Proffered Paper session: Sarcoma

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Abstract titles and summaries were obtained from the ESMO website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

1913O - A randomised, multicenter phase-III study comparing doxorubicin (dox) alone versus dox with trabectedin (trab) followed by trab in non-progressive patients (pts) as first-line therapy, in pts with metastatic or unresectable leiomyosarcoma (LMS): Final results of the LMS-04 study
LBA89 - Efficacy and safety findings from MANTRA – a global, randomized, multicenter, phase 3 study of the MDM2 inhibitor milademetan vs trabectedin in patients with dedifferentiated liposarcomas
LBA90 - A randomized phase II study of durvalumab and tremelimumab compared to doxorubicin in patients with advanced or metastatic soft tissue sarcoma (MEDISARC, AIO-STS-0415)
LBA91 - TOMAS2: a randomized phase 2 study from the Italian Sarcoma Group (ISG) of trabectedin plus olaparib (T+O) or trabectedin (T) in advanced, metastatic, or unresectable soft tissue sarcomas (STS) after failure of standard treatments.

1913O - A randomised, multicenter phase-III study comparing doxorubicin (dox) alone versus dox with trabectedin (trab) followed by trab

in non-progressive patients (pts) as first-line therapy, in pts with metastatic or unresectable leiomyosarcoma (LMS): Final results of the LMS-04 study

Presenter: Patricia Pautier (Villejuif, Cedex, France)

Die Kombination aus Dox und Trab als Erstlinienbehandlung bei metastasiertem/fortgeschrittenem Uterus- und Weichteil-LMS

In der Primäranalyse der LMS-04-Studie (NCT02997358) zeigte die Kombination von Dox + Trab laut den Studienautoren einen signifikanten Vorteil beim progressionsfreien Überleben (PFS) (12,2 Monate gegenüber 6,2 Monaten) in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem LMS (Pautier; Lancet Oncol 2022). Hier berichten die Autoren über das aktualisierte PFS (uPFS) und die endgültigen Ergebnisse der Gesamtüberlebensanalysen (OS) (geplant, wenn alle Patienten mindestens drei Jahre nachbeobachtet wurden).

Studienanlage

Die Patienten erhielten entweder Dox allein 75 mg/m² (Arm A) oder Dox 60 mg/m², gefolgt von Trab 1,1 mg/m² als 3-stündige Infusion (Arm B), die alle 3 Wochen für bis zu 6 Zyklen wiederholt wurde (Zyklus) sowie gefolgt von Trab in Arm B in nicht-progressiven Patienten bis zum 17. Lebensjahr.
Eine Operation wegen einer Resterkrankung war erlaubt.
Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Tumorlokalisation (Uterus versus Weichgewebe) und Erkrankung (lokal fortgeschritten versus metastasiert). Die Analyse von PFS und OS wurde um Stratifizierungsfaktoren angepasst.

Beandlungsergebnisse

Insgesamt wurden 150 Patienten mit LMS (67 mit Uterus-LMS und 83 mit Weichteil-LMS) und größtenteils mit metastasierender Erkrankung (90 %) eingeschrieben.
Die mittlere Nachbeobachtungsdauer betrug 54,9 Monate [95 %-KI = 51,25–60,48] mit 107 Todesfällen (60 in Arm A und 47 in Arm B).
Das mittlere uPFS war unter Dox + Trab im Vergleich zu Dox allein signifikant länger (12,19 Monate [95 %-KI = 10,09–15,57] gegenüber 6,21 Monaten [95 %-KI = 4,07–7,06] mit angepasster HR: 0,37 [95 %-KI = 0,26–0,53] und p<0,0001).
Das mediane OS war mit der Assoziation auch signifikant länger (33,08 [95 %-KI = 26,22–47,54] gegenüber 23,78 Monaten mit Dox allein [95 %-KI = 18,86–30,68], angepasste HR = 0,65 [95 %-KI = 0,44–0,95] p =0,0253).
Es wurde kein neues Sicherheitssignal beobachtet.

Fazit

Die Kombination aus Dox und Trab kann laut den Studienautoren als Erstlinienbehandlung bei metastasiertem/fortgeschrittenem Uterus- und Weichteil-LMS in Betracht gezogen werden.

LBA89 - Efficacy and safety findings from MANTRA – a global, randomized, multicenter, phase 3 study of the MDM2 inhibitor milademetan vs trabectedin in patients with dedifferentiated liposarcomas

Presenter: Robin L. Jones (London, United Kingdom)

Trend: Mediane PFS war unter Milademetan länger

Für fortgeschrittene dedifferenzierte Liposarkome, die durch eine Amplifikation des MDM2-Gens gekennzeichnet sind, werden laut den Studienautoren neue Behandlungsmöglichkeiten benötigt. Milademetan ist ein selektiver, potenter, niedermolekularer Inhibitor der MDM2-p53-Interaktion, der p53 reaktiviert, um die Apoptose maligner TP53-Wildtypzellen zu induzieren. MANTRA (RAIN-3201; NCT04979442) ist eine globale, randomisierte, multizentrische Phase-3-Studie zum Vergleich von Milademetan mit Trabectedin bei vorbehandeltem inoperablem/metastasiertem VBS.

