Mini Oral session: Investigational immunotherapy

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Abstract titles and summaries were obtained from the ESMO website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

1020MO - AdvanTIG-203: Phase II randomized, multicenter study of ociperlimab (OCI) + tislelizumab (TIS) in patients (pts) with unresectable, locally advanced, recurrent/metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) and programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) positivity
1021MO - Safety and efficacy of etigilimab (anti-TIGIT) with nivolumab (anti-PD1) in recurrent/advanced solid tumors
1022MO - Predicting overall survival of patients with melanoma and NSCLC treated with immunotherapy using AI combining total tumor volume and tumor heterogeneity on CT-Scans
1023MO - Decoding immunotherapy resistance: A novel multiparametric magnetic resonance imaging approach to stratify cancer patient outcomes
1024MO - Interpretable AI-identified spatial tumor microenvironment (TME) neighborhoods associate with severe immune-related adverse events (irAE) and progressive disease (PD) in patients with melanoma treated with anti-PD-1-based therapy
1025MO - Preliminary safety, pharmacokinetics and immunomodulatory activity of RBS2418, an oral ENPP1 inhibitor, alone and in combination with pembrolizumab in patients with solid tumors
1026MO - A phase Ib/II study of SHR-1701 (a bifunctional anti-PD-L1/TGF-βRII agent) in combination with bevacizumab (BEV) in patients with advanced solid tumors

1020MO - AdvanTIG-203: Phase II randomized, multicenter study of ociperlimab (OCI) + tislelizumab (TIS) in patients (pts)

with unresectable, locally advanced, recurrent/metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) and programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) positivity

Presenter: Feng Wang (Guangzhou, China)

Trend zu einer besseren ORR, aber ein ähnliches PFS im Vergleich zu P+T

AdvanTIG-203 (NCT04732494) untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit von TIS +/- OCI (Anti-TIGIT) bei Patienten mit fortgeschrittenem Dickdarmkrebs nach systemischer Erstlinientherapie (1L).

Studiendesign

Erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem Dickdarmkrebs und PD-L1-Tumoroberflächenpositivität (TAP) ≥10% und Krankheitsprogression während / nach systemischer 1L-Therapie wurden randomisiert (1:1) auf OCI 900 mg + TIS 200 mg (O+T) oder Placebo + TIS (P+T) alle 3 Wochen bis zur Krankheitsprogression, inakzeptabler Toxizität oder Abbruch.
Primärer Endpunkt war die vom Prüfarzt (INV) beurteilte objektive Ansprechrate (ORR). Sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS).
Es wurden 125 Patientinnen und Patienten (medianes Alter 64 Jahre; 88,8% männlich) auf O+T (n=62) oder P+T (n=63) randomisiert.

Behandlungsergebnisse

Die durch INV ermittelte ORR betrug 30,6% für O+T vs. 20,6% für P+T; die durch INV ermittelte Hazard Ratio (HR) für das PFS betrug 0,93 (95% CI: 0,61, 1,43) (vgl. Tabelle im Originalabstract).

Verträglichkeit

Die Inzidenz von Patienten mit ≥1 unerwünschtem Ereignis (UE) war zwischen O+T (93,5%) und P+T (95,2%) vergleichbar;
die häufigste UE war Anämie (O+T: 25,8%; P+T: 28,6%).
Die jeweiligen AE-Raten für O+T und P+T waren 41,9% bzw. 41,3% Grad ≥3, 41,9% bzw. 39,7% schwere AE, 9,7% bzw. 15,9% AE, die zum Therapieabbruch führten, 45,2% bzw. 30,2% immunbedingte AE und 0% bzw. 3,2% behandlungsbedingte tödliche AE.

Fazit

In der 2L-Therapie des fortgeschrittenen ESCC mit PD-L1 TAP ≥10% zeigte O+T laut den Studienautoren ein tolerierbares Sicherheitsprofil und einen Trend zu einer besseren ORR, aber ein ähnliches PFS im Vergleich zu P+T.

1021MO - Safety and efficacy of etigilimab (anti-TIGIT) with nivolumab (anti-PD1) in recurrent/advanced solid tumors

Presenter: Meredith Mckean (Nashville, United States of America)

Etigilimab in Kombination mit Nivo ist sicher und gut verträglich

Etigilimab (etig), ein humanisiertes IgG1-m-Derivat, blockiert laut den Studienautoren die Interaktion zwischen TIGIT und PVR (Poliovirus-Rezeptor), was zu einer Aktivierung von Immunzellen und zur Abtötung von Tumorzellen führt. ACTIVATE, eine offene Phase-1b/2-Studie, untersucht die weitere Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit und PK/PD von etig+nivolumab (nivo). Dabei handelt es sich um eine zusätzliche Aktualisierung ausgewählter Kohorten von ACTIVATE bei Tumoren, die weniger gut auf eine Anti-PD-(L)1-Monotherapie ansprechen.

