten mit DLBCL mit hohem Risiko für ein ZNS-Rezidiv vergleichen.
- Die Studie wurde an 14 Zentren in Korea durchgeführt (CISL1703, NCT03123718).
- Zu den wichtigsten Zulassungskriterien gehörten neu diagnostizierter DLBCL, Alter ≥18 und <80 Jahre, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status ≤2 und mindestens einer der folgenden Faktoren:
- (1) Internationaler Prognostischer Index (IPI) ≥ 4 oder altersbereinigter IPI-Score ≥2 plus hohe Laktatdehydrogenase im Serum plus ≥1 Beteiligung an einem extra-nodalen Ort oder
- (2) Beteiligung an einem extra-nodalen Ort mit hohem Risiko (Epiduralraum, Hoden, Brust, Knochenmark, Nebenniere und Niere).
- Bei allen Patienten wurde eine Liquoruntersuchung durchgeführt, um zu bestätigen, dass bei der Diagnose keine Beteiligung des ZNS vorlag, und sie erhielten vor der Registrierung eine Einzeldosis ITMTX (15 mg).
- Insgesamt 151 Patienten wurden nach Alter stratifiziert und nach dem Zufallsprinzip ITMTX oder IVMTX zur weiteren ZNS-Prophylaxe mit einer Standard-RCHOP21-Behandlung von 6 Zyklen zugewiesen.
- ITMTX (15 mg, feste Dosis) wurde im ITMTX-Arm am dritten RCHOP-Tag während des zweiten bis vierten RCHOP-Zyklus verabreicht,
- IVMTX (3 mg/m2 bei ≤70 Jahren: 2 mg/m2 bei >70 Jahren) wurde im IVMTX-Arm am 14. des zweiten und sechsten RCHOP-Zyklus verabreicht.
Baseline:
- Insgesamt wurden 142 Patienten in die Analyse einbezogen (ITMTX, n=73; IVMTX, n=69).
- Die Gründe für den Ausschluss von 9 Patienten waren eine bestätigte ZNS-Beteiligung zum Zeitpunkt der Diagnose (n=2), der Widerruf der Einwilligung vor der ZNS-Prophylaxe (n=6) und die Entscheidung des Prüfarztes (n=1).
- Der Altersmedian lag in beiden Gruppen bei 63 Jahren (Spanne 23-79), und die Basisdemografie war in beiden Gruppen ähnlich.
Verträglichkeit:
- Die meisten Patienten schlossen sechs Zyklen RCHOP ab: 89 % ITMTX und 91 % IV MTX.
- Alle geplanten MTX-Dosen wurden bei 70 von 73 Patienten (95,8 %) in der ITMTX-Gruppe und bei 60 von 69 Patienten (87,0 %) in der IVMTX-Gruppe abgeschlossen.
- Gründe für den Abbruch der ZNS-Prophylaxe waren ein ZNS-Rezidiv (n=2) und Tod durch Lungenentzündung (n=1) im ITMTX-Arm und eine systemische Progression während der RCHOP-Behandlung (n=4), RCHOP-bedingte unerwünschte Ereignisse (n=1), IVMTX-bedingte Toxizität (n=1) und Patientenverweigerung (n=1) im IVMTX-Arm.
- Das Sicherheitsprofil beider Schemata war überschaubar.
Behandlungsergebnisse:
- Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23,6 Monaten (Spanne 1,0-45,6) gab es keinen signifikanten Unterschied in der kumulativen 2-Jahres-Inzidenz von ZNS-Rezidiven zwischen dem ITMTX-Arm (5,5%, 95% Konfidenzintervall 0,6-19,1) und dem IVMTX-Arm (4,9%, 0,2-23,9; p=0,749).
- Die mediane Zeit von der Randomisierung bis zum ZNS-Rezidiv betrug 4,4 Monate (Spanne 1,0-11,9) im ITMTX-Arm und 12,0 Monate (Spanne 8,5-18,9) im IVMTX-Arm.
