Proffered Paper session: NETs and endocrine tumours

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Abstract titles and summaries were obtained from the ESMO website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

723O - Cabozantinib plus Atezolizumab in Advanced and Progressive Neoplasms of the Endocrine System: A multi-cohort Basket Phase II Trial (CABATEN / GETNE-T1914)
LBA53 - Alliance A021602: Phase III, Double-Blinded Study of Cabozantinib Versus Placebo for Advanced Neuroendocrine Tumors (NET) After Progression on Prior Therapy (CABINET)
LBA54 - Alkylating agent-based vs oxaliplatin-based chemotherapy in neuroendocrine tumours according to the O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) status: a randomized phase II study (MGMT-NET) on behalf of the French Group of Endocrine Tumors (GTE) and ENDOCAN-RENATEN network
1182O - Temozolomide treatment induces an MMR-dependent hypermutator phenotype in well differentiated pancreatic neuroendocrine tumors
724O - EO2401 (E) peptide immunotherapy + nivolumab (N) in adrenocortical carcinoma (ACC) and metastatic pheochromocytoma/paraganglioma (MPP); EOADR1-19/SPENCER

723O - Cabozantinib plus Atezolizumab in Advanced and Progressive Neoplasms of the Endocrine System: A multi-cohort Basket Phase II Trial (CABATEN / GETNE-T1914)

Presenter: Jaume Capdevila Castillon (Barcelona, Spain

Atezo verbessert nicht die Ergebnisse von Cabo

Ziel war es, die Aktivität und Sicherheit von Cabozantinib (Cabo) plus Atezolizumab (Atezo) bei verschiedenen endokrinen Neoplasien zu demonstrieren, die gegenüber Standardtherapien refraktär sind.

Studienanlage (NCT04400474)

Hierbei handelt es sich um eine prospektive, multizentrische, offene Phase-II-Studie mit Patienten (Patienten) mit fortgeschrittenen und refraktären endokrinen Tumoren in 6 unabhängigen Kohorten (C):
- (1) gut differenzierte neuroendokrine Tumoren der Lunge (LungNET),
- (2) anaplastischer Schilddrüsenkrebs (ATC),
- (3) Nebennierenrindenkarzinom (ACC),
- (4) Phäochromozytom/Paragangliom (PPGL),
- (5) gut differenziertes gastroenteropankreatisches NET (GEPNET),
- (6) extrapulmonale neuroendokrine Neoplasien Grad 3 ( G3 EP-NEN).
Alle Patienten erhielten Atezo 1200 mg i.v. alle 3 Wochen plus Cabo 40 mg/Tag p.o. bis zum Fortschreiten oder einer inakzeptablen Toxizität.
Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR) nach RECIST 1.1. Bei einem Simon-II-Stufendesign war in der 1. Stufe eine Antwort von 9 Patienten/C erforderlich, um die Rekrutierung in der 2. Stufe fortzusetzen. C1 und C6 haben die 1. Stufe nicht bestanden und C2 und C4 wurden wegen langsamer Rekrutierung geschlossen.

Behandlungsergebnisse

Es waren 93 Patienten eingeschrieben. Cabo und Atezo wurden im Median 5,8 m (95 %-KI: 3,4–7,5) bzw. 6,3 m (95 %-KI: 3,5–7,7) verabreicht.
Die häufigsten Toxizitäten ≥ Grad 3 waren Müdigkeit (7,5 %), Neutropenie (6,5 %) und ein Anstieg der Leberenzyme (6,5 %).
2 Patienten starben an einem arzneimittelbedingten ischämischen Schlaganfall und einer Pankreatitis.
Aufgrund von Nebenwirkungen wurde die Cabo- und Atezo-Behandlung bei 67,7 % bzw. 35,5 % der Patienten unterbrochen und bei 16,1 % bzw. 14 % der Patienten abgebrochen.
Cabo wurde bei 41,9 % der Patienten auf 20 mg/Tag reduziert.
Die Überlebensrate war unabhängig von der Cabo-Reduktion ähnlich.

Fazit

Cabo plus Atezo zeigte laut den Studienautoren eine begrenzte Aktivität bei progressiven/refraktären endokrinen Malignomen und überschritt die Sinnlosigkeitsschwelle bei ATC. Atezo verbessert nicht die Ergebnisse von Cabo als Einzelagent in NEN.