Studiendesign (NCT04761198)

Patienten mit fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren, die auf keine kurative/Standardtherapie ansprechen, erhalten IV etig+nivo Q2W.
Die teilnehmenden Kohorten umfassen gynäkologische Malignome: Endometriumkarzinom (EC nach Platin-Frontlinie), EC (2-3 vorangegangene Therapielinien), PD-(L)1+ Checkpoint-Inhibitor-naives (CPI-n) Zervixkarzinom, seltene Karzinome (Keimzelltumor (GCT), Sarkom, Aderhautmelanom) und Ovarialkarzinom (nach Platin-Frontlinie).
Primärer Endpunkt ist die vom Prüfarzt bewertete ORR nach RECIST 1.1, sekundäre Endpunkte sind Ansprechdauer und Sicherheit.

Verträglichkeit

Von 76 sicherheitsrelevanten Probanden traten bei 8 Probanden behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAE) > Grad 2 auf.
Nur ein TRAE wurde beobachtet. Es traten keine behandlungsbedingten Todesfälle auf.

Behandlungsergebnisse

Siehe Tabelle im Originalabstract für Wirksamkeitsdaten ausgewählter Kohorten.
Von 40 auswertbaren Patienten wurden nach 120 Tagen 3 CRs, 7 PRs und 11 SDs beobachtet.
Sieben Patienten zeigten einen klinischen Nutzen für ≥ 1 Jahr.

Fazit

Etig in Kombination mit Nivo ist sicher und gut verträglich. Vorläufige Wirksamkeitsdaten über eine verlängerte Studiendauer mit klinischem Nutzen bei immunresistenten Tumoren sprechen für eine weitere Evaluierung bei Tumorarten, die typischerweise nicht auf eine Anti-PD(L)1-Monotherapie ansprechen.

1022MO - Predicting overall survival of patients with melanoma and NSCLC treated with immunotherapy using AI

combining total tumor volume and tumor heterogeneity on CT-Scans

Presenter: Lama Dawi (Paris, France)

Studiendesign waren in der Lage, das Überleben von Krebspatienten, die mit einer Immuntherapie behandelt wurden, sowohl in Trainings- als auch in Testgruppen vorherzusagen

Das Gesamttumorvolumen und die Heterogenität des AI-Tumors aus CT-Scans können die Prognose von Krebspatienten vorhersagen, diejenigen identifizieren, die von einer Immuntherapie profitieren könnten, und wertvolle Hinweise für die Behandlung liefern.

Studiendesign

Es wurden Basis-CT-Scans durchgeführt. Alle sichtbaren Läsionen wurden in der axialen Schicht mit dem größten Durchmesser von zwei erfahrenen Radiologen durch Doppelbefundung dargestellt.
Das Gesamttumorvolumen (TTV) wurde durch Addition der geschätzten Läsionsvolumina berechnet.
Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip in eine Trainings-, eine Test- und eine Validierungsgruppe eingeteilt, wobei ein Verhältnis von 56 zu 14 zu 30 nach Krebsart zugrunde gelegt wurde.
Die Texturmerkmale wurden entweder mit Radiomics oder einem neuronalen Netz extrahiert.
Zwei Heterogenitätssignaturen wurden mittels PCA und anschließender Anpassung von Random Survival Forests zur Vorhersage des Gesamtüberlebens (OS) identifiziert: Radiomics Heterogenitätsrisiko (RadH) und AI-Risiko (AiH).
Diese wurden in einem Cox-Modell mit TTV kombiniert, um 2 Bildgebungs-Scores (TTV-RadH, TTV-AiH) zu erhalten.
Die Grenzwerte wurden mit Hilfe der maximalen Rangordnungsstatistik für den Trainingssatz bestimmt.
Zwei Populationen (niedriges Risiko - hohes Risiko) wurden mit Kaplan-Meier- und Log-Rank-Tests analysiert. Korrelationen wurden mit dem Korrelationskoeffizienten nach Pearson untersucht.

