Mini Oral session: Developmental therapeutics

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Abstract titles and summaries were obtained from the ESMO website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

656MO - The HER2-targeting ADC SHR-A1811 in HER2-expressing/mutated advanced non-breast solid tumors (STs): results from the global phase 1 study
657MO - Recommended phase 2 dose (RP2D) selection and pharmacodynamic (PD) data of the first-in-human immune-stimulating antibody conjugate (ISAC) BDC-1001 in patients (pts) with advanced HER2-expressing solid tumors
658MO - Phase 1 study of SHR-A2009, a HER3-targeted ADC, in advanced solid tumors
659MO - Preliminary results from a phase I/II study of 9MW2821, an antibody-drug conjugate targeting Nectin-4, in patients with advanced solid tumors
660MO - First-in-human study of SGN-B7H4V, a B7-H4-directed vedotin ADC, in patients with advanced solid tumors: Preliminary results of a phase 1 study (SGNB7H4V-001)
LBA35 - BNT211-01: Interim results from a repeat dose escalation study of CLDN6 CAR-T cells manufactured with an automated process ± a CLDN6-encoding CAR-T cell-Amplifying RNA Vaccine (CARVac)
661MO - Anti-Tumor Activity of Belvarafenib in combination with Cobimetinib in patients with metastatic solid tumors harboring BRAF fusions or BRAF class II/III mutation
662MO - Phase 1, Multi-Center, Dose-escalation and Dose-expansion Study of IMP7068, a WEE1 Inhibitor, in Patients with Advanced Solid Tumors
LBA34 - Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) for pretreated patients (pts) with HER2-expressing solid tumors: Primary analysis from the DESTINY-PanTumor02 (DP-02) study

656MO - The HER2-targeting ADC SHR-A1811 in HER2-expressing/mutated advanced non-breast solid tumors (STs): results from the global phase 1 study

Presenter: Yiming Zhao (Guangzhou, China)

Günstige antitumorale Aktivität

SHR-A1811 ist ein neuartiger ADC, der aus Trastuzumab (Anti-HER2), einem spaltbaren Linker und einem Topoisomerase-I-Inhibitor als Nutzlast besteht und ein optimiertes Wirkstoff-Antikörper-Verhältnis von 6 sowie einen starken Bystander-Killing-Effekt aufweist. Die Autoren haben diese globale Phase-1-Studie zur Dosiseskalation, PK-Erweiterung und Indikationserweiterung bei HER2-exprimierenden/mutierten fortgeschrittenen ST initiiert. Die primäre Analyse zeigte, dass SHR-A1811 gut verträglich war und eine vielversprechende Anti-Tumor-Aktivität zeigte, insbesondere bei HER2-positivem oder niedrig exprimierendem Brustkrebs (AACR 2023, CT175). Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse, die sich auf nicht-brustkrebsbedingte STs konzentrieren.

Studiendesign (NCT04446260)

Patienten (pts) mit fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem HER2-exprimierendem/mutiertem ST, die gegenüber Standardtherapien refraktär oder unverträglich waren, wurden mit SHR-A1811 in einer Dosis von 1,0-8,0 mg/kg Q3W (IV) behandelt.

Behandlungsergebnisse

Es wurden 98 Patienten mit nicht-brustkrebsartigen Tumoren in die Studie aufgenommen. Die Patienten hatten im Median 2 vorangegangene Therapielinien (Spanne 1-9) und 66,3% hatten ≥2.
Die ORR betrug 45,9% (39/85 auswertbare Patienten; 95% CI 35,0-57,0), die DCR 88,2% (75/85; 95% CI 79,4-94,2) und
die mediane TTR 1,4 Monate (Spanne 0,7-5,8).
Die ORR betrug 54,1% (20/37) bei Patienten mit HER2 IHC3+, 41,7% (10/24) bei Patienten mit IHC2+ und 50,0% (7/14) bei Patienten mit IHC1+.
Bei den einzelnen Tumorarten betrug die ORR 56,3% (9/16) bei BTC-Patienten, 59,1% (13/22) bei UC-Patienten, 50,0% (6/12) bei GC/GEJA-Patienten und 36,4% (4/11) bei CRC-Patienten (Daten nach HER2-Status für jede Tumorart siehe Tabelle im Originalabstract).
Insgesamt kam es bei 38 (38,8%) der 98 Patienten zu einer Krankheitsprogression oder zum Tod;
die 6-Monats-PFS-Rate betrug 52,1%.

