Presenter: Jarushka Naidoo (Dublin, Ireland)

Niedriggradige irAEs signifikant mit einem verbesserten OS assoziiert, spezifische hochgradige Toxizitäten mit einem schlechteren OS

Es ist wenig bekannt über den Zusammenhang zwischen dem Schweregrad der ICI-Toxizität und den Auswirkungen auf spezifische Organsysteme, die von immunbedingten unerwünschten Ereignissen (irAE) betroffen sind, und dem Krebsergebnis. Während die meisten irAEs leicht bis mäßig ausgeprägt sind, stellen schwere irAEs eine klinische Herausforderung dar, die eine Immunsuppression, Hormonsubstitution und/oder das dauerhafte Absetzen von ICIs erfordern kann.

Studiendesign

• Die Autoren untersuchten die Beziehung zwischen Sicherheit und Wirksamkeit in 14 klinischen Studien (n=9521), in denen Atezolizumab als Monotherapie (IO) oder in Kombination mit Chemotherapie (C-IO) im Vergleich zu Chemotherapie (C) bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC, n=8), kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC, n=1), Nierenzellkrebs (RCC, n=2), Urothelkarzinom (UC, n=2) und dreifach negativem Brustkrebs (TNBC, n=1) eingesetzt wurde.
• Sie verwendeten ein Cox-Proportional-Hazard-Modell mit gemischten Effekten für zeitvariable Kovariaten, um eine Verzerrung durch die unsterbliche Zeit zu vermeiden, bereinigten die Ausgangsfaktoren, die mit dem Auftreten von irAEs und dem OS assoziiert sind, um eine Verzerrung zu vermeiden, und konzentrierten uns auf die fünf häufigsten irAEs (Dermatologie, Schilddrüsenfunktionsstörung, Hepatitis, Pneumonitis und Kolitis), um eine geringe statistische Aussagekraft für seltene Ereignisse zu vermeiden.
• Der Zusammenhang zwischen irAE-Grad (G) nach CTCAE und spezifischer Organbeteiligung mit dem Gesamtüberleben wurde ausgewertet.

Studienergebnisse

• Bei Patienten, die mit IO oder C-IO behandelt wurden, waren G1-2 irAEs mit einem verbesserten OS assoziiert (HR=0,65, p<0,01) und G3-4 irAEs zeigten ein leicht erhöhtes Mortalitätsrisiko (HR=1,18, p=0,06) im Vergleich zu Patienten ohne irAEs.
• Nach spezifischen irAEs waren G1-2 Haut-irAEs, Schilddrüsenfunktionsstörungen oder Pneumonitis mit einem verbesserten OS assoziiert.
• G3-4 Pneumonitis und Kolitis waren jedoch mit einem schlechteren OS assoziiert.
• Es gab keinen Zusammenhang zwischen Hepatitis und dem OS, unabhängig vom Schweregrad.
• Die Ergebnisse waren für alle Indikationen gleich.

Fazit

Die Autoren stellen fest, dass niedriggradige irAEs signifikant mit einem verbesserten OS assoziiert sind, während spezifische hochgradige Toxizitäten mit einem schlechteren OS assoziiert sind. Dies unterstreicht die Bedeutung der frühzeitigen Erkennung und Behandlung von Toxizitäten, um das Nutzen-Risiko-Verhältnis der ICI-Therapie weiter zu optimieren.

Presenter: Fang Wu (Changsha, China)

Chronischer psychischer Stress mit einer schlechten Wirksamkeit von ICIs und schlechter Lebensqualität bei fortgeschrittenem NSCLC assoziiert

Chronischer psychosozialer Stress äußert sich in Form von Depressionen und Angstsymptomen und ist bei NSCLC-Patienten weit verbreitet. Er aktiviert die HPA-Achse und das sympathische Nervensystem, was die körpereigene Immunabwehr beeinträchtigt und ein immunsuppressives Tumormikromilieu hervorruft. Ziel der Autoren ist es, die Rolle von chronischem psychosozialem Stress auf die Wirksamkeit von ICIs zu untersuchen.