- Auch das progressionsfreie 2-Jahres-Überleben war in beiden Gruppen ähnlich (70,4 % bei ITMTX gegenüber 66,4 % bei IVMTX, p=0,571).
Fazit:
Gemäß dem Ergebnis dieser Studie fanden die Autoren keinen signifikanten Unterschied zwischen ITMTX und IVMTX für die ZNS-Rückfallprophylaxe bei neu diagnostizierten DLBCL-Patienten mit hohem Risiko für einen ZNS-Rückfall.
CD22 CAR T CELL THERAPY IS SAFE AND EFFECTIVE IN PATIENTS WITH LARGE B CELL LYMPHOMA WHO HAVE RELAPSED AFTER CD19 CAR T CELL THERAPY
Frank M. Jun 8, 2023; 387930; S230
CAR22: Hochwirksame und sichere Salvage-Therapie für Patienten mit CAR19-refraktärem LBCL
Patienten mit rezidiviertem/refraktärem LBCL, die nach einer CD19-CAR-T-Zell-Therapie fortschreiten, haben laut den Studienautoren schlechte Ergebnisse. CD22 wird bei der Mehrzahl der B-Zell-Lymphome exprimiert. Vorliegend berichten die Autoren über die Bewertung einer autologen CAR-T-Zelltherapie, die auf CD22 (CAR22) abzielt, für die Behandlung erwachsener Patienten mit R/R-LBCL, die nach CAR19 überwiegend einen Rückfall erlitten haben.
Studienanlage:
- Primär ging es um die Bewertung der Fähigkeit zur erfolgreichen Herstellung von CAR22 und der Bestimmung der anfänglichen Sicherheit von CAR22.
- In dieser Studie (NCT04088890) wurde ein CAR22 untersucht, das aus den variablen Fragmenten der Einzelkette m971 und den Endodomänen 41BB/CD3z besteht.
- Nach einer Lymphdepletion (LD) mit Fludarabin 30 mg/m2 und Cyclophosphamid 500 mg/m2 über 3 Tage von Tag -5 bis -3 wurden den Patienten nach einem 7- bis 12-tägigen geschlossenen Herstellungsprozess mit dem CliniMACS Prodigy-Gerät (Miltenyi) kryokonservierte CAR-T-Zellen infundiert.
- 40 Patienten haben sich einer Aphorese zur Herstellung von CAR22 unterzogen.
- Bei 38 (95 %) der 40 Probanden wurde eine erfolgreiche Herstellung erreicht.
Baseline:
- Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,4 (1,5-38,6) Monaten wurden 38 Patienten mit LBCL [n=29 mit Dosisstufe 1 (DL1), 1x106 CAR+-Zellen/kg; n=9 mit Dosisstufe 2 (DL2), 3x106 CAR+-Zellen/kg] mit einem medianen Alter von 65 Jahren (Spanne 25-84) und median 4 (Spanne 3-8) vorherigen Therapielinien behandelt.
- Bei 37 (97 %) kam es nach einer vorherigen CAR19-Therapie zu einem Fortschreiten der Erkrankung, und 30 (79 %) hatten eine erhöhte Laktatdehydrogenase vor der Erkrankung.
Verträglichkeit:
- Bei 36 (95%) Patienten trat ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) auf;
- bei DL1 hatte kein Patient ein CRS von mehr als Grad 2. Bei fünf Patienten (13 %) trat ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) auf;
- alle Fälle waren Grad 1-2 und klangen innerhalb von 2 Tagen ab.
- CAR-HLH, ein Syndrom mit hohem Ferritin, Zytopenien, Koagulopathie und Leberanomalien, trat bei 3 (33%) Patienten in DL2 und bei 2 (7%) in DL1 auf; alle 5 Patienten erreichten ein vollständiges Ansprechen.
- Bei einem Patienten in DL2 kam es zu einem infektiösen Ereignis des Grades 5 im Zusammenhang mit einer anhaltenden Auto-HLH und Panzytopenie.
