Proffered Paper session: Developmental Therapeutics

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Abstract titles and summaries were obtained from the ESMO website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • 652O - Preliminary clinical activity of RMC-6236, a first-in-class, RAS-selective, tri-complex RAS-MULTI(ON) inhibitor in patients with KRAS mutant pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and non-small cell lung cancer (NSCLC)
  • 653O - Glecirasib (KRAS G12C inhibitor) in combination with JAB-3312 (SHP2 inhibitor) in Patients with KRAS p.G12C mutated solid tumors
  • LBA33 - A first-in-human phase 1 study of a novel KRAS G12D inhibitor HRS-4642 in patients with advanced solid tumors harboring KRAS G12D mutation
  • 654O - Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with solid tumors harboring specific HER2-activating mutations (HER2m): primary results from the international phase 2 DESTINY-PanTumor01 (DPT-01) study
  • 655O - Phase 1b Study of Cofetuzumab Pelidotin, an Anti-PTK7 Antibody-Drug Conjugate, in Patients with PTK7-Expressing Recurrent Non-Small Cell Lung Cancer (rNSCLC)

652O - Preliminary clinical activity of RMC-6236, a first-in-class, RAS-selective, tri-complex RAS-MULTI(ON) inhibitor in patients

with KRAS mutant pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and non-small cell lung cancer (NSCLC)

Presenter: Kathryn C. Arbour (New York, United States of America)

RMC-6236 bei gut verträglichen Dosen mit vielversprechender Antitumoraktivität

RMC-6236 ist laut den Studienautoren ein neuartiger, oraler RASMULTI(ON)-Inhibitor, der selektiv für den aktiven, GTP-gebundenen Zustand sowohl mutierter als auch Wildtyp-Varianten der kanonischen RAS-Isoformen ist. Präklinische Studien haben tiefe und anhaltende Regressionen bei mehreren RASMUT-Tumortypen gezeigt, insbesondere bei PDAC und NSCLC, die KRAS-Glycin-12-Substitutionen (KRASG12X) beherbergen.

Studienanlage (NCT05379985)

  • Patienten mit zuvor behandelten, fortgeschrittenen KRASG12X-mutierten soliden Tumoren wurden mit steigenden Dosen (10 mg bis 160 mg einmal täglich (QD)) des Einzelwirkstoffs RMC-6236 aufgenommen.
  • Zusätzliche Patienten mit PDAC oder NSCLC wurden mit Dosierungen aufgenommen, die die dosislimitierende Toxizitätsbewertung bestanden.

Baseline

  • Es waren 22 Patienten mit KRASG12X-PDAC (13 G12D, 7 G12V, 2 G12R) und 11 mit KRASG12X-NSCLC (5 G12D, 4 G12V, 2 G12A) eingeschlossen. 14 Patienten mit PDAC und 9 Patienten mit NSCLC setzten die Behandlung mit RMC-6236 fort.
  • Der Median der vorherigen Therapien betrug 3 (Bereich: 1–7).

Verträglichkeit

  • Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs), die bei ≥ 10 % der Patienten auftraten, waren Hautausschlag (52 %), Durchfall (21 %), Übelkeit (21 %) und Erbrechen (15 %).
  • Das einzige TRAE vom Grad ≥3 trat bei einem Patienten mit PDAC auf, der eine Dickdarmperforation vom Grad 4 an der Stelle eines invasiven Tumors aufwies, der sich unter der Behandlung verkleinerte.