Studiendesign (NCT05477979)

• Die STRESS-LUNG-1 Studie ist eine multizentrische, prospektive Beobachtungsstudie.
• Eingeschlossen wurden Patienten mit NSCLC im Stadium ⅢB-Ⅳ, die eine Erstlinientherapie mit ICIs erhalten hatten.
• Der Stressstatus der Patienten wurde anhand der PHQ-9- und der GAD-7-Skala erfasst.
• Es wurden prädiktive Modelle unter Einbeziehung psychobiologischer Faktoren zur Vorhersage der Wirksamkeit erstellt.

Fazit

Chronischer psychischer Stress war laut den Studienautoren mit einer schlechten Wirksamkeit von ICIs und einer schlechten Lebensqualität bei fortgeschrittenem NSCLC assoziiert. Die Kombination von psychologischen und biologischen Faktoren könnte einen nützlichen psychologischen Biomarker darstellen, der das klinische Ansprechen auf ICIs vorhersagen kann.

Presenter: Lawson Eng (Toronto, Canada)

Einnahme von PPI vor einer ICI-Therapie ist mit einem schlechteren OS assoziiert

PPI wurden in der Vergangenheit laut den Studienautoren mit potenziell negativen Auswirkungen auf die Ergebnisse von ICI durch Veränderungen des Darmmikrobioms in Verbindung gebracht. Viele dieser Studien waren jedoch klein und heterogen in Bezug auf Studiendesign, Expositionsfenster und Populationen. Hier haben die Autoren eine retrospektive Kohortenstudie auf Populationsebene durchgeführt, um die Auswirkungen einer PPI-Exposition vor einer ICI auf das Überleben zu untersuchen.

Studiendesign

• Eine Kohorte von Krebspatienten ≥ 65 Jahre, die zwischen 06/2012 und 10/2018 in Ontario, Kanada, ICIs erhielten, wurde aus administrativen Daten auf Bevölkerungsebene identifiziert und deterministisch mit Datenbanken verknüpft, um soziodemographische Daten, Kovariablen und PPI-Verordnungsdaten zu erhalten.
• In multivariaten Cox-Proportional-Hazard-Modellen wurde der Einfluss der PPI-Exposition sowohl innerhalb eines Jahres als auch 60 Tage vor Beginn der ICI-Therapie auf das OS nach Adjustierung für Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index, Komorbiditäten, Autoimmunanamnese, Krankenhausaufenthalt im letzten Jahr und Versorgungsstufe zu Beginn der ICI-Therapie geschätzt.

Studienergebnisse

• Von den 2737 Patienten waren im Median 73 Jahre alt; 43% erhielten Nivolumab, 41% Pembrolizumab und 13% Ipilimumab; 53% hatten ein Lungenkarzinom und 34% ein Melanom.
• Die mediane PPI-Exposition für Patienten, die innerhalb eines Jahres (45%) bzw. 60 Tage (26%) vor der ICI einen PPI erhalten hatten, betrug 31 Wochen (SD=19) bzw. 10 Wochen (SD=4);
• der am häufigsten verschriebene PPI innerhalb eines Jahres war Pantoprazol (30%).
• Das geschätzte mediane OS betrug 306 Tage.
• Jede PPI-Exposition innerhalb eines Jahres (aHR=1,21 95% CI [1,09-1,33] p<0,001) oder 60 Tage vor ICI (aHR=1,26 95% CI [1,13-1,40] p<0,001) war mit einem schlechteren OS assoziiert.
• Ein Dosis-Effekt zeigte sich bei mehrwöchiger PPI-Exposition 1 Jahr (aHR=1,00 pro Woche [1,00-1,01], p=0,05) und 60 Tage (aHR=1,01 pro Woche [1,00-1,02], p=0,009) vor der ICI.
• Die Analyse der PPI zeigte, dass nur die Pantoprazol-Exposition innerhalb eines Jahres (aHR=1,27 [1,14-1,41] p<0,001) und 60 Tage vor ICI (aHR=1,34 [1,19-1,52] p<0,001) mit einem schlechteren OS assoziiert war.
• Eine Subgruppenanalyse zeigte ähnliche Ergebnisse für Melanom und Patienten, die Pembrolizumab oder Ipilimumab erhielten, sowie für Pantoprazol beim Lungenkarzinom.