LBA53 - Alliance A021602: Phase III, Double-Blinded Study of Cabozantinib Versus Placebo for Advanced Neuroendocrine Tumors (NET)

After Progression on Prior Therapy (CABINET)

Presenter: Jennifer Chan (Boston, United States of America)

CABO könnte eine neue Behandlungsoption für Patienten mit vorbehandelten progressiven NET darstellen

VEGF-Signalweg-Inhibitoren sind bei NET wirksam. Die Autoren untersuchten die Wirksamkeit von Cabozantinib (CABO), einem Multi-Kinase-Inhibitor, der auf VEGFR, c-MET, AXL und RET abzielt, bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenen extrapankreatischen NET (epNET) oder pankreatischen NET (pNET).

Studiendesign (NCT03375320)

Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, gut oder mäßig differenziertem epNET oder pNET wurden in getrennt geführte Kohorten randomisiert (2:1) und erhielten CABO 60 mg täglich im Vergleich zu Placebo (PB).
Voraussetzung für die Teilnahme war eine Progression nach RECIST innerhalb von 12 Monaten (mo) vor Einschluss und ≥ 1 Vortherapie, einschließlich Everolimus, Sunitinib oder Lu-177-Dotat.
Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach gleichzeitiger Gabe eines Somatostatin-Analogons (SSA) und primärer Lokalisation bei epNET und gleichzeitiger Gabe von SSA und Sunitinib bei pNET.
Primärer Endpunkt: progressionsfreies Überleben (PFS), mit geplanten Zwischenanalysen zur Futility bei 33% und 66% der Ereignisse und einem Alpha von 0,001 pro Zwischenanalyse. Sekundäre Endpunkte: Ansprechrate (RR), Gesamtüberleben (OS), Sicherheit.

Baseline

197 Patienten (129 CABO, 68 PB) mit epNET und 93 Patienten (62 CABO, 31 PB) mit pNET wurden zwischen 10/2018 und 6/2023 randomisiert.
Für epNET: 55% Mitteldarm/unbekannter Primärtumor; 70% gleichzeitige SSA.
Für pNET: 55% gleichzeitige SSA; 28% vor Sunitinib.

Behandlungsergebnisse

Mediane Nachbeobachtungszeit: 12,6 Monate für epNET; 10,1 Monate für pNET. Ein unabhängiges DSMB hat Zwischenanalysen zum PFS basierend auf der lokalen radiologischen Beurteilung angefordert und begutachtet (2. Zwischenanalyse für epNET [109 Ereignisse]; 1. Zwischenanalyse für pNET [50 Ereignisse]).
Die Wirksamkeitsanalysen in beiden Kohorten zeigten eine signifikante Verbesserung des PFS für Patienten, die eine CABO im Vergleich zu Placebo erhielten (vgl. Tabelle im Originalabstract).
Es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert. Das DSMB stimmte für die Beendigung der Zulassung und die Entblindung der Patienten am 28.7.2023. RR- und OS-Daten werden vorgelegt.

Fazit

CABO zeigt eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des PFS bei epNET und pNET. CABO könnte laut den Studienautoren eine neue Behandlungsoption für Patienten mit vorbehandelten progressiven NET darstellen.

LBA54 - Alkylating agent-based vs oxaliplatin-based chemotherapy in neuroendocrine tumours according to the O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) status:

a randomized phase II study (MGMT-NET) on behalf of the French Group of Endocrine Tumors (GTE) and ENDOCAN-RENATEN network

Presenter: Thomas Walter (Lyon, France)

ALKY bietet eine höhere Ansprechrate bei dMGMT-NET, Ox-Chemotherapie könnte eine bessere Option bei pMGMT-NET sein

Alkylierende Substanzen (ALKY, Temozolomid, Darcabazin und Streptozotocin) und Oxaliplatin (Ox) sind laut den Studienautoren die wichtigsten Chemotherapeutika bei fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren (NET). Der O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT)-Status, d.h. ob er gut (p) oder schlecht (d) ist, könnte ein Prädiktor für das Ansprechen auf ALKY sein.