Behandlungsergebnisse

  • Präklinische Modellierungen sagen eine Tumorregression bei 80 mg QD oder höher beim Menschen voraus.
  • Die vorläufige klinische Aktivität bei PDAC und NSCLC wurde bei 80 mg und 120 mg einmal täglich beurteilt.
  • Bei 14 Patienten (10 PDAC, 4 NSCLC), die mindestens 8 Wochen vor dem Stichtag der Daten behandelt wurden, betrug die objektive Ansprechrate 36 % (2 bestätigt und 3 unbestätigt; 2/10 PDAC und 3/4 NSCLC).
  • Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen der ersten Reaktion betrug 6 Wochen (Bereich: 5–11).
  • Die Krankheitskontrollrate betrug 86 % (12/14; 8/10 PDAC und 4/4 NSCLC).
  • Bei 4 Patienten mit stabiler Erkrankung wurde eine Tumorreduktion beobachtet (Bereich -2 % bis -21 % nach RECIST v1.1).
  • Von den 12 Patienten mit teilweisem Ansprechen oder stabiler Erkrankung setzen 11 die Behandlung fort.

Fazit

RMC-6236 zeigt laut den Studienautoren bei gut verträglichen Dosen eine vielversprechende Antitumoraktivität bei Patienten mit KRASG12X-PDAC und NSCLC. Die Dosissteigerung ist im Gange und Daten von weiteren Patienten werden am Kongress verfügbar sein.

653O - Glecirasib (KRAS G12C inhibitor) in combination with JAB-3312 (SHP2 inhibitor) in Patients with KRAS p.G12C mutated solid tumors

Presenter: Jie Wang (Beijing, China)

Glecirasib plus JAB-3312 gut verträglich und mit vielversprechender Wirksamkeit bei KRAS p.G12C NSCLC

Glecirasib ist ein direkter oraler KRAS-G12C-Inhibitor (KRAS G12Ci) mit guter Verträglichkeit und vielversprechender Wirksamkeit. JAB-3312 ist ein wirksamer oraler SHP2-Inhibitor, der die KRAS-G12Ci-Resistenz überwinden kann. Es wurde laut den Studienautoren gezeigt, dass diese Verbindungen zusammen in mehreren Tiermodellen eine synergistische Antitumorwirkung entfalten, wenn sie mit Glecirasib kombiniert werden. Hier präsentieren die Autoren die vorläufigen klinischen Daten aus der Dosissteigerungsphase.

Studienanlage

  • In der Phase-1/2a-Studie [NCT05288205] wurde Glecirasib plus JAB-3312 bei Patienten (Patienten) mit KRAS p.G12C-mutierten soliden Tumoren untersucht.
  • Der primäre Endpunkt des Dosissteigerungsteils war Sicherheit und Verträglichkeit. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die objektive Ansprechrate (ORR), die Krankheitskontrollrate (DCR) gemäß RECIST 1.1 und das Pharmakokinetikprofil (PK).
  • Glecirasib 400 mg oder 800 mg täglich wurde mit verschiedenen JAB-3312-Dosierungen und -Zeitplänen kombiniert.

Baseline

  • Es waren 60 Patienten (50 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs [NSCLC], 9 Patienten mit Darmkrebs und 1 Patient mit Bauchspeicheldrüsenkrebs) in sechs Dosisstufen eingeschrieben.
  • Etwa 40 % hatten ≥ 2 vorherige Therapielinien und 26,7 % hatten zuvor eine KRAS G12Ci-Behandlung erhalten.

Verträglichkeit

  • Die Dosiserhöhung endete mit einer dosislimitierenden Toxizität (Pneumonitis 3. Grades) bei einer höheren Dosisstufe.
  • Die PK von JAB-3312 der Kombination war im Allgemeinen mit der historischen Monotherapie vergleichbar, was auf ein geringes Risiko einer Arzneimittelwechselwirkung schließen lässt.
  • Zu den häufigsten (>20 %) behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TRAE) gehörten Anämie, erhöhte ALT/AST-Werte, Hypertriglyceridämie, erhöhtes Bilirubin, Neutropenie/Leukopenie, erhöhte Kreatinkinase und Ödeme.
  • TRAE ≥ Grad 3 trat bei 36,7 % der Patienten auf.
  • Kein TRAE führte zum Absetzen von Glecirasib und JAB-3312.