- Aufgrund der höheren Raten von Auto-HLH und höhergradigen CRS in DL2 ist DL1 die empfohlene Phase-2-Dosis.
Behandlungsergebnisse:
- Die Raten für das Gesamtansprechen (ORR) und das vollständige Ansprechen (CR) liegen bei 68 % (n=26) und 53 % (n=20).
- Zwischen DL1 und DL2 waren die ORR- (66% (n=19) vs. 78% (n=7)) und CR-Raten (52% (n=15) vs. 56% (n=5)) ähnlich.
- PFS und OS sind in Abbildung 1 im Originalabstract dargestellt.
- Nur 1 der 20 Patienten, die eine CR erreichten, erlitt bisher einen Rückfall.
- Entsprechende Daten werden auf der Tagung vorgestellt.
- Bei 6 von 7 Patienten war CD22 zum Zeitpunkt des Rückfalls herunterreguliert oder fehlte.
- Eine höhere Peak-CAR22-Expansion und eine höhere AUC waren mit einer ORR und der Entwicklung eines höhergradigen CRS und einer CAR-HLH assoziiert.
Fazit:
CAR22 ist eine hochwirksame und sichere Salvage-Therapie für Patienten mit CAR19-refraktärem LBCL.
PRIMARY MEDIASTINAL B-CELL LYMPHOMA HAVE A SUPERIOR OUTCOME COMPARED TO DIFFUSE LARGE-B-CELL LYMPHOMA TREATED WITH AXICABTAGENE CILOLEUCEL IN THE CART-SIE REAL LIFE ITALIAN STUDY
Chiappella A. Jun 8, 2023; 387931; S231
PMBCL-Patienten im Vergleich zu DLBCL mit besserem OS und PFS
Axicabtagene ciloleucel (axi-cel) wird in Italien für die Behandlung von R/R DLBCL, einschließlich diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL-NOS) und hochgradigem B-Zell-Lymphom, erstattet (HGBCL) sowie weiter auch bei Patienten mit transformiertem follikulärem Lymphom (tFL) und primär mediastinalem B-Zell-Lymphom (PMBCL) nach mindestens zwei Behandlungslinien, mit einem ECOG 0-1 und einer Altersobergrenze von 75 Jahren.
Studienanlage:
- Die vorliegende Analyse sollte die Ergebnisse von PMBCL und DLBCL vergleichen, die mit Axi-Cel in der italienischen CART-SIE-Real-Life-Studie behandelt wurden.
- CART-SIE ist eine laufende prospektive und retrospektive Beobachtungsstudie. Sie sammelt die Daten über die Ergebnisse aller mit Axi-Cel behandelten konsekutiven Lymphompatienten in den italienischen Zentren.
Behandlungsergebnisse:
- Von März 2019 bis Dezember 2022 wurden 499 Patienten aufgenommen und einer Leukapherese unterzogen;
- 444 Patienten erhielten eine Infusion (89 %) und
- 426 mit angemessener Nachsorge wurden in diese Analyse einbezogen.
- Axi-cel wurde 192 Patienten infundiert, die in die vorliegende Analyse einbezogen wurden, 57 PMBCL und 135 aggressive NHL (DLBCL), darunter DLBCL-NOS (85), HGBCL (28) bzw. tFL (22).
- Die klinischen Patientenmerkmale sind in Tabelle 1 im Originalabstract aufgeführt;
- Zusammenfassend lässt sich sagen, dass PMBCL-Patienten im Vergleich zur DLBCL-Kohorte einen höheren Prozentsatz an großflächigen, begrenzten und primär refraktären Erkrankungen aufwiesen.
- Eine Überbrückungstherapie wurde bei 47 von 57 (83 %) PMBCL-Patienten und 103 von 135 (76 %) DLBCL-Patienten durchgeführt (p = 0,4455).
- Die mittlere Nachbeobachtungszeit für infundierte Patienten betrug 10,99 Monate (IQR 4,18; 18,03).
