Mini Oral session: Basic science & translational research

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Abstract titles and summaries were obtained from the ESMO website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

132MO - Molecular profiling of 991 prospectively recruited rare cancers patients in EUROPE: First results of ARCAGEN – an EORTC-SPECTA and EURACAN study
LBA100 - CUP-ONE Trial: A prospective double-blind validation of molecular classifiers in the diagnosis of Cancer of Unknown Primary and clinical outcomes
1208MO - A randomized phase III trial of site-specific therapy guided by the 90-gene expression assay versus empiric chemotherapy in patients with cancer of unknown primary
LBA101 - BRCA-DIRECT: A randomised UK study evaluating a digital pathway for germline genetic testing and non-inferiority of digitally-delivered information in women with breast cancer
1209MO - Computer-Aided HCC Lesion Detection Based on Deep Learning and CT Images
1210MO - Comparison of Clinical and Radiological Features-based and Radiomics Features-based Models for Pulmonary Nodule Malignancy Prediction on CT Images
2233MO - CDC7 inhibition constrains lineage plasticity and prevents resistance and neuroendocrine transformation in the lung and prostate
133MO - Differentiation of Malignant and Benign Lung Nodules using Epigenetically Modified Nucleosomes in Plasma

132MO - Molecular profiling of 991 prospectively recruited rare cancers patients in EUROPE: First results of ARCAGEN – an EORTC-SPECTA and EURACAN study

Presenter: Marie Morfouace (Darmstadt, Germany)

Molekulare Charakterisierung bei seltenen Krebserkrankungen im fortgeschrittenen Stadium routinemäßig empfehlen

Im Rahmen der EORTC-SPECTA-Plattform wurde im Juni 2019 die ARCAGEN-Kooperationsstudie zwischen EORTC und EURACAN gestartet, um die Prävalenz von genomischen Veränderungen, hoher Tumormutationslast (TMB) und Mikrosatelliteninstabilität (MSI) sowie die Handlungsfähigkeit bei Patienten mit fortgeschrittenen seltenen Krebserkrankungen (definiert als Inzidenz <6/105/J) zu evaluieren.

Studiendesign (NCT02834884)

Für die ARACAGEN-Studie im Rahmen des SPECTA-Programms wurden Patienten mit einem seltenen erwachsenen soliden Tumor aus einer der 10 Domänen oder EURACAN im fortgeschrittenen Stadium rekrutiert.

Studienergebnisse

Über einen Zeitraum von 3,5 Jahren wurden 991 Patienten in 14 europäischen Ländern in die Studie eingeschlossen, von denen 918 auswertbar waren und ein molekulares Profil erhielten (92,60% Erfolgsrate), mit einer medianen Bearbeitungszeit von 13,25 Tagen [Range 11,5-17].
Die molekulare Profilerstellung wurde vorzugsweise an FFPE-Material durchgeführt (FoundationOne, 73,5 %), wenn dies nicht möglich war, wurde stattdessen Flüssigbiopsie verwendet (FoundationOne Liquid, 26,5 %).
Die drei häufigsten Histotypen waren Krebs unbekannter Ursache (CUP, 103, 11,2 %), Mesotheliom (80, 8,7 %) und Cholangiokarzinom (72, 7,8 %).
Klinisch relevante molekulare Veränderungen wurden bei 606 Patienten (66%) nachgewiesen, wobei die meisten Veränderungen TP53 (28,5% aller eingeschlossenen Patienten), CDKN2A/B (16,8%) und KRAS (9,2%) betrafen.
Bei 53 Patienten (5,3%) lag der TMB-Wert über 10, und bei 9 Patienten wurden hohe MSI-Werte festgestellt.
Aufgrund der CHIP-Identifizierung (z.B. DNMT3A, MLL2, TET2) konnte ein unterschiedliches Profil zwischen FFPE- und Blutanalyse festgestellt werden.
Insgesamt erhielten 456 Patienten (46%) eine Therapieempfehlung aufgrund der molekularen Analyse:
- 63 (6,8%) Patienten für eine bereits zugelassene Therapie (ESCAT 1A),
- 232 (25,3%) Patienten für eine Off-Label-Anwendung einer zugelassenen Therapie in einer anderen Indikation mit ähnlicher molekularer Veränderung (ESCAT IC, II oder III) und
- 161 (17,5%) Patienten für eine klinische Studie.
Dargestellt werden Ansprechrate, Dauer des Ansprechens und Überlebenszeit.

Fazit

Fast 50% der Patienten mit seltenen Krebserkrankungen erhielten laut den Studienautoren eine Therapieempfehlung aufgrund einer molekularen Charakterisierung, die meisten davon im Rahmen klinischer Studien. Die molekulare Charakterisierung sollte bei seltenen Krebserkrankungen im fortgeschrittenen Stadium routinemäßig empfohlen werden.

LBA100 - CUP-ONE Trial: A prospective double-blind validation of molecular classifiers in the diagnosis of Cancer of Unknown Primary and clinical outcomes

Presenter: Harpreet S. Wasan (London, United Kingdom)

Überleben war in der C/S Subgruppe besser, blieb aber insgesamt schlecht

Krebserkrankungen unbekannten Ursprungs stellen nach wie vor eine große Herausforderung dar, da die Prognosen schlecht, die Krankheitsverläufe langwierig und die immunhistochemische Lokalisierung begrenzt sind. Genexpressionssignaturen (GEP) sind vielversprechende molekulare Krebsklassifikatoren, aber ihr Nutzen für Diagnose und Prognose muss noch untersucht werden. In der CUP-ONE Studie wurde eine GEP mit 92 Genen prospektiv mit der zentralisierten IHC (C-IHC; 10 Marker) verglichen.