Behandlungsergebnisse

  • Von den 50 Patienten mit NSCLC war die Wirksamkeit bei 35 auswertbar, 14 erreichten den ersten Scan nicht und einer brach die Studie aufgrund von COVID-19 ab.
  • Von 28 auswertbaren Patienten mit KRAS G12Ci-naivem NSCLC betrug die ORR 50 % (14/28) und die DCR 100 %.
  • Bei Patienten mit KRAS G12Ci-behandeltem NSCLC betrug die ORR 14,3 % (1/7) und die DCR 57,1 %.

Am Kongress werden weitere Sicherheits-, Wirksamkeits- und PK-Daten vorgestellt.

Fazit

Glecirasib plus JAB-3312 wurde laut den Studienautoren gut vertragen und zeigte eine vielversprechende Wirksamkeit bei KRAS p.G12C NSCLC.

LBA33 - A first-in-human phase 1 study of a novel KRAS G12D inhibitor HRS-4642 in patients with advanced solid tumors harboring KRAS G12D mutation

Presenter: Caicun Zhou (Shanghai, China)

Vorläufige antitumorale Aktivität bei fortgeschrittenen soliden Tumoren mit KRAS G12D Mutation

Die KRAS-G12D-Mutation ist einer der häufigsten Subtypen bei RAS-mutierten Krebsarten. Bisher wurden jedoch laut den Studienautoren noch keine Ergebnisse von klinischen Studien mit KRAS-G12D-Inhibitoren berichtet. HRS-4642 ist ein hoch selektiver KRAS-G12D-Inhibitor. Die Autoren berichten über vorläufige Ergebnisse des Dosis-Eskalationsteils einer Phase-1-Studie mit HRS-4642 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit KRAS-G12D-Mutation.

Studiendesign (NCT05533463)

  • Patienten mit histologisch bestätigten fortgeschrittenen soliden Tumoren mit KRAS G12D-Mutation, die auf die Standardtherapie nicht ansprachen, erhielten HRS-4642 i.v. in Dosierungen von 15, 50, 100, 200 und 300 mg QW in 21-tägigen Zyklen.
  • Bei Patienten mit KRAS-Mutation war eine Dosiseskalation möglich.
  • Eine beschleunigte Titration, gefolgt von einem optimalen Bayesschen Intervalldesign, diente als Leitlinie für die Dosiseskalation und die Bestimmung der maximal verträglichen Dosis (MTD).
  • Die primären Endpunkte waren Sicherheit, MTD und empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D).

Baseline

  • Zum Zeitpunkt des Datenschnitts am 4. August 2023 waren 18 Patienten eingeschlossen (Lungenadenokarzinom n=10, kolorektales Adenokarzinom n=5, muzinöses Adenokarzinom der Appendix, Eierstockkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs jeweils n=1).
  • Die Patienten hatten im Median 3 Vortherapielinien erhalten (Spanne 2-7).

Verträglichkeit

  • Es wurden keine DLTs beobachtet und die MTD wurde noch nicht erreicht.
  • Unerwünschte Ereignisse (AEs) vom Grad ≥3 wurden bei 9 Patienten (50,0%) beobachtet.
  • Bei 6 Patienten (33,3%) traten behandlungsbedingte AEs (TRAEs) vom Grad ≥3 auf, nämlich Hypercholesterinämie (16,7%), erhöhte Lipase (11,1%) und Anämie (11,1%).
  • Es wurde kein dosisabhängiger Trend bei der Häufigkeit von TRAE beobachtet.
  • Schwere TRAEs wurden bei einem Patienten beobachtet (Grad 2 erhöhte ALT und Grad 1 erhöhte AST).
  • Kein Patient brach die Behandlung ab oder starb aufgrund von TRAEs.