Verträglichkeit

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) vom Grad ≥3 traten bei 50 (51,0%) der Patienten auf; die häufigsten (≥10%) waren eine verminderte Neutrophilenzahl und Anämie.
Schwere TRAEs wurden bei 15 (15,3%) Patienten berichtet.
Bemerkenswert für die Autoren ist, dass nur 1 Patient (1,0%) eine interstitielle Lungenerkrankung hatte.

Fazit

SHR-A1811 zeigte laut den Studienautoren eine günstige antitumorale Aktivität und ein akzeptables Sicherheitsprofil bei stark vorbehandelten HER2-exprimierenden/mutierten fortgeschrittenen Nicht-Brusttumoren, einschließlich BTC, UC, GC/GEJA und CRC.

657MO - Recommended phase 2 dose (RP2D) selection and pharmacodynamic (PD) data of the first-in-human immune-stimulating

antibody conjugate (ISAC) BDC-1001 in patients (pts) with advanced HER2-expressing solid tumors

Presenter: Bob T. Li (New York, United States of America)

Neuartige ISAC BDC-1001 (Mono/Kombo) bei vorbehandelten HER2+ Tumoren gut verträgliche, ermutigende Wirksamkeit

BDC-1001 ist ein ISAC, das aus einem Trastuzumab-Biosimilar besteht, das über einen nicht spaltbaren Linker mit einem proprietären, zellmembranpermeablen TLR7/8-Agonisten konjugiert ist. Es soll laut den Studienautoren das angeborene Immunsystem aktivieren und eine anhaltende, gegen den Tumor gerichtete, adaptive Immunantwort hervorrufen. Die Autoren präsentieren neue Ergebnisse aus der kürzlich abgeschlossenen Dosis-Eskalationsstudie.

Studiendesign(NCT04278144)

In die Studie wurden Patienten mit HER2+ (Protein oder Gen) oder HER2-armen soliden Tumoren eingeschlossen, die nach Standardtherapien (Txs) progredient waren.
BDC-1001 wurde intravenös q3w, q2w oder q1w als Monotherapie (Mono; n=94) und q2w oder q1w mit Nivolumab 240mg q2w (Combo; n=37) verabreicht.

Fazit

Die neuartige ISAC BDC-1001 (Mono/Kombo) zeigte laut den Studienautoren bei Patienten mit vorbehandelten HER2+ Tumoren eine gut verträgliche, ermutigende Wirksamkeit und translationale Biomarker-Daten, die mit dem neuartigen Wirkmechanismus übereinstimmen, insbesondere bei RP2D mit 20mg/kg q2w.

658MO - Phase 1 study of SHR-A2009, a HER3-targeted ADC, in advanced solid tumors

Presenter: Yi-Long Wu (Guangzhou, China)

Tolerierbares Sicherheitsprofil und vielversprechende antitumorale Aktivität

HER3 wird häufig in soliden Tumoren exprimiert und ist mit Tumorwachstum/-ausbreitung, Arzneimittelresistenz und schlechter Prognose assoziiert. SHR-A2009 ist ein neuartiger ADC, der aus einer vollständig humanen Anti-HER3-IgG1-MAK, einem spaltbaren Peptidlinker und einem Inhibitor der DNA-Topoisomerase I besteht. Die Autoren berichten über vorläufige Ergebnisse der ersten multinationalen Phase-1-Studie mit SHR-A2009 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die auf eine Standardtherapie nicht angesprochen haben.