- Die Gesamtansprechrate (ORR, vollständige CR + teilweise PR-Antwort) 30 Tage nach der Infusion betrug
- 44 von 57 (77 %) mit 30 (53 %) CR bei PMBCL und
- 97 von 135 (72 %) mit 67 (50 %) CR bei DLBCL (p = 0,4206).
- Das 12-monatige Gesamtüberleben (OS) betrug
- 89 % (95 %-KI: 81–98) bei PMBCL gegenüber
- 70 % (95 %-KI: 62–80) bei DLBCL (log-rank p=0,0016).
- Unter Berücksichtigung der verschiedenen histologischen Subtypen betrug das 12-Monats-OS
- 89 % (95 %-KI: 81–98) bei PMBCL gegenüber
- 74 % (95 %-KI: 63–86) bei DLBCL-NOS und
- 58 % (95 %-KI: 41–98). 81) bei HGBCL,
- 76 % (95 %-KI: 58–100) bei tFL (log-rank p=0,0013).
- Das 12-Monats-PFS betrug
- 65 % (95 %-KI: 53–80) bei PMBCL gegenüber
- 47 % (95 %-KI: 39–57) bei DLBCL (Log-Rank p = 0,0160).
- Unter Berücksichtigung der verschiedenen histologischen Subtypen betrug das 12-Monats-PFS
- 65 % (95 %-KI: 53–80) bei PMBCL im Vergleich zu
- 40 % (95 %-KI: 30–54) bei DLBCL-NOS und
- 51 % (95 %-KI: 35–54). 75) bei HGBCL,
- 65 % (95 %-KI: 47–90) bei tFL (Log-Rank p = 0,0420).
Verträglichkeit:
- CRS aller Schweregrade wurde bei 49 von 57 (86 %) PMBCL- und 118 von 135 (87 %) DLBCL-Patienten beobachtet, wobei 9 (16 %) bzw. 12 (9 %) schwere CRS (Grad 3–4) waren;
- ICANS aller Grade wurden bei 25 (44 %) PMBCL-Patienten und bei 46 (34 %) DLBCL-Patienten berichtet, wobei 12 (21 %) und 14 (10 %) schwere ICANS (Grad 3–4) waren.
- Tocilizumab wurde bei 41 (72 %) PMBCL- und 90 (67 %) DLBCL-Patienten und Steroide bei 20 (35 %) PMBCL- und 36 (27 %) DLBCL-Patienten verabreicht.
- Zwölf (21 %) PMBCL- und 15 (11 %) DLBCL-Patienten wurden auf die Intensivstation eingeliefert.
- Behandlungsbedingte Mortalität wurde bei 3 (5 %) PMBCL- und 3 (2 %) DLBCL-Patienten berichtet.
Fazit:
In einem multivariablen Modell mit allen klinisch wichtigen und unausgeglichenen Variablen (Histotypen, Alter, Krankheitsstatus, AnnArbor-Stadium, IPI, Bulky Disease, vorherige ASCT, Überbrückungstherapie) behielt PMBCL seine deutlich bessere Prognose im Vergleich zu DLBCL für OS und PFS.
EFFICACY AND TOXICITY OF CAR-T CELLS IN PRIMARY CENTRAL NERVOUS SYSTEM LYMPHOMAS, A NEW REFERENCE: THE FRENCH EXPERIENCE OF THE NATIONAL LOC NETWORK
Choquet S. Jun 8, 2023; 387932; S232
CAR-T-Zellen bei PCNSL wirksam
Primäre Lymphome des ZNS (PCNSL) haben kürzlich laut den Studienautoren von therapeutischen Fortschritten profitiert, aber nach der 2. Linie ist die Prognose mit einer Überlebenszeit von weniger als 6 Monaten besonders schlecht. CAR-T-Zellen tragen maßgeblich zu systemischen Lymphomen bei. Seit 2020 behandeln französische Zentren innerhalb des französischen nationalen LOC-Netzwerks PCNSL in der 3. Linie und höher. Studienanlage:
- Die Studienautoren präsentieren hier die realen Ergebnisse der Verwendung kommerzieller CAR-T-Zellen bei PCNSL mit einer längeren Nachbeobachtung und vergleichen sie mit den Ergebnissen von Patienten im LOC-Netzwerk, die nicht davon profitierten.