Studiendesign

In Frage kommende Patienten: ≥18 Jahre; inoperables/metastasiertes VBS±WD; ≥1 vorangegangene systemische Therapie (≥1 Anthrazyklin-Schema); radiologischer Nachweis von PD ≤6m.
Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten Milademetan (260 mg oral QD d1-3 & d15-17 q28d) oder Trabectedin (1,5 mg/m², 24-stündige Infusion q3w) bis zum Auftreten von PD oder Unverträglichkeit.
Das Ansprechen des Tumors wurde zu den Zeitpunkten w8, 16, 24 und 32 und dann q12w beurteilt.
Primärer Endpunkt: PFS mittels verblindeter unabhängiger zentraler Auswertung (BICR). Sekundäre Endpunkte: OS; ORR; DCR; DOR; PFS durch Untersucher; Sicherheit.

Behandlungsergebnisse

Medianes Alter: 64 Jahre (Bereich 20-82 Jahre); Kaukasier (69,7%), männlich (56,6%). Mediane Nachbeobachtungszeit: 2,1 m (Bereich 0-13 m).
Das mediane PFS nach BICR war numerisch, aber nicht signifikant höher für Milademetan.
Das mediane OS war nicht signifikant, aber in beiden Gruppen vergleichbar, ebenso wie ORR und DCR.

Verträglichkeit

TEAEs aller Grade und Grad 3/4 traten unter Milademetan am häufigsten auf (vgl. Tabelle im Originalabstract).
Unter Milademetan traten keine Ereignisse vom Grad 5 auf, unter Trabectedin hingegen 5.
Die Dosisreduktion aufgrund von TEAEs war unter Milademetan höher, die Abbruchrate jedoch niedriger.

Fazit

Das mediane PFS war unter Milademetan länger, aber der Unterschied war nicht signifikant. Die TEAEs stimmten mit früheren Berichten überein und waren durch Dosisunterbrechungen/-modifikationen kontrollierbar. Eine weitere Bewertung von Milademetan in Populationen, die von einer MDM2-Hemmung profitieren könnten, ist gerechtfertigt.

LBA90 - A randomized phase II study of durvalumab and tremelimumab compared to doxorubicin in patients with advanced or metastatic soft tissue sarcoma (MEDISARC, AIO-STS-0415)

Presenter: Viktor Gruenwald (Essen, Germany)

Studie zeigt die prinzipielle Aktivität von DUR-TRE beim STS

Doxorubicin (DOX) ist laut den Studienautoren die Standardtherapie (SOC) für Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Weichteilsarkom (STS), die nicht von einer Kombinationstherapie profitieren können. Die Autoren untersuchten, ob die Kombination von Durvalumab (DUR) und Tremelimumab (TRE) das Gesamtüberleben im Vergleich zur Monotherapie mit DOX verbessert.

Studiendesign (NCT03317457)

In die Studie eingeschlossen wurden behandlungsnaive Patienten mit chemosensitivem fortgeschrittenem oder metastasiertem STS, die für eine kurative Operation oder Kombinationstherapie nicht geeignet waren.
Die wichtigsten Einschlusskriterien waren ECOG Performance Status 0-2, Grad 2 oder 3, ausreichende Organfunktion.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert (stratifiziert nach ECOG) und erhielten entweder DUR 1,5 g i.v. q4wks und TRE 75 mg i.v. 3x q4wks und danach q12wks für maximal 12 Monate oder Doxorubicin 75 mg/m² q3wks für bis zu 6 Dosen.
Der primäre Endpunkt war das OS. Sekundäre Endpunkte waren die 2-Jahres-OS-Rate, PFS, ORR (mRECIST 1.1), PFS, DOR sowie Sicherheit (CTCTAE 4.03) und gesundheitsbezogene Lebensqualität (EORTC QLQ-C30).
Alle randomisierten und behandelten Probanden wurden in die Wirksamkeits- und Sicherheitsanalysen eingeschlossen.

Baseline

Es wurden insgesamt 103 Patientinnen und Patienten randomisiert. 55% waren weiblich.
Das mediane Alter lag bei 61 (r: 23-82) Jahren.
Die häufigsten STS waren: Leiomyosarkom (LMS; 27%), undifferenziertes pleomorphes Sarkom (UPS; 19%) und Liposarkom (LPS; 18%).

Behandlungsergebnisse

PFS und 6-Mon. PFS für DUR-TRE vs. DOX waren 2,7 (95%CI 2,4-2,9) vs. 2,8 (95%CI 2,6-4,9) Monate (P=.401) bzw. 11,4% vs. 33,6%.
Das OS für DUR-TRE vs. DOX betrug 17,4 (95%CI 9,1-23,5) vs. 12,5 (95%CI 9,6-15,6) Monate, was einer HR von 0,73 (95%CI 0,54-0,99; P=.185) entspricht.
Die 2-Jahres-OS betrug 35,7% bzw. 29,0% für DUR-TRE bzw. DOX.