Studiendesign (NCT05114759)

SHR-A2009 wurde in Dosen von 1,5-10,5 mg/kg (Q3W, iv) in einem i3+3-Dosis-Eskalationsschema verabreicht, gefolgt von einer Kohortenerweiterung bei ausgewählten Dosen. Die primären Endpunkte waren MTD/MAD, RP2D und Sicherheit.

Fazit

SHR-A2009 zeigte laut den Studienautoren ein tolerierbares Sicherheitsprofil und eine vielversprechende antitumorale Aktivität bei Patienten mit stark vorbehandelten fortgeschrittenen soliden Tumoren.

659MO - Preliminary results from a phase I/II study of 9MW2821, an antibody-drug conjugate targeting Nectin-4, in patients with advanced solid tumors

Presenter: Jian Zhang (Shanghai, China)

Beherrschbares Sicherheitsprofil und vielversprechende antitumorale Aktivität

Nectin-4 ist ein Adhäsionsmolekül, das in einer Vielzahl von soliden Tumoren stark exprimiert wird und ein wirksames therapeutisches Zielmolekül darstellen könnte. 9MW2821 ist ein monoklonales Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das Monomethyl-Auristatin E an Nectin-4 exprimierende Zellen abgibt. Die Autoren berichten über die erste multizentrische Phase-I/II-Studie am Menschen, in der die Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von 9MW2821 bei fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht wurde.

Studiendesign(NCT05216965)

9MW2821 wurde als intravenöse Infusion an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 28-tägigen Zyklus verabreicht.
Die Studie umfasste eine Dosis-Eskalation, eine Dosis-Expansion und eine Kohortenverlängerung und schloss Urothelkarzinome (UC) und andere Nectin-4-positive solide Tumoren ein.
Die primären Ziele waren die Bewertung der Sicherheit und der vorläufigen Wirksamkeit.

Fazit

Die Ergebnisse zeigen laut den Studienautoren , dass 9MW2821 ein beherrschbares Sicherheitsprofil und eine vielversprechende antitumorale Aktivität aufweist. Die Patientenrekrutierung wird fortgesetzt, um die Wirksamkeit von 9MW2821 bei bestimmten soliden Tumoren zu untersuchen.

660MO - First-in-human study of SGN-B7H4V, a B7-H4-directed vedotin ADC, in patients with advanced solid tumors: Preliminary results of a phase 1 study (SGNB7H4V-001)

Presenter: Cesar A. Perez (Fort Myers, United States of America)

Kontrollierbares Sicherheitsprofil bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

B7-H4 ist ein B7-Immun-Checkpoint-Ligand, der in normalem Gewebe in geringen Mengen exprimiert wird und in soliden Tumoren, einschließlich Brust-, Eierstock- und Endometriumkrebs, hochreguliert ist. SGN-B7H4V ist ein in der Erprobung befindlicher Vedotin-ADC, der einen gegen B7-H4 gerichteten monoklonalen Antikörper enthält, der über einen proteolytisch spaltbaren Linker mit Monomethyl-Auristatin E konjugiert ist. Die Autoren berichten über erste Ergebnisse der Dosiseskalation (Teil A) dieser laufenden Phase 1 Studie.

Studiendesign (EudraCT 2021-002107-35, NCT05194072)

SGNB7H4V-001 ist eine multizentrische First-in-human Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Antitumoraktivität (objektive Ansprechrate gemäß RECIST v1.1) von SGN-B7H4V bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren.
In Teil A wurden Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten, lokal fortgeschrittenen, inoperablen oder metastasierten soliden Tumoren unabhängig von der B7-H4-Expression eingeschlossen.
Die Patienten erhielten SGN-B7H4V an Tag 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus (2Q3W, 0,75, 1,0, 1,25 oder 1,5 mg/kg) oder an Tag 1 und 15 eines 28-tägigen Zyklus (2Q4W, 1,25, 1,5, 1,75 oder 2,0 mg/kg).

Fazit

SGN-B7H4V zeigte laut den Studienautoren ein kontrollierbares Sicherheitsprofil bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren. Das Ansprechen wurde in allen getesteten Dosisstufen und bei verschiedenen Tumorarten beobachtet. Eine Dosissteigerung bei ausgewählten Tumorarten ist geplant.

