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Link to Abstracts: Proffered Paper session: Investigational immunotherapy

Abstract titles and summaries were obtained from the ESMO website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • 1016O - Autoimmunity against surfactant protein B drives immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis in patients with NSCLC
  • 1017O - NTC-001: A phase I study to test safety and efficacy of BNT221, a non-engineered neoantigen-specific T cell product, in patients with advanced or metastatic melanoma
  • 1018O - Phase I Study of GCC CAR-T therapy IM96 in Patients With Advanced Colorectal Cancer
  • 1019O - Clinical and translational data from the Phase 1 SURPASS trial of ADP-A2M4CD8 T-cell receptor (TCR) T-cell therapy alone or combined with nivolumab in solid tumors

1016O - Autoimmunity against surfactant protein B drives immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis in patients with NSCLC

Presenter: Lukas Flatz (Tuebingen, Germany)

SP-B-spezifische IgG-Spiegel vor der Behandlung als potenzielle Biomarker

Eine durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) verursachte Pneumonitis ist laut den Studienautoren ein häufiges und schwerwiegendes immunvermitteltes unerwünschtes Ereignis (irAE) bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC). Die Faktoren, die die Entwicklung einer ICI-bedingten Pneumonitis bei manchen Patienten auslösen und bei anderen nicht, sind kaum bekannt.

Studienanlage

  • In vier klinischen Zentren in der Schweiz wurde eine prospektive Kohorte von Patienten mit NSCLC im Stadium IV und Melanom im Stadium IV erstellt, die eine ICI-Behandlung erhielten.
  • Dem Patienten wurde vor der Behandlung, bei jedem Behandlungszyklus und, soweit möglich, zum Zeitpunkt des Einsetzens der irAE Blut entnommen.
  • Von einigen Patienten lagen Lungentumor-/Pneumonitis-Biopsien vor.
  • Serumproben wurden zur Durchführung einer Hochdurchsatz-Proteomanalyse sowie von ELISAs verwendet. Biopsien wurden verwendet, um immunhistochemische und massenspektrometrisch basierte HLA-Immunpeptidomik-Analysen durchzuführen.
  • PBMCs wurden aus Blut isoliert und zur Durchführung von In-vitro-T-Zellstimulationstests mit anschließender durchflusszytometrischer Zellerfassung verwendet.
  • Schließlich wurden PBMCs auch zur Zellsortierung und Einzelzell-RNA-Sequenzierung verwendet.

Studienergebnisse

  • Anhand von Längsschnittproben aus einer prospektiven Kohorte von 144 mit ICI behandelten Patienten mit NSCLC konnten die Autoren wichtige Unterschiede zwischen Patienten mit Pneumonitis und Patienten ohne Pneumonitis aufdecken:
    • Vor der Behandlung zeigten Patienten mit Pneumonitis deutlich höhere Werte an IgG-Autoantikörpern gegen Surfactant-Protein B (SP-B) während diese Patienten zu Beginn der Pneumonitis eine signifikant höhere Häufigkeit von CD4+ IFN-γ+ SP-B-spezifischen T-Zellen in ihrem Blut aufwiesen.
    • Zu Beginn der Pneumonitis zeigten die Patienten auch ein ausgeprägtes proteomisches Serumprofil, einschließlich bekannter entzündungsassoziierter Immunmediatoren.
    • Schließlich wiesen sie in ihrem Blut eine höhere Häufigkeit von T-Zell-Klontypen auf, die SP-B wahrscheinlich erkennen würden, als Kontrollpatienten ohne Pneumonitis.

Fazit

Die Daten legen laut den Studienautoren nahe, dass das gleichzeitige Auftreten von SP-B-spezifischen IgG-Autoantikörpern und SP-B-spezifischen CD4+ T-Zellen zur Entwicklung einer ICI-bedingten Pneumonitis bei Patienten mit NSCLC führt. Die Daten deuten auch darauf hin, dass der SP-B-spezifische IgG-Spiegel vor der Behandlung als potenzieller Biomarker zur Identifizierung von Patienten mit einem höheren Risiko für die Entwicklung einer ICI-bedingten Pneumonitis verwendet werden kann.

