Presenter: Meredith Mckean (Nashville, United States of America)

Daten unterstützen die Registrierungsstudie der Phase II/III für eine mögliche beschleunigte Zulassung

Darovasertib (IDE196), ein oraler PKC-Inhibitor, hat klinische Aktivität bei MUM (Br J Cancer. 2023;128(6):1040-1051). Crizotinib, ein oraler c-MET-Inhibitor, zeigte präklinisch Synergien mit Daro. In dieser Phase-1/2-Studie wurde die Kombination in der Erstlinientherapie (1L) und vorbehandeltem MUM untersucht.

Studienanlage (NCT03947385)

• Die Teilnahmeberechtigung umfasste eine nach RECIST 1.1 messbare Erkrankung, ECOG 0-1 und eine ausreichende Organfunktion.
• Bei der Dosiseskalation wurde ein 3 + 3-Design mit 3 Eskalationskohorten verwendet, gefolgt von einer Erweiterung auf 300 mg BID Daro + 200 mg BID Crizo.
• Sicherheit, Wirksamkeit und zirkulierende Tumor-DNA (ct) wurden bewertet.

Behandlungsergebnisse

• Zum Datenstichtag waren von 68 MUM-Patienten, die mit der Expansionsdosis behandelt wurden (Sicherheitspopulation (SP)) (Stand: September 2022), 63 hinsichtlich des Ansprechens auswertbar (Per-Protocol-Wirksamkeitspopulation (PPEP)).
• Die PPEP wies eine hohe Tumorlast auf:
  • 66 % mit der größten metastatischen Läsion > 3 cm,
  • 64 % mit hepatischer und extrahepatischer Erkrankung und
  • 60 % mit erhöhtem LDH.
• HLA-A2*02:01-Status (n=51 getestet):
  • 63 % negativ,
  • 37 % positiv.
• Im PPEP zeigten 30 % eine bestätigte partielle Remission (cPR), wobei 92 % der Patienten eine Tumorschrumpfung aufwiesen.
• Erstlinienpatienten (1L) (n=20) hatten eine CPR von 45 %, wobei 95 % der Patienten eine Tumorschrumpfung aufwiesen.
• Das mittlere PFS (mPFS) betrug sowohl bei PPEP- als auch bei 1L-Patienten etwa 7 Monate.
• Bei Patienten mit reiner Lebererkrankung (n = 20 Patienten, 1 l und vorbehandelt) betrug die ORR 35 % und das mPFS 11 Monate.
• Die klinische Wirksamkeit wurde sowohl bei HLA-A2-Pos. und neg. Patienten beobachtet.
• Bei der Mehrzahl der Patienten kam es zu tiefgreifenden und anhaltenden molekularen ctDNA-Reaktionen.

Verträglichkeit

• Im SP waren die häufigsten arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse (UE) (>30 %) Durchfall, Übelkeit, Ödeme, Müdigkeit, Hypotonie und Hautausschlag.
• Die Nebenwirkungen waren größtenteils vom Grad 1–2.
• Bei 6 (9 %) Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf,
• bei 4 (6 %) Patienten kam es zu Nebenwirkungen, die zum Abbruch führten.

Fazit

Die erste Bewertung von Daro + Crizo sowohl bei 1L-Patienten als auch bei vorbehandelten Patienten mit MUM zeigte ein beherrschbares Sicherheitsprofil und eine klinische Wirksamkeit, die laut den Studienautoren den aktuellen Behandlungsstandards überlegen zu sein scheinen. Die ctDNA war bei fast allen Patienten reduziert. Diese Daten unterstützen gemäss den Autoren die Registrierungsstudie der Phase II/III für eine mögliche beschleunigte Zulassung für 1L HLA-A2 neg. MUM, wo es keine von der FDA zugelassenen Therapien gibt.

Presenter: Isabella C. Glitza (Houston, United States of America)

Ergebnisse unterstützen die weitere Bewertung von IT-Immuntherapiestrategien

Die Autoren haben zuvor über die Sicherheit und Wirksamkeit der Dosiseskalationsphase (DE) einer offenen, einarmigen, einzentrischen Phase-I/IB-Studie (NCT03025256) für MM-Patienten mit LMD berichtet. Die gleichzeitige Gabe von IT/IV N wurde gut vertragen, es traten keine neuen oder unerwarteten ZNS-Toxizitäten auf. 50 mg IT N waren die empfohlene Dosis (RD) für die Expansion. Hier berichten die Autoren über die aktualisierten Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse für die Eskalations- und Expansionskohorten.

Studienanlage

• Über Studiendesignmethoden wurde bereits berichtet (Glitza, Nat Med, 2023).
• Hauptziele waren die Bestimmung der Sicherheit und RD von IT/IV N sowie der Sicherheit in der RD-Expansionskohorte.
• Zu den sekundären Zielen gehörte das Gesamtüberleben (OS).

Baseline

• Insgesamt wurden 50 Patienten behandelt (48 Patienten mit MM, 2 Patienten mit NSCLC), darunter 31 Patienten mit 50 mg IT N.
• Das Durchschnittsalter bei der LMD-Diagnose betrug 49 Jahre (19–74 Jahre); 27 Ptienten sind männlich.
• Alle Patienten hatten röntgenologische Hinweise auf eine LMD;
• 26 Patienten hatten zu Studienbeginn eine positive Liquorzytologie.

Verträglichkeit

• Die mittlere Nachbeobachtungszeit und das Gesamtüberleben sind in der Tabelle im Originalabstract aufgeführt.
• Das Sicherheitsprofil blieb im Einklang mit früheren Berichten: 9 Patienten (18 %) erlitten UE der Stufe 3, keiner hatte UE der Stufe 4 oder 5. Übelkeit (46 %), Hautausschlag (40 %), Erbrechen (34 %), Durchfall (20 %), und Schwindel (20 %) waren die häufigsten Nebenwirkungen.
• Bei 30 Patienten (60 %) kam es nach der Gabe von IT N zu unerwünschten Ereignissen, darunter 2 Gramm 3 (vasogenes Ödem, erhöhte ALT-Werte); Der Rest war gr 1/2.
• Diese aktualisierte Analyse bestätigt die Sicherheit von IT (50 mg)/IV N.
• es wurden keine unerwarteten Toxizitäten bei RD beobachtet.

Behandlungsergebnisse

• Es gab keine signifikanten Unterschiede im OS zwischen den tx-Gruppen.

Fazit

Diese Ergebnisse unterstützen die weitere Bewertung von IT-Immuntherapiestrategien für Patienten mit LMD. Erkenntnisse aus translationalen Studien an Liquorproben werden laut den Studienautoren bei der Entwicklung zukünftiger IT-Immuntherapiestrategien für diese Patienten hilfreich sein.