Proffered Paper session: CNS tumours

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Abstract titles and summaries were obtained from the ESMO website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • 498O - INDIGO: a randomized, double-blinded, Phase 3 study of vorasidenib versus placebo in IDH1 or IDH2 low-grade glioma
  • 499O - A phase II study to explore the efficacy and safety of FCN-159 in recurrent or progressive pediatric low-grade glioma (pLGG) with MAPK pathway-activated
  • 500O - Trotabresib (CC-90010) combined with concomitant temozolomide (TMZ) plus radiotherapy (RT) and adjuvant TMZ in patients (pts) with newly diagnosed primary glioblastoma (ndGBM): updated results from a phase 1b/2 study
  • 501O - Glasdegib in Combination with Temozolomide and Radiotherapy in Patients with Newly Diagnosed Glioblastoma: Phase Ib/II GEINO 1602 trial

498O - INDIGO: a randomized, double-blinded, Phase 3 study of vorasidenib versus placebo in IDH1 or IDH2 low-grade glioma

Presenter: Deborah Blumenthal (Tel Aviv, Israel)

Vorasidenib verbesserte das PFS im Vergleich zu PBO signifikant

Gliome des Grades 2 sind langsam fortschreitende Hirntumore mit schlechter Langzeitprognose und unheilbar. Die Therapien können laut den Studienautoren mit Toxizitäten verbunden sein. Mutationen in Isocitrat-Dehydrogenase (IDH) 1 oder 2 treten bei fast allen Gliomen des Grades 2 auf und sind ein krankheitsdefinierendes Merkmal in der Definition der Weltgesundheitsorganisation 2021. Vorasidenib (VOR) ist ein oraler, hirngängiger, dualer Inhibitor mutierter (m)IDH1/2-Enzyme.

Studienanlage (NCT04164901)

  • In dieser doppelblinden Phase-3-Studie wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um VOR 40 mg täglich oder Placebo (PBO) täglich in 28-tägigen Zyklen zu erhalten, stratifiziert nach 1p19q-Status und Ausgangsgröße des Tumors.
  • Die wichtigsten Zulassungskriterien: Alter ≥12 Jahre; Karnofsky-Leistungsskala (KPS) >80; residuales oder rezidivierendes mIDH1/2-Oligodendrogliom oder Astrozytom vom Grad 2; messbare, nicht verstärkende Erkrankung; keine vorherige Behandlung eines Glioms, wobei der letzte chirurgische Eingriff 1-5 Jahre vor der Randomisierung stattgefunden haben muss; und keine unmittelbare Notwendigkeit einer Chemotherapie/Bestrahlung.
  • Primärer Endpunkt: radiographisches progressionsfreies Überleben (PFS) durch verblindete unabhängige Prüfungskommission (BIRC). Wichtigster sekundärer Endpunkt: Zeit bis zum nächsten Eingriff (TTNI).

Behandlungsergebnisse

  • Es wurden 168 Patienten in die VOR-Studie und 163 in die PBO-Studie randomisiert (medianes Alter 40,4 Jahre; KPS=100, 53,5 %; Oligodendrogliom, 172; Astrozytom, 159; mediane Zeit von der letzten Operation bis zur Randomisierung, 2,4 Jahre).
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 14,2 Monate.
  • Das PFS nach BIRC war mit VOR gegenüber PBO signifikant verbessert (Hazard Ratio [HR] 0,39, 95% CI 0,27-0,56; 1-seitiger P=0,000000067).
  • Medianes PFS: VOR, 27,7 Monate; PBO, 11,1 Monate.
  • TTNI war signifikant verbessert mit VOR vs. PBO (HR 0,26, 95% CI 0,15-0,43; 1-seitiges P=0,000000019).
  • Mediane TTNI: VOR, nicht erreicht; PBO, 17,8 Monate.
  • Bei Patienten mit IDH1-R132H-Variante (n=284, 85,8%) betrug die HR für PFS nach BIRC 0,33 (95% CI 0,22-0,50).

Verträglichkeit

  • Bei 9,6 % der Patienten mit VOR (und 0 % mit PBO) traten unerwünschte Ereignisse wie erhöhte Alanin-Aminotransferase des Grades ≥3 auf.
  • Das Sicherheitsprofil war überschaubar.

Fazit

In der ersten randomisierten Phase-3-Studie zu einer zielgerichteten Therapie bei mIDH1/2-Gliomen des Grades 2 verbesserte VOR das PFS im Vergleich zu PBO laut den Studienautoren signifikant. Die Ergebnisse zeigen den klinischen Nutzen von VOR bei Patienten, bei denen eine Chemo- und Strahlentherapie verzögert wird. (finanziert von Servier Pharmaceuticals LLC).