- Dazu wählten sie retrospektiv aus der Datenbank des französischen LOC-Netzwerks die erwachsenen immunkompetenten PCNSL-Patienten aus, die mit CAR-T-Zellen der 3. Behandlungslinie behandelt wurden.
- Als Kontrolle untersuchten wir PCNSL-Patienten aus der LOC-Datenbank, die mit einer beliebigen Behandlung behandelt wurden, zumindest in der 3. Linie, und als nicht geeignet für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) oder im Rückfall nach ASCT angesehen wurden.
Baseline:
- 25 PCNSL-Patienten (Durchschnittsalter: 68, ECOG). 3-4 für 20 %, 12 Frauen, 13 Männer) wurden zwischen Mai 2020 und Dezember 2022 mit CAR-T-Zellen (tisa-cel: N=16, axi-cel: N=9) behandelt.
- Sie hatten zuvor einen Median erhalten von 3 Behandlungslinien, einschließlich ASCT in 14/25 Fällen.
- 20 hatten eine zerebrale Beteiligung (+/- Auge und Liquor), 4 eine isolierte Liquorbeteiligung, 1 Liquor + Auge.
- Alle bis auf einen Patienten erhielten vor den CAR-T-Zellen eine Überbrückungstherapie, was in 13 Fällen zu einer unvollständigen Reaktion (CR) oder einer teilweisen Reaktion (PR) führte.
Behandlungsergebnisse:
- Die mittlere Nachbeobachtungszeit nach CAR-T-Zellen beträgt 14,2 Monate.
- Das beste Ansprechen nach CAR-T ist CR bei 14 Patienten (56 %), PR bei 6 Patienten und PD bei 5 Patienten (Gesamtansprechrate (ORR) von 80 %).
- Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) beträgt 7 Monate,
- das PFS nach 1 Jahr beträgt 41 % mit einem Plateau danach (siehe Abbildung im Originalabstract),
- das mediane Gesamtüberleben (OS) beträgt 19,87 Monate.
Verträglichkeit:
- Bei 23/25 (92 %) der Patienten kam es zu einem aCRS, darunter 2 Grad III-IV,
- bei 14/25 (56 %) einer ICANS, darunter 6 Grad III-IV, und
- bei 9/25 zu einer Zytopenie vom Grad III-IV, die länger als 28 Tage andauerte.
In der Kontrollgruppe (N=247) betrug das mittlere Alter 68 Jahre und der mittlere KPS 60.
- Die Wirksamkeitsendpunkte waren in der Kontrollgruppe im Vergleich zur CAR-T-Gruppe deutlich schlechter: ORR von 41 % (p=0,004), mittleres PFS von 2,9 Monate (p=0,04) und ein mittleres OS von 4,8 Monaten (p=0,02).
Fazit:
CAR-T-Zellen sind bei PCNSL wirksam, mit Ergebnissen, die denen, die normalerweise in der dritten Linie und darüber bekannt sind, deutlich überlegen sind. Im Vergleich zu LOC-Netzwerkdaten verbessert diese Verarbeitung PFS und OS erheblich. Erste Daten zu ICANS scheinen laut den Studienautoren eine größere Toxizität zu erkennen als bei systemischem NHL. Dies spricht für eine multidisziplinäre Betreuung zwischen Hämatologen, Neurologen, Intensivstationen und Radiologen.
AXICABTAGENE CILOLEUCEL AS SECOND-LINE THERAPY FOR LARGE B-CELL LYMPHOMA IN TRANSPLANT-INELIGIBLE PATIENTS: FINAL ANALYSIS OF ALYCANTE, A PHASE 2 LYSA STUDY
Houot R. Jun 8, 2023; 387933; S233
Axi-Cel als Zweitlinienbehandlung bei Patienten mit LBCL machbar
Patienten mit R/R-LBCL nach Erstlinienbehandlung, die sich keiner Hochdosis-Chemotherapie (HDCT) und hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) unterziehen können, haben laut den Studienautoren schlechte Ergebnisse und begrenzte Behandlungsmöglichkeiten.
