Proffered Paper session 2: Basic science & translational research
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Abstract titles and summaries were obtained from the ESMO website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.
- 131O - A composite biomarker for evaluation of homologous recombination repair deficiency in a pan-cancer cohort
- 1O - CircIGF1R_0001 mediates platinum resistance in ovarian cancer that sensitive to PARP inhibitors via promoting PARP1 binding to DNA damage sites
- 2232O - Atezolizumab (atezo) and tumour microenvironment in early triple-negative breast cancer (eTNBC): Exploratory biomarker analysis from IMpassion031
- 2O - PD-1 defines a distinct, functional, tissue-adapted state in V-delta-1+ T cells with implications for cancer immunotherapy
- 3O - IGSF8 is an Innate Immune Checkpoint and Cancer Immunotherapy Target
131O - A composite biomarker for evaluation of homologous recombination repair deficiency in a pan-cancer cohort
Presenter: Marc Rübsam (Heidelberg, Germany)
TOP-ART-Score mit Potenzial, den Zugang zu gezielten Behandlungen zu erweitern
Die Beurteilung des Funktionszustands der homologen Rekombinationsreparatur (HRR) ist entscheidend für die Vorhersage eines wirksamen Ansprechens auf die Behandlung mit PARP-Inhibitoren (PARPi) oder eine platinbasierte Chemotherapie bei Krebspatienten. Arzneimittelzulassungen basieren derzeit meist allein auf Mutationen in BRCA1 und BRCA2 oder auf genomischen Narben. Zusammengesetzte Biomarker können die Unterscheidungskraft erweitern und gezielte Behandlungsansätze einem breiteren Spektrum von Patienten und Einrichtungen zugänglich machen.
Hierzu wurden Daten zur Gesamtgenom- oder Exomsequenzierung (WGS oder WES) von 739 Patienten ausgewertet. Die einzelnen Marker wurden in einen zusammengesetzten Biomarker, den TOP-ART-Score, mit einem Bewertungssystem (0-7) integriert und mit den anderen veröffentlichten HRR-Biomarkern verglichen. Derzeit wird dieser Biomarker verwendet, um die Eignung für die TOP-ART-Studie zu bestimmen (NCT03127215).
Fazit
Der TOP-ART-Score ist ein neuartiger zusammengesetzter HRR-Biomarker, der in einer Beobachtungskohorte der Präzisionsonkologie entwickelt und validiert wurde. Es hat laut den Studienautoren das Potenzial, den Zugang zu gezielten Behandlungen zu erweitern, und wird voraussichtlich zur Bestimmung der Eignung für die TOP-ART-Studie eingesetzt.
1O - CircIGF1R_0001 mediates platinum resistance in ovarian cancer that sensitive to PARP inhibitors via promoting PARP1 binding to DNA damage sites
Presenter: Lei Ruilin (Guangzhou, China)
circIGF1R_0001 mitmehreren wichtigen Funktionen
Klinische Untersuchungen haben gezeigt, dass einige Patientinnen mit platinresistentem Eierstockkrebs empfindlich auf Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitoren (PARPi) reagieren und dass dies mit einer hohen Poly(ADP-Ribosyl)lationsaktivität (PARylierung) von PARP1 verbunden ist. Der konkrete Mechanismus bleibt jedoch unklar. circIGF1R_0001 wird in einigen platinresistenten Geweben und Zelllinien stark exprimiert.
Fazit
Die Überexpression von circIGF1R_0001 fördert die Platinresistenz, fördert aber auch die Empfindlichkeit gegenüber PARPi bei Eierstockkrebs.
Der circIGF1R_0001 bindet an die DBD-Domäne von PARP1 und reguliert diese, um dessen PARylierung zu fördern und seine Rekrutierung an DNA-Schadensstellen zu verstärken, und verbessert dann den Weg zur Reparatur der Basenexzision.
Wichtig ist laut den Studienautoren, dass circIGF1R_0001 auch das DNA-Einfangen von PARP1 durch PARPi verbessert.
Der circIGF1R_ 0001 fungiert als potenzieller Biomarker für Platinresistenz bei Eierstockkrebs und als Marker für das Screening von Patienten, die nach Platinresistenz von PARPi profitieren können
2232O - Atezolizumab (atezo) and tumour microenvironment in early triple-negative breast cancer (eTNBC): Exploratory biomarker analysis from IMpassion031
Presenter: Nadia Harbeck (Munich, Germany)
Atezo verbessert die Ergebnisse bei Patienten mit niedrigen TILs
IMpassion031 zeigte, dass neoadjuvante Chemotherapie (CT) + Atezo das pathologische Komplettansprechen (pCR) signifikant erhöhte und das ereignisfreie, krankheitsfreie und Gesamtüberleben (EFS, DFS und OS) im Vergleich zu CT + Placebo (Pla) bei Patienten numerisch begünstigte. mit eTNBC. In dieser IMpassion031-Teilstudie wurden potenziell prädiktive Tumorimmunbiomarker für den klinischen Nutzen von Atezo untersucht.