499O - A phase II study to explore the efficacy and safety of FCN-159 in recurrent or progressive pediatric low-grade glioma (pLGG) with MAPK pathway-activated

Presenter: Wenbin Li (Beijing, China)

Behandlung mit FCN-159 bei pLGG-Patienten bemerkenswert wirksam

FCN-159 ist ein oraler MEK1/2-Inhibitor mit hochpotenter Selektivität, von dem laut den Studienautoren erwartet wird, dass er eine wirksame gezielte Therapie für pädiatrische niedriggradige Gliome (pLGG) darstellt. Eine multizentrische, einarmige Phase-II-Studie soll die Sicherheit und Wirksamkeit von FCN-159 bei pädiatrischen Patienten (pts) mit rezidivierendem oder progressivem LGG untersuchen.

Studienanlage

  • Pädiatrische Patienten mit rezidivierendem oder progredientem LGG wurden in die Studie aufgenommen und erhielten eine kontinuierliche FCN-159-Monotherapie in einer Dosierung von 5 mg/m2 einmal täglich auf der Grundlage der Körperoberfläche (BSA).
  • Der primäre Endpunkt war die Bewertung der vorläufigen Wirksamkeit von FCN-159 anhand der RANO-Kriterien.

Behandlungsergebnisse

  • Es wurden 23 Probanden in die Studie aufgenommen.
  • Das Durchschnittsalter bei Studieneintritt betrug 8 Jahre (Spanne: 3-17), 56,5 % waren weiblich.
  • Bei allen Patienten wurden BRAF- oder NF1-Veränderungen festgestellt (BRAF V600E 12/23, 52,2%, KIAA1549-BRAF-Fusion 8/23, 34,8% und NF1 mut 3/23, 13,0%).
  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,79 Monaten wurden 22 Patienten auf ihre Wirksamkeit hin untersucht:
    • 6 hatten ein partielles Ansprechen (PR, 27,3%, unbestätigte PR 3),
    • 9 ein geringes Ansprechen (MR, 40,9%, unbestätigte MR 2) und
    • 7 eine stabile Erkrankung (SD, 31,8%).

Verträglichkeit

  • Von 23 Patienten traten bei 22 Patienten (95,7 %) behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAE) auf, die als arzneimittelbedingt eingestuft wurden.
  • Zu den häufigsten TEAEs (Inzidenz ≥ 20 %) gehörten erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut, erhöhte α-Hydroxybutyratdehydrogenase, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut, Infektionen der oberen Atemwege, Paronychie und Hautausschlag.
  • In der Mehrzahl der Fälle handelte es sich um Grad 1 oder 2, und 2 Patienten berichteten über Grad 3, wobei kein Grad 4 oder höher berichtet wurde.
  • Bei einem Patienten traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wie abnormale Leberfunktionstests auf.
  • TEAEs, die zum Absetzen des Medikaments führten, wurden bei 16 Patienten gemeldet, und 10 Patienten standen in Zusammenhang mit dem Studienmedikament.
  • Es wurden keine TEAEs gemeldet, die zu einer Dosisreduzierung, zum Absetzen des Medikaments oder zum Tod führten.

Fazit

Die vorläufigen Studienergebnisse zeigen für die Behandlung mit FCN-159 bei pLGG-Patienten laut den Studienautoren eine bemerkenswerte Wirksamkeit. FCN-159 ist gut verträglich und leicht zu handhaben, ohne dass neue Sicherheitssignale beobachtet wurden.

500O - Trotabresib (CC-90010) combined with concomitant temozolomide (TMZ) plus radiotherapy (RT) and adjuvant TMZ in patients (pts)

with newly diagnosed primary glioblastoma (ndGBM): updated results from a phase 1b/2 study

Presenter: Maria Vieito Villar (Barcelona, Spain)

Zugabe von Trotabresib zur SOC, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Trotabresib mit vielversprechender Wirksamkeit

Trotabresib (TROTA) hat eine Penetration in Hirntumorgewebe gezeigt und fördert die Verträglichkeit und vorläufige Wirksamkeit in Kombination mit Standard-of-Care (SOC) begleitendem TMZ + RT und adjuvantem TMZ bei Patienten mit ndGBM. Die Autoren präsentieren Langzeit-Follow-up für Teil A (Dosissteigerung) und ein Update zu Teil B (Erweiterung) der ph 1b/2 CC-90010-GBM-002-Studie (NCT04324840).

Studienanlage

  • Das Studiendesign wurde bereits beschrieben (Vieito et al. SNO 2022. Abstr CTNI-21).
  • Teil B umfasste Patienten mit IDH-Wildtyp-ndGBM;
  • Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 zu TROTA + SOC randomisiert, dann zu Erhaltungs-TROTA (Arm A) vs. SOC allein (Arm B).

Baseline

  • Teil A mit 32 eingeschriebenen Patienten ist abgeschlossen (begleitend, n = 14; adjuvant, n = 18);
  • Teil B hat 136 Patienten eingeschrieben (Arm A, n = 91; Arm B, n = 45).