Behandlungsergebnisse

  • Bei 13 Patienten mit Zielläsionen zu Behandlungsbeginn wurde mindestens eine Nachbeobachtung durchgeführt, und ein NSCLC-Patient mit 200 mg zeigte ein partielles Ansprechen.
  • Bei 11 Patienten (61,1%) blieb die Erkrankung stabil und bei 6 Patienten (33,3%) schrumpften die Zielläsionen, darunter Lungen- und Darmkrebs.
  • Die Exposition gegenüber HRS-4642 war ungefähr proportional zur Dosis mit einer Halbwertszeit von ca. 40 Stunden.

Fazit

HRS-4642 zeigte laut den Studienautoren ein akzeptables Sicherheitsprofil und eine vorläufige antitumorale Aktivität bei fortgeschrittenen soliden Tumoren, die eine KRAS G12D Mutation aufweisen. Die Dosis-Eskalation ist im Gange und eine Dosis-Erweiterung wird in Kürze erwartet.

654O - Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with solid tumors harboring specific HER2-activating mutations (HER2m):

primary results from the international phase 2 DESTINY-PanTumor01 (DPT-01) study

Presenter: Bob T. Li (New York, United States of America)

T-DXd mit ermutigender Antikrebsaktivität und langer DoR

T-DXd ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat gegen HER2. Es ist in den USA für HER2-exprimierenden Brustkrebs (BC), HER2-positiven Magenkrebs (GC) und HER2-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) zugelassen. Für Patienten mit anderen soliden Tumoren, die HER2-aktivierende Mutationen (HER2m) beherbergen, sind die Behandlungsmöglichkeiten (Tx) laut den Studienautoren begrenzt.

Studienanlage

  • In einer offenen, multizentrischen Phase-2-Studie (NCT04639219) an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die vorab spezifiziertes HER2m enthielten und bei denen eine vorherige systemische Transplantation versagt hatte, erhielten sie T-DXd 5,4 mg/kg alle 3 Wochen (mit Ausnahme von HER2-überexprimierendem BC und GC sowie HER2-mutiertem NSCLC).
  • Der primäre Endpunkt war die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) durch RECIST 1.1 gemäß unabhängiger zentraler Überprüfung (ICR). Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Ansprechdauer (DoR), das progressionsfreie Überleben (PFS) und die Sicherheit.

Baseline

  • 102 Patienten wurden T-DXd zugeordnet (mittlere Nachbeobachtungszeit: 8,61 [Bereich 1,5–22,1] Monate [Monate])
  • mit im Median 3 [Bereich 1–13] vorherigen systemischen Therapielinien.

Behandlungsergebnisse

  • Die ORR betrug 29,4 % (95 %-KI 20,8; 39,3);
  • Der mittlere DoR wurde nicht erreicht (54,2 % der Responder blieben laut ICR nach 18 Monaten im Ansprechverhalten);
  • Das mediane PFS betrug 5,4 Monate (95 %-KI 2,7; 7,1).
  • Reaktionen wurden bei allen HER2-Expressionsniveaus beobachtet, einschließlich HER2-IHC-0-Tumoren.
  • Die Tabelle im Originalabstract zeigt die ORR nach Tumortyp und HER2m-Domäne.

Verträglichkeit

  • Bei 51,0 % der Patienten traten unerwünschte Ereignisse (UE) vom Grad (G) ≥ 3 auf;
  • 9,8 % brachen die Tx aufgrund von Nebenwirkungen ab.
  • Eine bestätigte arzneimittelbedingte interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis trat bei 11 Patienten auf (10,8 % [G3, n=1; G5, n=2]).

Fazit

DPT-01 ist laut den Studienautoren die erste tumorunabhängige globale Studie zu T-DXd bei einer Reihe solider Tumoren mit vordefiniertem HER2m. Bei stark vorbehandelten Patienten mit eingeschränkten Tx-Optionen zeigte T-DXd eine ermutigende Antikrebsaktivität und eine lange DoR bei mehreren Tumortypen mit HER2m und einer Reihe von HER2-Expressionsniveaus mit einem bekannten Sicherheitsprofil.