1017O - NTC-001: A phase I study to test safety and efficacy of BNT221, a non-engineered neoantigen-specific T cell product, in patients with advanced or metastatic melanoma

Presenter: Jessica S. Borgers (Amsterdam, Netherlands)

BNT221 als Einzelinfusionstherapie mit tolerierbarem Sicherheitsprofil, Produktpersistenz, verlängerter stabiler Erkrankung und Tumorrückgänge

Neoantigene sind laut den Studienautoren tumorspezifische Antigene, die aus somatischen Mutationen stammen und nachweislich Antitumor-Immunreaktionen hervorrufen. Es werden die Zwischenergebnisse einer Phase-I-Studie (NCT04625205) vorgestellt, in der ein personalisiertes, nicht technisch hergestelltes, Neoantigen-spezifisches T-Zell-Produkt (BNT221) getestet wurde, das auf mehrere Neoantigene abzielt.

Studienanlage

  • Neun Patienten mit Checkpoint- und ggf. BRAFi-resistentem metastasiertem Melanom wurden mit BNT221 behandelt.
  • Bis zu sechzig immunogene MHCI- und MHCII-beschränkte Neoantigene wurden mithilfe der RECON®-Bioinformatikplattform der Autoren ausgewählt und in einem Ex-vivo-Induktionsprozess (NEO-STIM™) aus dem CD4+- und CD8+-T-Zellkompartiment verwendet, um das Gedächtnis und die De-novo-T-Zellantworten beider zu vorbereiten, zu aktivieren und zu erweitern unter Verwendung von durch Leukapherese gesammelten PBMCs.
  • Zwei BNT221-Dosen (≥ 1 × 108 Zellen bis ≤ 1 × 109 Zellen und >2 × 109 Zellen bis ≤ 1 × 1010 Zellen) wurden in einem 3+3-Eskalationsdesign bewertet, mit primärer (Sicherheit und Bestimmung der höchsten tolerierbaren Dosis), sekundäre (Wirksamkeit, gemäß RESIST 1.1) und explorative Endpunkte.
  • Die Patienten wurden vor der Infusion mit einer lymphodepletierenden Chemotherapie behandelt.
  • Zur Immunüberwachung wurden peripheres Blut und Biopsien entnommen.

Behandlungsergebnisse

  • BNT221 wurde gut vertragen. Es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet, wobei Toxizitäten vom Grad 3–4 nach der Infusion auf hämatologische Toxizitäten aufgrund von Lymphodepletion beschränkt waren.
  • Sieben Patienten zeigten eine stabile Erkrankung als bestes Gesamtansprechen (12–36+ Wochen).
  • Von diesen zeigten zwei Patienten eine Tumorreduktion an kutanen und viszeralen Erkrankungsstellen und berichteten von einer Verbesserung der Lebensqualität.
  • Für alle Patienten wurden Arzneimittel mit mehreren Neoantigen-spezifischen CD8+- und CD4+-T-Zell-Reaktionen generiert, die auch bis zu 6 Wochen nach der Infusion nachgewiesen wurden.
  • Bei einem der getesteten Patienten wurden durch TCR-Sequenzierungsanalyse Hinweise auf eine Tumorinfiltration beobachtet.

Fazit

In dieser ersten Studie am Menschen zeigte BNT221 laut den Studienautoren als Einzelinfusionstherapie ein tolerierbares Sicherheitsprofil, Produktpersistenz, eine verlängerte stabile Erkrankung und Tumorrückgänge bei Patienten mit Checkpoint-Inhibitor-resistentem metastasiertem Melanom. Weitere Studien sind erforderlich und die Kombination von BNT221 mit Anti-PD-1 ist derzeit im Gange.