Fazit
Atezo bietet Vorteile bei eTNBC-Patienten mit proliferativen Basaltumoren, ist jedoch laut den Studienautoren bei indolenten LAR-Tumoren weniger aktiv. Atezo verbessert die Ergebnisse bei Patienten mit niedrigen TILs, einer Untergruppe mit schlechter Prognose bei eTNBC.
2O - PD-1 defines a distinct, functional, tissue-adapted state in V-delta-1+ T cells with implications for cancer immunotherapy
Presenter: Yin Wu (London, United Kingdom)
Vδ1+ T-Zellen: Nützlich als prädiktiver Biomarker für die Therapie
Die Checkpoint-Hemmung (CPI), insbesondere die Bekämpfung des inhibitorischen Co-Rezeptors, des programmierten Zelltodproteins (PD-1), hat die Krebsbehandlung verändert. Obwohl CPI die Unterdrückung krebsantigenspezifischer αβ-T-Zellen, die normalerweise eine PD-1-abhängige Erschöpfung zeigen, unterdrücken kann, kann es laut den Studienautoren auch gegen Krebserkrankungen wirksam sein, die sich der Erkennung von αβ-T-Zellen durch MHC-Verlust oder geringe Mutationslasten entziehen. In solchen Situationen sind gewebeassoziierte Vδ1+γδ-T-Zellen beteiligt, da diese Zellen nicht klassischerweise peptid-MHC-abhängig sind. Trotz einiger Hinweise auf eine Assoziation von Vδ1+ T-Zellen mit der CPI-Reaktion bleibt die immunologische Bedeutung der PD-1-Expression durch menschliche Vδ1+ T-Zellen ungeklärt.
Fazit
Der formale Nachweis, dass Vδ1+ T-Zellen durch PD-1-Eingriff unterdrückt und durch Anti-PD-(L)1-CPI-Therapie rückgängig gemacht werden können, untermauert ihren Nutzen als prädiktiver Biomarker für die Therapie.
3O - IGSF8 is an Innate Immune Checkpoint and Cancer Immunotherapy Target
Presenter: Karim Benhadji (Cambridge, United States of America)
IGSF8, ein neuartiger Checkpoint des angeborenen Immunsystems und ein Ziel für die Krebsimmuntherapie
Der Verlust der MHC-I-Antigenpräsentation ist häufig mit T-Zell-ausgeschlossenen Tumoren verbunden und stellt laut den Studienautoren einen gemeinsamen Mechanismus sowohl der primären als auch der erworbenen Resistenz gegen die Behandlung mit Immun-Checkpoint-Blockade (ICB) dar. MHC-I fungiert normalerweise als Marker für das „Selbst“ und Zellen, denen MHC-I fehlt, werden durch die angeborene Immunität erkannt und abgetötet. Ein großes Rätsel in der Krebsimmunologie bleibt die Frage, wie T-Zell-ausgeschlossene Tumoren mit MHC-I-Antigenpräsentationsdefekten der Abtötung durch das angeborene Immunsystem entgehen.
Durch die Integration von funktioneller Genomik, Big Data und künstlicher Intelligenz haben die Autoren herausgefunden, dass der auf Krebszellen exprimierte IGSF8 ein konservierter Kontrollpunkt des angeborenen Immunsystems ist. Zur klinischen Relevanz von IGSF8 für die Tumorimmunität analysierten die Autoren Genomik, Transkriptomik und klinische Daten aus dem Cancer Genome Atlas (TCGA). Sie haben einen Antikörper (GV20-0251) gegen IGSF8 entwickelt und seine Funktion getestet, in vitro die Abtötung von Krebszellen durch Immunzellen zu induzieren und in vivo das Tumorwachstum zu hemmen.
Fazit
IGSF8 ist ein neuartiger Checkpoint des angeborenen Immunsystems und ein Ziel für die Krebsimmuntherapie. Angesichts der Fähigkeit von Anti-IGSF8, die angeborene Immunität zu aktivieren, wurde eine Phase-1-Studie gestartet, um den IGSF8-Inhibitor GV20-0251 bei Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren zu untersuchen (NCT05669430).