Verträglichkeit

  • In Teil A wurden bei längerer Nachbeobachtung keine neuen Sicherheitsereignisse beobachtet;
  • Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 21,6 Monate (Bereich 3,4–27,6).
  • Das häufigste behandlungsbedingte unerwünschte Ereignis (TRAE) vom Grad (G) 3/4 war Thrombozytopenie (8/14 Patienten [57 %] in der Begleitgruppe und 9/18 Patienten [50 %] in der Adjuvansgruppe).
  • In Teil B war die häufigste G 3/4-UE aller Ursache eine Thrombozytopenie, die in 21/88 auftrat (24 %) bzw. 5/43 (12 %) Patienten in Arm A bzw. B.
  • TRAE im Zusammenhang mit TROTA führten bei 3 Patienten (Arm A) zum Abbruch der Behandlung, und TRAE im Zusammenhang mit TMZ führten bei 4 Patienten (2 in jedem Arm) zum Abbruch der Behandlung.
  • Es wurden keine behandlungsbedingten Todesfälle gemeldet.

Behandlungsergebnisse

  • Die Wirksamkeit von Teil A ist in der Tabelle im Originalabstract aufgeführt.
  • Bei der letzten Nachuntersuchung blieben 8 Patienten (4 pro Gruppe) in Behandlung, darunter 1 Patienten mit anhaltendem vollständigem Ansprechen bei Zyklus 24.

Fazit

Die Zugabe von TROTA zur SOC, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit TROTA, wurde laut den Studienautoren von Patienten mit ndGBM gut vertragen, ohne neue Sicherheitssignale in Teil A und B und mit vielversprechender Wirksamkeit in Teil A.

501O - Glasdegib in Combination with Temozolomide and Radiotherapy in Patients with Newly Diagnosed Glioblastoma: Phase Ib/II GEINO 1602 trial

Presenter: Maria Angeles Vaz Salgado (Madrid, Spain)

Zugabe von Glasdegib zu Standard-RT und TMZ mit vorläufiger Wirksamkeit

Die Resistenz von Glioblastomen (GB) gegen Krebstherapien wird durch Smoothened (SMO)-Signale verstärkt. Glasdegib (GLG), ein SMO-Inhibitor, könnte laut den Studienautoren zu einer verbesserten Wirksamkeit des Stupp-Schemas führen.

Studienanlage (NCT03466450)

  • Neu diagnostizierte GB-Patienten (Patienten) erhielten GLG mit Standard-Strahlentherapie (RT)/Temozolomid (TMZ), gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit GLG-Monotherapie.
  • Die Studie wurde in zwei Phasen durchgeführt.
    • In Phase Ib war das primäre Ziel die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) in einer 3+3-Dosis-Eskalationsstrategie. Die Dosis von 75 mg/QD GLG wurde als RP2D deklariert.
    • Das Hauptziel in Phase II war die 15-m-Gesamtüberlebensrate (OS).

Baseline

  • Es wurden 79 GB-Patienten eingeschrieben, und 74 (98,7 %) Patienten erhielten GLG mit 75 mg/QD.
  • Das Durchschnittsalter betrug 55 Jahre (Bereich: 28–78), 54 % waren männlich, 58,1 % waren ECOG 1, 39,2 % waren MGMT-methyliert und 1 Pate hatte eine IDH1/2-Mutation.

Behandlungsergebnisse

  • Bei 35 (47,3 %) Patienten konnte eine vollständige chirurgische Resektion erreicht werden.
  • Die GLG-Behandlung dauerte im Mittel 6,9 m (Bereich 0,7–24).
  • 68 (91,9 %) beendeten die Begleittherapie mit RT/TMZ,
  • 64 (86,5 %) begannen mit der adjuvanten Therapie mit TMZ,
  • 33 (51,6 %) beendeten die adjuvante Therapie und
  • 28 (37,8 %) setzten die GLG-Monotherapie fort.

Ansprechrate

  • 53 Patienten (71,6 %) zeigten einen stabilen Krankheitsverlauf.
  • Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 14,8 m (Bereich 0,7–36,4) betrug das mPFS 7 m (95 %-KI: 6,1–8,6) und die 12-m-PFS-Rate betrug 22,2 % (95 %-KI: 14,4–34,2).
  • Das mPFS basierend auf dem MGMT-Status betrug 8,4 m (95 %-KI: 6,5–16,9) und 7,3 m (95 %-KI: 4,9–9,1) für methyliertes bzw. unmethyliertes MGMT (p = 0,044).
  • Der mOS betrug 15,3 m (95 %-KI: 14–21,2).
  • Zum Zeitpunkt der Datenunterbrechung lebten 22 (29,7 %) Patienten.
  • Die mOS betrug 25,6 m (95 %-KI: 16-NR) bzw. 14,3 m (95 %-KI: 11,7–19) für methyliertes bzw. unmethyliertes MGMT (p = 0,005).

Fazit

Die Zugabe von GLG zu Standard-RT und TMZ zeigte eine vorläufige Wirksamkeit bei neu diagnostiziertem GBM, wobei fast 30 % der Patienten zum Zeitpunkt der Datenunterbrechung noch am Leben waren. Es wurden keine neuen Sicherheitswarnungen gemeldet.

 

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