In der ZUMA-7-Studie zeigte Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) eine überlegene Wirksamkeit gegenüber der Standardtherapie (SOC) als Zweitlinientherapie bei Patienten, die für eine Transplantation vorgesehen waren (Locke et al., NEJM 2022).
Die Phase-2-Studie ALYCANTE (NCT04531046) sollte die Wirksamkeit und Sicherheit von Axi-Cel bei Patienten mit R/R LBCL nach einer vorherigen Therapielinie bewerten, die aufgrund des Alters und/oder von Komorbiditäten nicht für HDCT/HSCT vorgesehen war. Studienanlage:
- Geeignete Patienten waren Erwachsene mit R/R LBCL, die nicht mehr als 12 Monate nach der Erstlinien-Chemoimmuntherapie refraktär waren oder einen Rückfall erlitten hatten und die aufgrund der ärztlichen Beurteilung und mindestens eines der folgenden Kriterien nicht als Kandidaten für eine HDCT/HSCT galten:
- Alter ≥ 65 Jahre ; Alter ≥ 18 Jahre und Wert des hämatopoetischen Zelltransplantations-spezifischen Komorbiditätsindex (HCT-CI) ≥3; oder Alter ≥ 18 Jahre und vorherige ASCT (als Erstlinienkonsolidierung).
- Der primäre Endpunkt war die vollständige metabolische Reaktion (CMR) 3 Monate nach der Axi-Celinfusion, basierend auf der Beurteilung durch den Prüfer.
- Das Protokoll wurde geändert, um eine Erweiterung um 22 zusätzliche Patienten für Subgruppenvergleiche zu ermöglichen.
Baseline:
- Zum Zeitpunkt der Datenunterbrechung konnten 40 Patienten (von 62 infundierten Patienten) für den primären Endpunkt analysiert werden.
- Mittleres Follow-up während der Studie war 10 Monate.
- Das mittlere Alter betrug 68 Jahre (Bereich 49–81; 45 % ≥ 70 Jahre),
- 30 % hatten einen HCT-CI-Score ≥ 3 und
- 52,5 % waren gegenüber der Erstlinienbehandlung refraktär.
- Insgesamt erhielten 37 Patienten (92,5 %) eine Überbrückungschemotherapie (R-GEMOX).
- 27 Patienten (67,5 %) reagierten auf eine Überbrückungstherapie nicht.
Behandlungsergebnisse:
- Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit einem CMR nach 3 Monaten von 70 % gegenüber 12 %, die bei SOC basierend auf historischen Kontrollen erwartet wurden (Cazelles et al, Leukemia & Lymphoma 2021).
- Die besten OR- und CR-Raten lagen bei 92,5 % bzw. 80 %.
- Das mittlere PFS betrug 11 Monate und das mittlere OS wurde nicht erreicht.
- Eine frühe Auswertung des Ansprechens ergab, dass 64,7 % (22/34) bzw. 44,4 % (16/36) der Patienten am 14. Tag nach der Infusion von Axi-Cel ein negatives PET-CT und eine nicht nachweisbare ctDNA aufwiesen.
Verträglichkeit:
- CRS trat bei 90 % der Patienten auf, darunter 10 % vom Grad 3–4.
- ICANS traten bei 55 % der Patienten auf, darunter 20 % vom Grad 3–4.
- Zwölf Patienten (30 %) wurden auf die Intensivstation eingeliefert.
- Sieben Patienten starben: zwei an Lymphomen und fünf an tödlichen Infektionen.
Fazit:
Axi-Cel als Zweitlinienbehandlung bei Patienten mit LBCL, die nicht als Kandidaten für HDCT/HSCT galten, scheint laut den Studienautoren machbar und führt zu hohen Ansprechraten. Die endgültige Analyse und eine längere Nachbeobachtung werden auf der Tagung vorgestellt, einschließlich einer Subgruppenanalyse.