1018O - Phase I Study of GCC CAR-T therapy IM96 in Patients With Advanced Colorectal Cancer

Presenter: Changsong Qi (Beijing, China)

IM96 gut verträglich mit ermutigender Wirksamkeit

Die klinischen Ergebnisse von Therapien gegen metastasierten Darmkrebs (mCRC) sind begrenzt. Guanylylcyclase 2C (GCC) wird laut den Studienautoren in mCRC ektopisch exprimiert und ist im Darm eingeschränkt. Ein auf GCC ausgerichtetes CAR-T (IM96) wurde entwickelt und eine Phase-I-Studie durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit zu bewerten (NCT05287165).

Studienanlage

  • In dieser offenen 3+3-Dosiseskalationsstudie wurde IM96 bei GCC-positiven mCRC-Patienten (Patienten) untersucht, bei denen ≥3 Therapielinien versagt hatten.
  • Überbrückungstherapien waren erlaubt.
  • Die Patienten wurden mit Fludarabin und Cyclophosphamid vorbehandelt und erhielten eine Einzelinfusion von IM96 in einer Dosis von 3×108 (DL1), 6×108 (DL2), 12×108 (DL3) oder 20×108 (DL4) CAR -T-Zellen.
  • Die primären Ziele waren Sicherheit und Toxizität, die sekundären Ziele waren Wirksamkeit und pharmakokinetisches Profil.

Baseline

  • Es waren 9 Patienten eingeschrieben und erhielten IM96. Das Durchschnittsalter betrug 52,6 Jahre und 5/9 der Fälle waren männlich. Überbrückungstherapien wurden bei 8 Patienten eingesetzt.

Verträglichkeit

  • Neurotoxizität und Zytokinfreisetzungssyndrome (CRS) ≥ Grad 3 wurden nicht beobachtet.
  • Bei 5/9 Patienten (55,6 %) trat ein CRS Grad 1–2 mit einem dramatischen Anstieg von Interleukin-6 auf.
  • Bei 4/9 Patienten (44,4 %) wurden Durchfall und Hautausschlag vom Grad 1–3 beobachtet.
  • Bei 2/9 Patienten (22,2 %) kam es zu Durchfall Grad 3 und
  • bei 3/9 Patienten (33,3 %) zu oraler Mukositis Grad 2–3, allerdings nur in den DL2- und DL3-Gruppen.
  • Eine dosislimitierende Toxizität und eine maximal verträgliche Dosis wurden nicht erreicht.

Behandlungsergebnisse

  • Die Krankheitskontrollrate (DCR) betrug 66,7 % und die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 11,1 %.
  • Nach der CAR-T-Infusion zeigten 5/9 (55,6 %) der Patienten einen signifikanten Rückgang des CEA-Spiegels, der zu Studienbeginn bei allen Patienten ungewöhnlich hoch war.
  • CAR-T vermehrte sich bei allen Patienten und erreichte 7–10 Tage nach der Infusion seinen Höhepunkt.
  • Zwei Patienten zeigten innerhalb von 3 Monaten eine anhaltende Tumorreduktion und einen Rückgang des CEA-Spiegels, was mit einer CAR-T-Expansion auf 108/L einherging.
  • Die Reaktion bei Patienten mit mäßiger bis starker GCC-Expression in ≥30 % der Tumorzellen betrug 100 % DCR, und unter dieser Voraussetzung wurde bei 100 % der Patienten eine Tumorreduktion beobachtet, wenn die IM96-Dosis ≥6×108

Fazit

IM96 wurde gut vertragen und zeigte eine ermutigende Wirksamkeit. Das klinische Ansprechen korreliert mit der Tumor-GCC-Expression, der Infusionsdosis und dem CAR-T-Expansionsniveau. Diese Studie ist noch im Gange und es werden auch umfangreiche Untersuchungen zur Dosis durchgeführt.

