Presenter: Ping Chi (New York, United States of America)

NB003 mit beherrschbarem Toxizitätsprofil und vielversprechender klinischer Aktivität

NB003 ist ein wirksamer und selektiver niedermolekularer Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) von KIT und PDGFRα, der laut den Studienautoren zur Hemmung eines breiten Spektrums primärer und erworbener Imatinib-resistenter Mutationen in KIT/PDGFRα bei GIST entwickelt wurde. Ziel dieser Studie ist es, die Sicherheit und Verträglichkeit, die MTD und die RP2D von NB003 bei Patienten mit fortgeschrittenem GIST zu bestimmen.

Studienanlage (NCT04936178)

• Hierbei handelt es sich um eine multizentrische, offene Dosissteigerungsstudie der Phase 1 an erwachsenen Patienten mit bestätigtem GIST, bei denen es unter der Behandlung mit Imatinib und anderen Standardbehandlungen zu einer Krankheitsprogression kam oder diese nicht vertragen wurden.
• Es wurde ein BOIN-Dosiseskalationsdesign verwendet; Die Patienten erhielten orales NB003 in 7 Dosisstufen (DL), die von 3 mg bis 40 mg zweimal täglich (BID) reichten.
• Der primäre Endpunkt war Sicherheit und Verträglichkeit. Weitere Endpunkte waren PK, PD und frühes Wirksamkeitssignal durch mRECIST.

Baseline

• Es waren 23 Patienten (Durchschnittsalter 56,0 Jahre) eingeschrieben;
• 60,9 % waren männlich und 78,3 % hatten ECOG PS 1. 78,3 % erhielten mindestens vier Linien vorheriger TKIs.

Verträglichkeit

• Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) waren CPK-Erhöhung (95,7 %), AST-Erhöhung (87,0 %), Gesichtsödem (82,6 %), periorbitales Ödem (82,6 %), verringerte Leukozytenzahl (78,3 %), Anämie (73,9 %). %), Neutrophilenzahl verringert (69,6 %), Amylase erhöht (65,2 %), Thrombozytenzahl verringert (47,8 %), Lipase erhöht (43,5 %), ALT erhöht (34,8 %), Müdigkeit (34,8 %) und periphere Ödeme (34,8 %). %).
• Bei 2 Patienten mit 40 mg BID DL (Müdigkeit 3. Grades, Gesichtsödem 3. Grades) und bei 1 Patienten mit 30 mg BID DL (febrile Neutropenie 3. Grades, makulopapulöser Ausschlag 3. Grades) traten DLTs auf.
• TRAE (Gesichtsödem), das bei einem Patienten zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung mit 40 mg BID führte.

Behandlungsergebnisse

• 3 der 19 auswertbaren Patienten hatten bestätigte und 2 Patienten hatten unbestätigte RECIST-Teilreaktionen (PRs).
• Die bestätigte ORR betrug 15,8 % (3/19), die Krankheitskontrollrate (DCR: PR + stabile Erkrankung [SD]) betrug 78,9 % (15/19).

Der Anstieg der Arzneimittelexposition war im Steady-State ungefähr dosisproportional.

Fazit

NB003 hat laut den Studienautoren ein beherrschbares Toxizitätsprofil und eine vielversprechende klinische Aktivität bei stark vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem GIST, die ein breites Spektrum erworbener Imatinib-resistenter Mutationen aufweisen. Die 20-mg- und 30-mg-BID-Dosen werden für weitere Untersuchungen in der Phase-I-RP2D-Bestätigungskohorte ausgewählt.

Presenter: Yoichi Naito (Kashiwa, Japan)

PIMI + IMA-Kombination gut verträglich und wirksam, obwohl refraktärer Patienten gegenüber IMA

Pimitespib (PIMI), ein neuartiger Hitzeschock-Protein-90-Inhibitor, wurde in Japan auf der Grundlage der Ergebnisse der Phase-3-Studie (CHAPTER-GIST-301) laut den Studienautoren für Patienten (Patienten) mit fortgeschrittenem gastrointestinalen Stromatumor (GIST) nach Chemotherapien zugelassen. PIMI zeigte Antitumoraktivität in einem Imatinib (IMA)-resistenten GIST-Xenotransplantatmodell und verstärkte die Aktivität in Kombination mit IMA. Somit könnte PIMI + IMA bei Patienten, die gegen IMA resistent sind, wirksam sein. Hier präsentieren die Autoren die Ergebnisse des Dosissteigerungsteils der Studie (NCT05245968) zu PIMI + IMA bei Patienten mit IMA-refraktärem GIST.