655O - Phase 1b Study of Cofetuzumab Pelidotin, an Anti-PTK7 Antibody-Drug Conjugate, in Patients with PTK7-Expressing Recurrent Non-Small Cell Lung Cancer (rNSCLC)

Presenter: Byoung Chul Cho (Seoul, Korea, Republic of)

Cofe-P gut verträglich mit ermutigender Antitumoraktivität

Cofetuzumab Pelidotin (Cofe-P), ein auf Protein-Tyrosinkinase 7 (PTK7) gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, war laut den Studienautoren verträglich und zeigte vorläufige Antitumoraktivität bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (Phase 1; NCT02222922). Präsentiert werden die Ergebnisse einer laufenden, offenen, einarmigen, multizentrischen Phase-1b-Studie (NCT04189614) mit Cofe-P bei Patienten mit PTK7-exprimierendem rNSCLC.

Studienanlage

  • Geeignete Patienten waren ≥ 18 Jahre mit PTK7-exprimierendem (zentrale Immunhistochemie [IHC]) rNSCLC und vorherigem Platindublett und Immun-Checkpoint-Inhibitor (Tumoren ohne umsetzbare genetische Veränderungen [AGA−]) oder Platindublett und zielgerichteten Wirkstoff(en) (AGA+). Tumoren).
  • Die Patienten erhielten alle 3 Wochen 2,8 mg/kg Cofe-P i.v. bis zur PD/inakzeptablen Toxizität.

Behandlungsergebnisse

  • Es erhielten 56 Patienten Cofe-P (Durchschnittsalter 64 Jahre; männlich 63 %; Asiaten 50 %, Weiße 46 %);
  • 27 Patienten (48 %) waren nicht-squamöses (NSQ) EGFR WT, 13 (23 %) waren NSQ-EGFR-Mutanten und 16 (29 %) waren Plattenepithelkarzinome (SQ).
  • Der PTK7-IHC-Einschreibungsgrenzwert wurde während der Studie verfeinert;
  • 42 Patienten (75 %) hatten eine PTK7-Expression über dem endgültigen Grenzwert von ≥ 90 %/≥ 2+;
  • Davon waren 21 (50 %) NSQ EGFR WT.
  • Die Registrierung von SQ- und NSQ-EGFR-mutierten Patienten wurde aufgrund der Rücklaufquoten in jeder Untergruppe gestoppt, um der Ansammlung von NSQ-EGFR-WT Priorität einzuräumen.
  • Die Wirksamkeitsergebnisse sind in der Tabelle im Originalabstract aufgeführt.

Verträglichkeit

  • TEAEs wurden bei allen Patienten berichtet, am häufigsten (≥30 %): Alopezie (52 %), Neutropenie (45 %), Kopfschmerzen (36 %), Pruritis (36 %) und verminderter Appetit (30 %).
  • TEAEs vom Grad ≥3 wurden bei 68 % der Patienten berichtet, am häufigsten (≥5 %): Neutropenie (39 %), Leukopenie (9 %), Lungenentzündung (7 %), Anämie (5 %), Müdigkeit (5 %).
  • Bei 18 % der Patienten wurde über eine periphere Neuropathie berichtet; 2 % hatten Grad 3.
  • Es wurden keine Todesfälle im Zusammenhang mit Cofe-P gemeldet.

Die Pharmakokinetik war ähnlich wie in der vorherigen Phase-1-Studie, wobei die Eliminationshalbwertszeit des Cofe-P-Konjugats etwa 3 Tage betrug.

Fazit

Cofe-P wurde laut den Studienautoren gut vertragen, wobei eine ermutigende Antitumoraktivität bei rNSCLC und eine ORR von 30 % in der Subpopulation mit NSQ EGFR WT NSCLC und PTK7 ≥90 %/≥2+ beobachtet wurde.

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