LBA35 - BNT211-01: Interim results from a repeat dose escalation study of CLDN6 CAR-T cells manufactured

with an automated process ± a CLDN6-encoding CAR-T cell-Amplifying RNA Vaccine (CARVac)

Presenter: John B. Haanen (Amsterdam, Netherlands)

CLDN6 CAR-T-Zellen ± CARVac zeigten eine vielversprechende antitumorale Aktivität

Gegen CLDN6 ± CARVac gerichtete chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen zeigten eine vielversprechende Aktivität bei rezidivierten/refraktären (r/r) CLDN6+ Tumoren (ESMO 2022 LBA38). Die Autoren präsentieren Daten aus einer wiederholten 3+3-Dosis-Eskalationsstudie mit automatisiert hergestellten CAR-T-Zellen und einer erhöhten CARVac-Dosis.

Studiendesign(NCT04503278)

BNT211-01 rekrutiert Patienten (pts) mit CLDN6-positiven r/r soliden Tumoren ohne andere Behandlungsoptionen.
Nach Lymphodepletion werden CAR-T-Zellen in 4 Dosisstufen (DLs, 1×10⁶ bis 2-5×10⁸ CAR-T-Zellen) flach dosiert ± Wiederholung der CLDN6-CARVac-Dosis (1×50 μg, dann 100 μg-Dosen).
Die primären Endpunkte sind Sicherheit und Verträglichkeit. Sekundäre Endpunkte sind Wirksamkeit und Pharmakokinetik.

Verträglichkeit

Es wurden 38 Patienten behandelt, hauptsächlich mit Ovarialkarzinom (n=14) und Keimzelltumoren (n=11).
Behandlungsbedingte TEAEs ≥G3 wurden bei 23 (61%) Patienten beobachtet, darunter 20 (53%) Patienten mit CAR-T-Zell-assoziierten TEAEs.
Von den 21 Patienten, die mit der Kombination behandelt wurden, traten bei 9 (43%) Patienten TEAEs ≥G3 im Zusammenhang mit beiden IMPs und bei 2 (10%) Patienten im Zusammenhang mit CARVac auf.
Assoziierte TESAEs wurden bei 8 Patienten (21%) beobachtet.
DLTs traten bei 2 Patienten aus unterschiedlichen Kohorten auf, G4 CRS bei 5×108 CAR-T-Zellen und G4 Panzytopenie bei 1×108, so dass eine MTD nicht bestimmt werden konnte.
Ein Todesfall wurde nach dem Cut-off als therapiebedingt eingestuft.
CRS war überwiegend (95%) G1-2 und wurde bei 18 (47%) Patienten beobachtet.
Jeweils 2 Fälle von G1 ICANS und G1 hämophagozytischer Lymphohistiozytose wurden berichtet (beide 5%).

Behandlungsergebnisse

Von den 28 Patienten, bei denen eine Wirksamkeit beobachtet wurde, zeigten 9 Patienten (32%) ein partielles Ansprechen (PR) und weitere 9 Patienten eine stabile Erkrankung ([SD],
unbestätigte Gesamtansprechrate [ORR]: 32%, Krankheitskontrollrate [DCR]: 64%).
Von 19 Patienten, die mit ≥ 1x10⁸ CAR-T-Zellen behandelt wurden, ergaben 8 PRs und 8 SDs eine ORR von 42% und eine DCR von 84%.
Die CAR-T-Expansion war dosisabhängig, wobei die Persistenz durch die Zugabe von CARVac verbessert wurde.

Fazit

CLDN6 CAR-T-Zellen ± CARVac zeigten laut den Studienautoren eine vielversprechende antitumorale Aktivität. Die Zugabe von CARVac verbesserte die Persistenz der CAR-T-Zellen. Das Sicherheitsprofil in Bezug auf CRS, ICANS und DLTs stimmt mit früheren Beobachtungen überein. Die Autoren beabsichtigen, Daten von bis zu 42 Patienten vorzulegen, mit einem Daten-Cut-Off am 10.09.2023.