Studienanlage

• Teilnahmeberechtigt waren Patienten mit histologisch bestätigtem, IMA-refraktärem GIST in der Zweitlinientherapie.
• Eine einmal tägliche Dosis von 120 mg (DL1) oder 160 mg (DL2) PIMI wurde oral in einem 5-tägigen Ein-/2-tägigen Pausenplan verabreicht, und 400 mg IMA wurden einmal täglich in einer standardmäßigen 3+3-Dosissteigerung verabreicht.
• Der primäre Endpunkt war die Bestimmung der dosislimitierenden Toxizität (DLT) und der maximal tolerierbaren Dosis (MTD) von PIMI + IMA. Zu den sekundären Endpunkten gehörten das progressionsfreie Überleben (PFS), die objektive Ansprechrate (ORR), die Krankheitskontrollrate (DCR) und die Sicherheit.

Baseline

• Zwölf Patienten (DL1 [n=6] und DL2 [n=6]), die im Mittel 21,7 Monate (Monate) mit IMA in der Erstlinientherapie behandelt wurden, wurden in Japan eingeschrieben.

Verträglichkeit

• Bei beiden Dosierungen wurden keine DLTs beobachtet und die MTD lag bei DL2.
• Die häufigsten (≥ 60 %) behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) in DL1 und DL2 waren Durchfall (83,3 %/100 %), Übelkeit (50 %/83,3 %), Nachtblindheit (16,7 %/83,3 %) und Blutkreatinin gesteigerter (33,3 %/66,7 %), Geschmacksstörung (16,7 %/66,7 %) bzw. verminderter Appetit (0 %/66,7 %).
• Es wurden keine schwerwiegenden TRAEs, TRAEs, die zum Studienabbruch oder zum Tod führten, beobachtet.

Behandlungsergebnisse

• Die ORR betrug 8,3 % (ein bestätigtes Teilansprechen) und die DCR betrug 91,7 %. 66,7 % zeigten eine Tumorschrumpfung und 58,3 % blieben länger als 6 Monate stabil.
• Das mediane PFS betrug 12,9 Monate (95 %-KI: 2,8 – nicht berechnet).

Fazit

Die PIMI + IMA-Kombination wurde laut den Studienautoren bei DL1 und DL2 gut vertragen und es gab keine neuen Bedenken. Es war wirksam, obwohl die Patienten gegenüber IMA refraktär waren, selbst im Vergleich zu denen, die in früheren Studien zur Zweitlinienbehandlung mit Sunitinib berichtet wurden.

Presenter: Helene Vanacker (Lyon, France)

Einige PRS mit guter Prognose allein durch eine Operation heilbar

PATZ1- rearranged Sarkome (PRS) gehören in den WHO-Klassifikationen 2020 zur Gruppe der „Rundzellsarkome mit EWSR1-Nicht-ETS-Fusionen“. Da nur kleine Fallserien (<10 Fälle) über eine ausgeprägte klinische und histologische Heterogenität, eine unsichere Prognose und das Fehlen eines Behandlungsstandards berichten, ist bei PRS laut den Studienautoren unbedingt eine weitere klinisch-molekulare Charakterisierung erforderlich.

Studienanlage

• Eingeschlossen wurden pädiatrische und erwachsene Patienten aus 13 französischen Zentren mit einer PRS-Diagnose von 2011 bis März 2023.
• Alle PRS-Diagnosen wurden von vier erfahrenen Pathologen histologisch und molekular überprüft.
• Patienten- und Tumormerkmale wurden aus der nationalen NETSARC+-Datenbank (netsarc.sarcomabcb.org) gesammelt und die gesamte Exom-RNAseq wurde mit FFPE-Material durchgeführt.

Studienergebnisse

• Siebzehn Patienten wurden mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 44 Monaten eingeschlossen, darunter 16 mit EWSR1::PATZ1- und einer mit MN1::PATZ1-Fusionen.
• Die klinischen Daten waren hinsichtlich der klinischen Ausgangsmerkmale, der Histopathologie, der Behandlung und des Ergebnisses heterogen.
• In univariaten Analysen korrelierten Alter, Tumorgröße, FNCLCC-Grad und adjuvante systemische Therapie bei nicht metastasierten Erkrankungen nicht mit dem Gesamtüberleben (OS),
• wohingegen Stadium, Ki67 und einige transkriptomische Signaturen – bezogen auf den Zellzyklus – schon korrelierten.
• Eine Gruppe von Patienten mit Metastasierung oder Ki67>30 % hatte einen aggressiven klinischen Verlauf und ein schlechtes Ansprechen auf die Behandlung (ob Ewing-ähnliches Schema oder anderes).
• Eine bestimmte Gruppe von Patienten hatte ein indolentes Profil und blieb nach einer alleinigen Operation ohne adjuvante Chemo-/Strahlentherapie langfristig frei von Rezidiven (>5 Jahre).

Fazit

Die Studie legt nahe, dass sich der natürliche Verlauf von PRS von dem von Ewing-Sarkomen unterscheidet. Die Autoren zeigen, dass einige PRS mit guter Prognose allein durch eine Operation geheilt werden können, während andere aggressiv sind. Stage und ki67 sollen dabei helfen, diese Patienten zu identifizieren, während weitere molekulare Analysen ausstehen.