Fazit

Die Einnahme von PPI vor einer ICI-Therapie ist laut den Studienautoren mit einem schlechteren OS assoziiert. Interventionen, die auf eine Veränderung des Darmmikrobioms abzielen, könnten notwendig sein, um das Outcome von Patienten zu verbessern, die mit ICI behandelt werden und zuvor PPI eingenommen haben.

Presenter: Shun Lu (Shanghai, China)

Oral verabreichtes Roxadustat subkutan verabreichtem rHuEPO-α nicht unterlegen

Rekombinantes humanes Erythropoetin-α (rHuEPO-α) ist die Standardtherapie für Chemotherapie-induzierte Anämie (CIA), aber es bestehen laut den Studienautoren weiterhin Sicherheitsbedenken. Roxadustat ist der erste Hypoxie-induzierte Prolylhydroxylase-Inhibitor, der für die Behandlung von Anämie bei chronischer Nierenerkrankung zugelassen ist. Diese Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Roxadustat bei der Behandlung von Anämie bei Patienten mit nicht-myeloischen Malignomen, die mehrere Zyklen einer myelosuppressiven Chemotherapie erhalten.

Studiendesign

• In dieser offenen, nicht unterlegenen, multizentrischen Phase-III-Studie, die in China durchgeführt wurde, erhielten die Patienten randomisiert (1:1) oral Roxadustat oder subkutan rHuEPO-α dreimal wöchentlich (TIW) für 12 Wochen.
• Die Anfangsdosis von Roxadustat betrug 100 mg, 120 mg und 150 mg TIW (Patienten mit einem Körpergewicht von 40-<50, 50-60 und >60 kg).
• Die Anfangsdosis von rHuEPO-α betrug 150 IE/kg TIW.
• Sowohl die Roxadustat- als auch die rHuEPO-α-Dosis konnten modifiziert werden, um Hämoglobinkonzentrationen (Hb) von 100-120 g/L zu erreichen.

Behandlungsergebnisse

• Von 159 randomisierten Patienten (n=82, Roxadustat; n=77, rHuEPO-α) wurden 140 in die Protokollstudie eingeschlossen (n=78, Roxadustat; n=62, rHuEPO-α).
• Die LSM (95 % 2-seitiges Konfidenzintervall [KI]) Veränderung der Hb-Konzentration vom Ausgangswert bis zu Woche 9-13 betrug 17,1 (13,58, 20,71) g/L mit Roxadustat und 15,4 (11,34, 19,50) g/L mit rHuEPO-α.
• Die Untergrenze des 1-seitigen 97,5 %-Konfidenzintervalls für den Behandlungsunterschied (-3,4 g/L) lag über der vordefinierten Nichtunterlegenheitsgrenze von -6,6 g/L, wodurch die Nichtunterlegenheit nachgewiesen wurde.
• Die Ergebnisse wurden durch wichtige sekundäre Endpunkte gestützt.

Verträglichkeit

• Die Häufigkeit von Nebenwirkungen war im Allgemeinen zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar und stimmte mit früheren Ergebnissen überein, was für ein positives Nutzen-Risiko-Profil spricht.

Fazit

Oral verabreichtes Roxadustat war laut den Studienautoren subkutan verabreichtem rHuEPO-α in Bezug auf Anämie bei Patienten mit nicht-myeloischen Malignomen, die mehrere Zyklen einer myelosuppressiven Chemotherapie erhielten, nicht unterlegen.