Studienergebnisse

Insgesamt wurden 19877 Läsionen annotiert. Die Trainings-, Test- und Validierungsgruppen umfassten 339, 85 bzw. 183 Patienten.
Für die Trainings- und Testgruppen wurden vorläufige Ergebnisse berechnet.
Der Grenzwert für TTV lag bei 102 cm³.
In der Testgruppe hatte die TTV-RadH-Gruppe mit niedrigem und hohem Risiko ein medianes OS von 3,09 und 16,29 Monaten, während die TTV-AiH-Gruppe ein medianes OS von 3,09 und 19,04 Monaten hatte.
Alle Log-Rank-Tests waren statistisch signifikant (p<0,001).
Die Korrelation war stark zwischen TTV und RadH (⍴=0,67), moderat zwischen AiH und RadH (⍴=0,40) und schwach zwischen TTV und AiH (⍴=0,27).

Fazit

Diese Studiendesign waren in der Lage, das Überleben von Krebspatienten, die mit einer Immuntherapie behandelt wurden, sowohl in Trainings- als auch in Testgruppen vorherzusagen. RadH korrelierte stärker mit dem Volumen als AiH.

1023MO - Decoding Immunotherapy Resistance: A Novel Multiparametric Magnetic Resonance Imaging Approach to Stratify Cancer Patient Outcomes

Presenter: Kinga Bernatowicz (Barcelona, Spain)

mpMRI liefert wertvolle Informationen über die Mikrostruktur fortgeschrittener solider Tumoren

In dieser prospektiven Studie wurde der Einsatz der multiparametrischen Magnetresonanztomographie (mpMRT) zur nicht-invasiven Beurteilung der Tumormikroumgebung und zur Vorhersage des Ansprechens auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht.

Fazit

Die mpMRI liefert laut den Studienautoren wertvolle Informationen über die Mikrostruktur fortgeschrittener solider Tumoren und kann als nützliches Instrument bei der Auswahl von Patienten für die Behandlung mit ICIs dienen. mpMRI könnte eine Untergruppe von Patienten mit fortgeschrittenem Tumorwachstum identifizieren, die gegen ICIs resistent sind. Weitere Studien sind erforderlich, um diese Ergebnisse zu validieren.

1024MO - Interpretable AI-identified spatial tumor microenvironment (TME) neighborhoods associate

with severe immune-related adverse events (irAE) and progressive disease (PD) in patients with melanoma treated with anti-PD-1-based therapy

Presenter: Janis M. Taube (Baltimore, United States of America)

Durch AI identifiziert eTME-Regionen: Potentielle Biomarker

Von den Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die mit Standard-Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI; z.B. Anti-PD-1 +/- Anti-CTLA-4) behandelt werden, sprechen nur ∼50% auf die Therapie an und ∼10-55 % haben irAEs vom Grad ≥3. Biomarker, die zur Vorhersage von Wirksamkeit und Toxizität vor der Behandlung beitragen können, sind laut den Studienautoren äußerst wünschenswert.

Fazit

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass verschiedene TME-Regionen, die durch die AI identifiziert wurden, als potentielle Biomarker dienen könnten, um die Untergruppe von Patienten zu identifizieren, bei denen eine schwere irAE und PD nach einer Anti-PD-1-basierten Therapie wahrscheinlich ist, so dass ein alternatives Therapieschema in Betracht gezogen werden kann.

1025MO - Preliminary safety, pharmacokinetics and immunomodulatory activity of RBS2418, an oral ENPP1 inhibitor, alone and in combination with pembrolizumab in patients with solid tumors

Presenter: Thomas U. Marron (New York, United States of America)

Klinischer Nutzen bei mehreren Patienten mit refraktären malignen Erkrankungen

ENPP1 ist eine Nukleotid-Pyrophosphatase und Phosphodiesterase, deren Überexpression laut den Studienautoren mit einer schlechten Prognose bei Krebs in Verbindung gebracht wird. Die Hemmung von ENPP1 schützt cGAMP und ATP vor Hydrolyse, senkt den Adenosinspiegel im TME, aktiviert APCs und erhöht die T-Zell-Infiltration, was die Antitumor-Immunität fördert. RBS2418, der erste orale ENPP1-Inhibitor seiner Klasse, befindet sich derzeit in einer klinischen Phase-I-Studie bei soliden Tumoren.

Studiendesign (NCT05270213)

Phase 1 Dosis-Eskalation (3+3 Design) mit Dosis-Kohorten von 100, 200, 400 und 800 mg BID von RBS2418 allein oder in Kombination mit Pembrolizumab (200 mg IV q3w) bei Patienten, bei denen zuvor alle SOC-Therapien versagt haben.
Die primären Endpunkte sind Sicherheit und PK.
Während der Behandlung werden Tumorbiopsien und Blutproben entnommen, um PK/PD- und Immunprofile mittels LC/MS, ENPP1-Inhibition, IF, IHC, Durchflusszytometrie und TCR/RNAseq-Analyse zu bestimmen.