Studiendesign

MGMT-NET (NCT03217097) ist eine randomisierte Phase 2 Studie.
Die wichtigsten Einschlusskriterien waren bestätigte fortgeschrittene primäre neuroendokrine Tumoren des Pankreas, der Brust oder unbekannt (Uk) mit Indikation für eine Chemotherapie und verfügbarem Gewebe.
Primärer Endpunkt war der Nachweis einer Verbesserung der objektiven Ansprechrate (ORR), gemessen nach RECIST-v1.1, nach 3 Monaten von 15% bei pMGMT NETs auf 50% bei dMGMT NETs mit ALKY.
Sekundäre Endpunkte waren die beste ORR, das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) von ALKY mit Oxaliplatin-basierter Chemotherapie (Ox) als interner Kontrolle.
Für das primäre Ziel wurde dMGMT durch Pyrosequenzierung definiert, wenn MGMT methyliert war (>8%) und durch Immunchemie, wenn die MGMT-Expression verloren war (H-Score <50), wenn keine Pyrosequenzierung verfügbar war.

Behandlungsergebnisse

Es begannen 105 Patienten (55 Pankreas, 38 Thorax, 12 UK) entweder mit ALKY (n=62) oder Ox (n=43, 1:1 für pMGMT oder 2:1 für dMGMT NETs).
Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (Spanne 30-84 Jahre), 57% der Patienten waren Männer, die NETs waren G1 (28%), G2 (60%) oder G3 (10%).
Der MGMT-Status war für 102 Patienten verfügbar, 39/91 (43%) und 39/82 (48%) wiesen dMGMT auf, wenn sie mittels Pyrosequenzierung oder Immunhistochemie untersucht wurden.
Das primäre Ziel wurde nicht erreicht, aber die beste ORR, das beste PFS und das beste OS waren in der ALKY-dMGMT-Gruppe höher (vgl. Tabelle im Originalabstract).
Die Ergebnisse werden am Kongress auch nach der MGMT-Auswertungstechnik präsentiert.

Fazit

ALKY bietet laut den Studienautoren eine höhere Ansprechrate bei dMGMT-NET, während die Ox-Chemotherapie eine bessere Option bei pMGMT-NET sein könnte.

1182O - Temozolomide treatment induces an MMR-dependent hypermutator phenotype in well differentiated pancreatic neuroendocrine tumors

Presenter: Louis De Mestier du Bourg (Clichy, France)

Weg zur Immuntherapie geebnet

Die Temozolomid (TMZ)-Behandlung hat sich bei Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse (PanNET) als wirksam erwiesen. Ziel dieser Studie war es, das Potenzial der TMB-assoziierten Immuntherapiewirksamkeit bei TMZ-behandelten PanNET zu bewerten.

Studienanlage

Die Autoren untersuchten 57 Patienten mit niedriggradigem G1/G2-PanNET, die zwischen 2009 und 2020 in einem Expertenzentrum mit TMZ +/- Capecitabin behandelt wurden.
Die Sequenzierung von 500 Krebsgenen wurde an 23 Proben vor TMZ und 23 passenden Post-TMZ-Proben ohne interkurrente DNA schädliche Behandlung durchgeführt.
Die Ergebnisse wurden in einer unabhängigen Kohorte von 1079 PanNETs validiert, die von Foundation Medicine profiliert wurden.
TMB > 30 mut/Mb galt als TMB-hoch und nur pathogene Varianten mit einer Allelhäufigkeit ≥ 10 % wurden in diese Analyse einbezogen.

Behandlungsergebnisse

Nach TMZ wurden 29/57 (51 %) PanNET zu hochgradigem G3.
Sie zeigten keinen Unterschied in ihrem klinischen oder molekularen Profil vor TMZ oder in der erhaltenen TMZ-Dosis.
In den profilierten Proben erreichten 14/23 (61 %) Post-TMZ-Proben G3 (mittlerer Ki-67 +20 %) und 6/23 (26 %; 5 G3) waren TMB-hoch.
In Post-TMZ-Proben wiesen Proben mit hohem TMB-Gehalt mehr pathogene Veränderungen in den MMR-Genen auf (88 % vs. 26 %, p = 0,003).
In der Validierungskohorte wiesen 25/1079 PanNETs einen hohen TMB-Wert auf.
67 % davon zeigten die vorherrschende Alkylierungssignatur 11 und 44 % wiesen verschiedene MMR-Genveränderungen auf;
Bemerkenswert für die Autoren ist, dass MSH2- und MSH6-Veränderungen in TMB-hohen Proben deutlich häufiger auftraten als in TMB<10-Proben (16-18 % vs. <1 %; p < 0,01).
In beiden Kohorten zeigte keine der TMB-hohen Proben die Glioblastom-spezifische MSH6-Mutation, was auf ein besseres immunogenes Potenzial schließen lässt.