UPDATED CLINICAL RESULTS OF FIRST-IN-HUMAN STUDY OF CD19/BCMA DUAL-TARGETING FAST CAR-T GC012F FOR PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY B-CELL NON-HODGKIN’S LYMPHOMA
Zhang Y. Jun 8, 2023; 387934; S234
Vielversprechende klinische Reaktionen
- Von Oktober 2021 bis Januar 2023 wurden neun in Frage kommende r/r DLBCL-Patienten rekrutiert und mit einer Einzelinfusion von GC012F in eskalierenden Dosierungskohorten nach einem Standard-Lymphozytenabbauprogramm über drei Tage (20 - 30mg/m2/Tag Flu, 250 - 300 mg/m2/Tag Cy) behandelt.
- Die primären Ziele dieser Studie waren Sicherheit und Verträglichkeit; die sekundären Ziele waren Pharmakokinetik und Wirksamkeit.
- Das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) wurden nach ASBMT 2019 eingestuft, und die unerwünschten Wirkungen wurden gemäß CTCAE 5.0 bewertet.
- Die Bewertung der Wirksamkeit von GC012F erfolgte anhand der Lugano-Kriterien.
- Die Expansion der CAR-T-Zellen und die CAR-Kopienzahl wurden mittels Durchflusszytometrie bzw. qPCR analysiert.
- Zum Zeitpunkt des Daten-Cut-offs am 16. Januar 2023, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 207 Tagen (Spanne 94 - 460), erhielten alle neun Patienten GC012F-Einzelinfusionen in Dosen von 3,7×104 bis 3×105 CAR-T/kg und schlossen eine Nachbeobachtungszeit von 3 Monaten oder länger ab.
- Das Durchschnittsalter lag bei 52 Jahren (Spanne 18-60 Jahre).
- Acht Patienten mit einer Erkrankung im Ann-Arbor-Stadium III/IV, ein Patient mit einem Doppeltreffer und vier Patienten mit einem IPI-Score von 3.
- Alle Lymphom-Patienten exprimierten CD19, und 6 von 7 exprimierten BCMA.
- Die mediane SPD betrug 2690,81 mm2 (408,3 - 13325,96mm2).
- Die Patienten erhielten im Median 2 vorherige Therapielinien (Bereich 2 - 3), darunter Rituximab und Anthrazykline.
- 2 Patienten erhielten zuvor eine Auto-HSCT.
- Die ORR betrug bei neun Patienten 100% (9/9) nach Monat 3, die CR-Rate 77,8% (7/9) nach Monat 3 bzw. 71,4% (5/7) nach Monat 6.
- Die bisher längste Dauer der Remission betrug 14,4 Monate.
- Es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet.
- Bei fünf Patienten trat ein CRS des Grades 1 auf, und ein Patient in der Gruppe mit der höchsten Dosis (3×105 CAR-T/kg) hatte ein CRS des Grades 3 über 2 Tage.
- Es wurden keine ICANS beobachtet.
- Von den neun behandelten Patienten traten TEAEs ≥ Grad 3 auf: Neutropenie (7/9), Leukopenie (5/9), Thrombozytopenie (3/9), Lymphozytopenie (1/9) und Anämie (1/9).
- Alle TEAEs klangen nach der Behandlung mit Standardtherapie und unterstützenden Maßnahmen ab.
- Die mediane Spitzenkopienzahl der CAR-T-Zellen im peripheren Blut betrug 71.000 Kopien/μg DNA (Bereich 9263 - 185.039), und
- die mediane Spitzenzeit betrug 14 Tage (Bereich 9 - 21 Tage).
- Der geometrische Mittelwert der AUC0-28 bei CAR-T-Patienten betrug 658.538 Kopien/μg DNA × Tag (319.104 - 1.359.031; 95% CI).
- Bei allen fünf getesteten Patienten wurden auch CAR-T-Zellen in Tumorbiopsien nachgewiesen.