Studienergebnisse

Die ersten 3 Dosisstufen, die bisher bei 19 Patienten untersucht wurden, waren sicher und gut verträglich ohne DLTs.
Die medianen Plasmakonzentrationen von RBS2418 stiegen dosisabhängig an.
Die Plasma- und Tumorkonzentrationen von RBS2418 lagen bei allen Patienten zu allen untersuchten Zeitpunkten über dem EC90-Wert der ENPP1-Inhibition.
IHC-Analysen zeigten, dass die Koexpression von ENPP1 und cGAS in den Tumoren mit der Behandlung mit RBS2418 korrelierte, was mit einer verlängerten Krankheitsstabilisierung (SD Dauer >180 Tage) und einer peripheren T-Zell-Aktivierung, einer Zunahme tumorinfiltrierender T-Zellen und einer Repolarisierung von M2- zu M1-Makrophagen einherging, was mit dem Wirkmechanismus der Substanz übereinstimmt.
Oral verabreichtes RBS2418 allein oder in Kombination mit Pembrolizumab war in allen bisher untersuchten Dosisstufen der laufenden Dosiseskalationsstudie sicher und gut verträglich.
Das PK-Profil zeigte Plasmaspiegel, die eine vollständige Hemmung von ENPP1 ermöglichen.

Fazit

Vorläufige Analysen unterstützen laut den Studienautoren die Hypothese, dass die Koexpression von ENPP1 und cGAS in Tumoren mit der durch die Behandlung mit RBS2418 induzierten Immunaktivierung und verlängerten Krankheitsstabilisierung korreliert, was auf einen klinischen Nutzen bei mehreren Patienten mit refraktären malignen Erkrankungen, einschließlich MSS CRC und HCC, hinweist.

1026MO - A phase 1b/2 study of SHR-1701 (a bifunctional anti-PD-L1/TGF-βRII agent) in combination with bevacizumab (BEV) in patients with advanced solid tumors

Presenter: Luo Huiyan (Guangzhou, China)

Ermutigende antitumorale Aktivität mit einem günstigen Sicherheitsprofil

Es gibt laut den Studienautoren immer mehr Hinweise darauf, dass die Kombination von Anti-Angiogenese- und Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) bei verschiedenen Tumorarten eine synergistische antitumorale Wirkung hat. Daher haben die Autoren die Sicherheit und Wirksamkeit von SHR-1701 plus BEV bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht.

Studiendesign (NCT04856774)

Die Studie ist eine multizentrische, offene Phase-1b/2-Studie.
Das primäre Ziel des Phase-1b-Teils war die Bestimmung der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren.
In die Phase-2-Studie wurden eingeschlossen
- 1) Patienten mit fortgeschrittenem Magen- und Speiseröhrenkrebs (GC/GEJC), PD-L1 CPS ≥1, HER2 negativ, die zuvor keine systemische Therapie (1L) erhalten hatten;
- 2) Patienten mit fortgeschrittenem GC/GEJC, die zuvor ≤2 systemische Therapien erhalten hatten;
- 3) Patienten mit rezidiviertem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (nsqNSCLC), bei denen ≤2 systemische Therapielinien (einschließlich platinbasierter Chemotherapie und ICI) fehlgeschlagen waren und die Treibergen-negativ waren.
SHR-1701 und BEV wurden einmal in einem 3-wöchigen Zyklus verabreicht.
Der primäre Endpunkt der Phase 2 war die objektive Ansprechrate (ORR).
Es wurden insgesamt 67 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren in die Studie aufgenommen, darunter 19 systemisch vorbehandelte GC/GEJC-Patienten, 27 vorbehandelte GC/GEJC-Patienten und 10 nsqNSCLC-Patienten.

Behandlungsergebnisse

In der Phase 1b wurde kein DLT beobachtet. Das RP2D wurde auf SHR-1701 30 mg/kg plus BEV 15 mg/kg, Q3W, festgelegt.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,4 Monaten betrug die ORR in den drei Kohorten 21,1%, 33,3% bzw. 10,0% (vgl. Tabelle im Originalabstract).

Verträglichkeit

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) traten bei 94,0% der Patienten auf.
TRAEs vom Grad 3 wurden bei 29,4% der Patienten berichtet, wobei Anämie (5,8%), erhöhte ALT (2,9%) und erhöhte AST (2,9%) am häufigsten auftraten.
TRAEs vom Grad 4/5 wurden nicht berichtet.

Fazit

SHR-1701 plus BEV zeigte laut den Studienautoren eine ermutigende antitumorale Aktivität mit einem günstigen Sicherheitsprofil bei Patienten mit fortgeschrittenem GC/GEJC und nsqNSCLC.