661MO - Anti-Tumor Activity of Belvarafenib in combination with Cobimetinib in patients with metastatic solid tumors harboring BRAF fusions or BRAF class II/III mutation

Presenter: Tae Won Kim (Seoul, Republic of Korea)

Belva mit Cobi: Vielversprechende Anti-Tumor-Aktivität und langanhaltendes Ansprechen

Belvarafenib (Belva) ist laut den Studienautoren ein selektiver Typ-II-RAF-Dimer-Inhibitor, der in Kombination mit Cobimetinib (Cobi) klinische Aktivität bei Patienten mit NRAS-mutiertem Melanom gezeigt hat (ASCO 2021, ESMO 2021). In einer Kohorte dieser Phase-I-Studie wurden BRAF-Fusionen (einschließlich Indel/Reassortment) oder Klasse II/III-Punktmutationen untersucht, die als potenzielle therapeutische Targets für Belva +/- Cobi gelten. Hier werden die Ergebnisse zur Aktivität und Sicherheit von Belva und Cobi bei Patienten mit BRAF-Fusion einschließlich Indel/Reassortment vorgestellt.

Studiendesign(NCT03284502)

Insgesamt 23 Patienten mit einer nicht-kanonischen BRAF-Aberration wurden in die HM-RAFI-103-Studie eingeschlossen und mit Belva 300 mg PO BID und Cobi 20 mg PO TIW (dreimal wöchentlich) behandelt.
In die Subkohorte A (SC-A) wurden Patienten mit BRAF-Fusionen und in die Subkohorte B (SC-B) Patienten mit BRAF-Klasse II/III-Punktmutationen aufgenommen.
Die Sicherheitsergebnisse wurden anhand von 133 Patienten aktualisiert, die bis zum 31. Januar 2023 mit Belva und Cobi behandelt wurden.
Insgesamt wurden 15 Patienten mit BRAF-Fusion (Melanom (10), NSCLC (3), CRC (1), Bauchspeicheldrüsenkrebs (1)) in SC-A und 8 Patienten mit BRAF Klasse II/III-Punktmutation in SC-B (Gallengangskrebs (3), CRC (3), SCLC (1), Glioblastom (1)) eingeschlossen.

Behandlungsergebnisse

Die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR), die durch die Beurteilung der Prüfärzte ermittelt wurde, betrug in SC-A 60,0%,
das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) 13,7 Monate und die mediane Dauer des Ansprechens 12,0 Monate (95 % KI: 7,43 bis 22,34) bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12,9 Monaten,
während die Patienten in SC-B als bestes Ansprechen eine stabile Erkrankung aufwiesen.

Verträglichkeit

Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren bei 133 Patienten akneiforme Dermatitis (54,1%), Hautausschlag (28,6%) und erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut (24,1%).
Es wurden keine neuen Sicherheitssignale gefunden.

Fazit

Die Kombination von Belva mit Cobi zeigte laut den Studienautoren eine vielversprechende Anti-Tumor-Aktivität und ein langanhaltendes Ansprechen bei Patienten mit BRAF-Fusion, unabhängig vom Krebstyp.

662MO - Phase 1, Multi-Center, Dose-escalation and Dose-expansion Study of IMP7068, a WEE1 Inhibitor, in Patients with Advanced Solid Tumors

Presenter: Chia-Chi Lin (Taipei City, Taiwan)

Vielversprechende antitumorale Aktivität und gute Verträglichkeit

IMP7068 ist ein wirksamer und hoch selektiver WEE1-Inhibitor. In einer laufenden Phase-1-Studie konnte bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren eine vorläufige antitumorale Aktivität bei überschaubarem Sicherheitsprofil gezeigt werden.

Studiendesign (NCT04768868)

Geeignete Patienten wurden in Eskalationskohorten aufgenommen, beginnend mit 30 mg (oral verabreicht, einmal [QD] oder zweimal täglich [BID] über 3 Tage, gefolgt von 4 Tagen Pause [3/4] jede Woche in 21-Tage-Zyklen).