Verträglichkeit

Unerwünschte Ereignisse (UE) jeden Grades und UE Grad ≥3 waren 90,6% vs. 89,7% bzw. 52,8% vs. 41,0% für DUR-TRE vs. DOX.

Fazit

DUR-TRE zeigte laut den Studienautoren eine vergleichbare klinische Aktivität wie DOX als Monotherapie bei therapienaiven Patienten mit STS. Das OS war für DUR-TRE günstiger, erreichte aber keine Signifikanz. Die Studie zeigt die prinzipielle Aktivität von DUR-TRE beim STS und rechtfertigt weitere Studien.

LBA91 - TOMAS2: a randomized phase 2 study from the Italian Sarcoma Group (ISG) of trabectedin plus olaparib (T+O) or trabectedin (T)

in advanced, metastatic, or unresectable soft tissue sarcomas (STS) after failure of standard treatments

Presenter: Lorenzo D'Ambrosio (Torino, Italy)

Erste randomisierte Studie mit T+O und T prospektiv bei Patienten mit fortgeschrittenem STS

Fortgeschrittene STS stellen einen ungedeckten medizinischen Bedarf dar. Die Autoren haben bereits über die Durchführbarkeit und vorläufige Aktivitätsdaten von T+O bei fortgeschrittenen STS berichtet, bei denen Standardbehandlungen versagt haben.

Studiendesign (NCT03838744)

In dieser vom Prüfarzt initiierten, offenen, randomisierten Phase-2-Studie wurden erwachsene Patienten (pts) mit fortgeschrittenem STS nach ≥1 Therapie(n) im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder T 1,1 mg/m²q21d i. v. plus O-Tabletten 150 mg BID oder T 1,5 mg/m² q21d i.v.
Die Randomisierung stratifizierte die Patienten nach Histologie (L-Sarkom vs. Nicht-L-Sarkom) und Anzahl der vorherigen Therapielinien (1 vs. ≥2).
Primärer Endpunkt: Rate des progressionsfreien Überlebens (PFS) nach 6 Monaten (PFS6m) gemäß RECIST 1.1. Wichtigste sekundäre Endpunkte: PFS, Gesamtüberleben (OS), Gesamtansprechrate (ORR) nach RECIST 1.1, Dauer des Ansprechens (DOR), Sicherheit.
Sondierende Endpunkte: Korrelation von klinischen Merkmalen und molekularen Biomarkern mit dem Behandlungsergebnis.

Behandlungsergebnisse

Es wurden 130 Patienten (M/F 49/81; L-/Nicht-L-Sarkom 67/63; Vorbehandlungen 1/≥2 93/37) an 13 ISG-Standorten eingeschlossen.
Bei einer medianen (m) Nachbeobachtungszeit von 10,2 Monaten betrug das geschätzte PFS6m und m-PFS nach Intention-to-Treat 32% (95%CI 22-46%) bzw. 4,0 Monate (2,9-5,4) im T+O-Arm; 28,5% (19,3-42,1) bzw. 2,9 Monate (2,2-4,5) im T-Arm.
Das PFS12m betrug 20% (12-33) im T+O-Arm und 2% (0-14) im T-Arm.
Das beste Ansprechen von 122 auswertbaren Patienten war: 6 PR, 25 SD, 31 PD im T+O-Arm und 4 PR, 21 SD, 35 PD im T-Arm, was einer ORR von 10 bzw. 7% entspricht.
m-DOR betrug 14,5 mos im T+O-Arm und 4,5 mos im T-Arm.
OS-Ereignisse waren nicht reif, unterschieden sich aber nicht zwischen den beiden Armen.

Verträglichkeit

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad ≥3 waren Neutropenie (58%), Thrombozytopenie (20%) und Anämie (18,5%) in T+O und Neutropenie (31%), Erhöhung der ALT-Werte (26%) und Thrombozytopenie (8%) in T.
5 Patienten in T+O (8%) und 2 in T (3%) brachen die Behandlung aufgrund von Toxizität ab.
Es wurden keine toxisch bedingten Todesfälle berichtet.

Die Daten zu den verfügbaren exploratorischen Endpunkten werden am Kongress präsentiert.

Fazit

Dies ist laut den Studienautoren die erste randomisierte Studie, in der T+O und T prospektiv bei Patienten mit fortgeschrittenem STS untersucht wurden. Das PFS6m mit T+O lag leicht unter dem vordefinierten Schwellenwert von 40%. Bemerkenswert für die Autoren ist, dass 20% der Patienten in der T+O-Studie länger als 1 Jahr behandelt wurden und eine weitere Untersuchung der Biomarker dieser Patienten mit Langzeitansprechen die Patientenauswahl für die T+O-Studie verbessern würde.