1019O - Clinical and translational data from the Phase 1 SURPASS trial of ADP-A2M4CD8 T-cell receptor (TCR) T-cell therapy alone or combined with nivolumab in solid tumors

Presenter: Victor Moreno Garcia (Madrid, Spain)

ADP-A2M4CD8 weiterhin mit akzeptablem Nutzen-Risiko-Profil, auch bei Patienten mit Nivolumab-Kombinationstherapie

ADP-A2M4CD8 ist eine TCR-T-Zelltherapie um Patienten mit inoperablen/metastasierten soliden Tumoren zu behandeln, die für das humane Leukozytenantigen A*02 in Frage kommen. Therapie hat in der laufenden Phase-1-Studie SURPASS ein akzeptables Nutzen-Risiko-Profil und eine ermutigende Antitumoraktivität gezeigt. Dennoch kann die Hemmung immunsuppressiver Signalwege die Antitumorreaktionen verbessern; Daher umfassen neue SURPASS-Kohorten ADP-A2M4CD8 in Kombination mit Nivolumab oder Pembrolizumab. Die Autoren berichten über Daten von Patienten, die eine Monotherapie und eine Nivolumab-Kombinationstherapie erhielten.

Studiennlage (NCT04044859)

  • T-Zellen werden durch Leukapherese gewonnen, mit einem lentiviralen Vektor transduziert, der die TCR- und CD8α-Korezeptor-Gene trägt, ex vivo expandiert und dem Patienten nach einer lymphodepletierenden Chemotherapie wieder infundiert.
  • Vier Wochen nach der ADP-A2M4CD8-Infusion erhielt eine Untergruppe von Patienten außerdem alle 4 Wochen 480 mg Nivolumab, bis eine inakzeptable Toxizität/Krankheitsprogression auftrat.
  • Primäre und sekundäre Ziele sind Sicherheit bzw. Antitumoraktivität.

Baseline

  • Es erhielten 51 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 60 Jahren (Bereich: 31–75), hauptsächlich mit Melanomen, nichtkleinzelligem Lungenkrebs, Eierstockkrebs, gastroösophagealem Krebs, Kopf- und Halskrebs oder Urothelkrebs, 1,02–9,95 x 109 ADP -A2M4CD8 T-Zellen.
  • Die mittlere (Bereichs-)Anzahl der vorherigen Therapielinien betrug 3 (1–8) und der MAGE-A4-Expressions-H-Score betrug 250 (90–300).

Verträglichkeit

  • Die vier häufigsten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der T-Zell-Therapie waren das Zytokinfreisetzungssyndrom (n = 38 [74,5 %]; 7 [13,7 %] Grad ≥ 3), Neutropenie (27,5 %), Fieber und Müdigkeit (jeweils 21,6 %).

Behandlungsergebnisse

  • Die Gesamtansprechrate gemäß RECIST v1.1 nach Überprüfung durch Prüfärzte bei Patienten mit Monotherapie (n = 45) betrug 35,6 % (2 vollständiges Ansprechen, 14 teilweises Ansprechen [PR]).
  • Die mittlere Ansprechdauer betrug 20,79 Wochen (95 %-KI: 11,6; 30,9).
  • Bei Patienten, die einer Nivolumab-Kombination zugewiesen wurden (n=6), gab es 1 PR, 3 stabile Erkrankungen und 2 nicht auswertbare Patienten (2 Patienten erhielten kein Nivolumab und hatten keine RECIST-Bewertung nach Studienbeginn).

Es werden Daten von weiteren bis August 2023 behandelten Patienten am Kongress vorgestellt.

Fazit

ADP-A2M4CD8 weist laut den Studienautoren weiterhin ein akzeptables Nutzen-Risiko-Profil auf, auch bei Patienten, die eine Nivolumab-Kombinationstherapie erhalten.

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