Fazit

Diese Ergebnisse legen laut den Studienautoren nahe, dass TMZ durch einen potenziell immunogenen Mechanismus einen Hyperprogressor- und Hypermutator-Phänotyp in einer Untergruppe von PanNETs induziert und damit den Weg zur Immuntherapie ebnet, einer Behandlung, die bei Patienten mit therapienaivem PanNET ansonsten nicht wirksam ist.

724O - EO2401 (E) peptide immunotherapy + nivolumab (N) in adrenocortical carcinoma (ACC) and metastatic pheochromocytoma/paraganglioma (MPP); EOADR1-19/SPENCER

Presenter: Eric Baudin (Villejuif, France)

EO2401/N wurde gut vertragen und führte zu dauerhaften Immunreaktionen

EO2401 (E) erweitert das Gedächtnis von T-Zellen und erkennt Proteine aus Darmbakterien, die mit tumorassoziierten Antigenen kreuzreagieren. Es enthält 3 CD8-HLA-A2-Epitope mit Nachahmung von IL13Rα2, BIRC5 und FOXM1 sowie das CD4-Epitop UCP2.

Studienanlage (NCT04187404)

Die Patienten erhielten E (300 μg/Peptid, alle 2 Wochen x 4, dann alle 4 Wochen) mit N (240 mg alle 2 Wochen x 3, dann 480 mg alle 4 Wochen) in den Kohorten:
- C1 (Sicherheitseinführung);
- ACC in C2a und C2b mit metastasierender Erkrankung der 2./3. bzw. 1. Linie der systemischen Therapie;
- MPP in C3a nach vorheriger und in C3b als systemische Erstlinientherapie.
Basierend auf den C2a-Ergebnissen wurde eine randomisierte Verlängerung, RND-C2a, eingeleitet (65 Patienten, 4:1:1, E/N vs. E vs. N).

Behandlungsergebnisse

Die Rekrutierung für C1, C2a und C2b ist abgeschlossen, die MPP-Kohorten und RND-C2a rekrutieren noch(vgl. Tabelle im Originalabstract).
EN wurde in C1 (3 Pat.) und danach gut vertragen, wobei E-assoziierte Ereignisse auf lokale Hautereignisse beschränkt waren (50 % der Pat. Gr 1/2, 4 % Gr 3) und die N-Toxizität im erwarteten Bereich lag.
Zwei Hauptgruppen für die C2a-Wirksamkeit, eine ohne Nutzen (10 Pat. PD/Tod <Woche 8), eine mit besserem Ergebnis (10 Pat. SD > Woche 8).
Kein Einfluss von TMB, MSI-Status, PD-L1-Expression, Zytokinen, Chemokinen oder Hormonen auf die Wirksamkeit.
Post-hoc-Analysen identifizierten Prädiktoren für mangelnde Wirksamkeit (kein Mitotan, ECOG > 1, ACC-Erstdiagnose ≤9 Monate, Läsionsgröße >125 mm, >3 Organe betroffen, Lymphopenie >Grad 1);
Unter Anwendung dieser Faktoren wurde die C2-Post-hoc-Gruppe erstellt.
EN induzierte bei 91 % der getesteten Patienten (67 % aller behandelten Patienten) eine spezifische T-Zell-Expansion; Dauer bis 19 Monate.
Die Stärke der Immunantwort korrelierte mit dem progressionsfreien Überleben.

Fazit

EO2401/N wurde gut vertragen und führte zu dauerhaften Immunreaktionen, die mit der Wirksamkeit korrelierten. Aufgrund der größeren Wirksamkeit in der C2-Post-hoc-Gruppe wird laut den Studienautoren derzeit eine randomisierte Erweiterung rekrutiert.