Fazit

IMP7068 zeigte laut den Studienautoren eine vielversprechende antitumorale Aktivität und eine gute Verträglichkeit, wobei die QT-Verlängerung durch eine Änderung des Behandlungsschemas abgeschwächt werden konnte. 80 mg wurde als potenzieller RP2D im 3/4-Schema definiert, ein zweiter potenzieller RP2D wird im 5/2-Schema untersucht.

LBA34 - Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) for pretreated patients (pts) with HER2-expressing solid tumors:

Primary analysis from the DESTINY-PanTumor02 (DP-02) study

Presenter: Funda Meric-Bernstam(Houston, United States of America)

Daten unterstützen T-DXd als potenzielle Tumortherapie bei HER2-exprimierenden Tumoren

T-DXd zeigte laut den Studienautoren einen signifikanten Überlebensvorteil bei Patienten mit HER2-exprimierendem Brust- und Magenkrebs und Zwischenergebnisse der DP-02-Studie zeigten eine vielversprechende objektive Ansprechrate (ORR) und Ansprechdauer (DOR) bei HER2-exprimierenden Tumoren (ASCO 2023). Hier berichten die Autoren über die primäre Analyse einschließlich progressionsfreiem Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS).

Studiendesign (NCT04482309)

Diese offene Phase-2-Studie untersuchte T-DXd (5,4 mg/kg Q3W) bei Patientinnen mit HER2-exprimierenden (Immunhistochemie [IHC] 3+/2+ durch lokale oder zentrale Tests), lokal fortgeschrittenen/metastasierten Erkrankungen nach ≥1 systemischer Therapie (Tx) oder ohne alternative Tx-Optionen.
Primärer Endpunkt war die vom Prüfarzt ermittelte ORR. Sekundäre Endpunkte waren Sicherheit, DOR, PFS und OS.

Behandlungsergebnisse

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts (Juni 2023) hatten 267 Patienten mit Gallengangs- (BTC), Blasen- (URO), Gebärmutterhals- (CC), Endometrium- (EC), Eierstock- (OC), Bauchspeicheldrüsen- (PC) oder anderen Tumoren eine Therapie erhalten (medianes [m] Follow-up: 12,75 [Bereich 0,4-31,6] Monate [mo]);
72,3% hatten ≥2 vorherige Therapielinien erhalten.
Für alle Patienten betrug die vom Prüfarzt berechnete ORR (95% KI) 37,1% (31,3, 43,2),
die mDOR (95% KI) 11,3 Monate (9,6, 17,8),
das mPFS (95% KI) 6,9 Monate (5,6, 8,0) und
die mOS (95% KI) 13,4 Monate (11,9, 15,5).
Bei Patienten mit IHC 3+ Expression (zentral; n=75) betrug die ORR 61,3% (49,4, 72,4),
die mDOR 22,1 Monate (9,6, nicht erreicht),
das mPFS 11,9 Monate (8,2, 13,0) und
die mOS 21,1 Monate (15,3, 29,6).
Die Tabelle im Originalabstract zeigt ORR, PFS und OS nach Tumorart für alle Patienten und IHC 3+.

Verträglichkeit

Bei 40,8% der Patienten traten therapiebedingte unerwünschte Ereignisse (UE) vom Grad (G) ≥3 auf;
8,6% brachen die Therapie aufgrund therapiebedingter UE ab.
Bei 10,5% (n=28) der Patienten wurde eine therapieassoziierte interstitielle Lungenerkrankung / Pneumonitis diagnostiziert (9,0% [n=24] G≤2; 1,1% [n=3] G5).

Fazit

Die Autoren beobachteten ein anhaltendes Ansprechen auf T-DXd und ein klinisch signifikantes PFS und OS bei vorbehandelten Patienten mit HER2-exprimierenden Tumoren, wobei die Sicherheit dem bekannten Profil entsprach. Diese Daten unterstützen T-DXd als potenzielle Tumortherapie bei HER2-exprimierenden Tumoren.