Studiendesign (ISRCTN17282276, EudraCT: 2008-000657-35)

Bei 641 teilnehmenden Patienten (36 britische Standorte; 54 Monate) wurden die Ergebnisse der lokalen Pathologie und der MDT als Referenzdiagnose (RD) klassifiziert.
Das Gewebe wurde randomisiert und doppelblind auf 3 Gruppen (N) verteilt: C-IHC (329); CTID (418) CancerTYPE ID, Biotheranostics & Healthscope (418; wurde nicht mehr durchgeführt).
Die Ergebnisse erforderten eine Klassifizierung in 14 Krebsarten.
Der Datensatz mit der Intention zu diagnostizieren (ITD N=392) hatte mindestens eine verfügbare Klassifikatorausgabe.
Der primäre Endpunkt war die prozentuale Übereinstimmung eines Klassifikators mit dem RD-Ursprung (Verhältnis: Gesamtzahl der übereinstimmenden Ergebnisse zur Gesamtzahl im ITD-Datensatz mit einer bestätigten oder vermuteten RD (C/S; N=131)).
Sekundäre Endpunkte waren die Gesamtgenauigkeit der Klassifikatoren bei auswertbaren Patienten mit C/S-Ursprung, die Übereinstimmung der Klassifikatoren und ein vorgegebener Diagnosescore.

Fazit

CUP-ONE evaluierte die Genauigkeit von CTID im Vergleich zu C-IHC mit vergleichbaren Ergebnissen, aber einer höheren Rate an Cholangiokarzinomen in CUP. Das Überleben war in der C/S Subgruppe besser, blieb aber insgesamt schlecht.

1208MO - A randomized phase III trial of site-specific therapy guided by the 90-gene expression assay versus empiric chemotherapy in patients with cancer of unknown primary

Presenter: Zhiguo Luo (Shanghai, China)

Ortsspezifische Therapie mittels 90-Gen-Expressionsassay: Mehr Therapieoptionen, signifikant verbessertes PFS und günstigeres OS

Die empirische Chemotherapie ist nach wie vor die Standardtherapie für Patienten mit Krebs unbekannter Ursache (CUP). Es gibt wenig Evidenz für eine ortsspezifische Therapie, die auf einem Multi-Gen-Assay für das Ursprungsgewebe basiert. Die Autoren berichten über eine randomisierte Phase-III-Studie, in der die Wirksamkeit einer ortsspezifischen Therapie auf der Basis eines zugelassenen 90-Gen-Assays im Vergleich zu einer empirischen Chemotherapie bei Patienten mit CUP untersucht wurde (NCT03278600).

Fazit

Eine ortsspezifische Therapie basierend auf dem zugelassenen 90-Gen-Expressionsassay führte laut den Studienautoren zu mehr Therapieoptionen, einem signifikant verbesserten PFS und einem günstigeren OS im Vergleich zu einer empirischen Chemotherapie bei de novo CUP Patienten.

LBA101 - BRCA-DIRECT: A randomised UK study evaluating a digital pathway for germline genetic testing and non-inferiority

of digitally-delivered information in women with breast cancer

Presenter: Bethany Torr (Sutton, United Kingdom)

Durchführbarkeit und Akzeptanz eines beratungsgestützten digitalen Pfades als alternatives Modell für die Durchführung von Keimbahn-Gentests

Keimbahn-Gentests bieten Frauen mit Brustkrebs (BC) die Möglichkeit, (i) eine aktuelle BC zu behandeln, (ii) zukünftige Krebsrisiken zu managen und (iii) gefährdete Familienmitglieder durch Kaskadentests zu identifizieren. Im Vereinigten Königreich werden nur <20% der Brustkrebsdiagnosen getestet. Um die Testrate zu erhöhen, müssen neue Wege gefunden werden, die die Belastung des Klinikpersonals verringern.

Studiendesign (NCT04842799)

Die Autoren implementierten einen digitalen Pfad, der Speichelproben und eine telefonische Beratung durch einen genetischen Berater (Genetic Counsellor, GC) für BRCA1, BRCA2 und PALB2 Keimbahn-Tests (BRCA-Tests) bei unselektierten Frauen mit Brustkrebs, die aus zwei britischen onkologischen Zentren rekrutiert wurden, beinhaltet.
Die Teilnehmerinnen wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um Informationen über Gentests über (i) eine telefonische Beratung oder (ii) die BRCA-DIRECT-Webanwendung zu erhalten.
Ziel der Studie war es, die Nichtunterlegenheit standardisierter schriftlicher Informationen im Vergleich zur derzeitigen Standardbehandlung in Bezug auf die Inanspruchnahme von BRCA-Tests (primäres Ergebnis), das Wissen der Patientinnen und ihre Ängste zu untersuchen.

Fazit

Die Ergebnisse zeigen laut den Studienautoren die Durchführbarkeit und Akzeptanz eines beratungsgestützten digitalen Pfades als alternatives Modell für die Durchführung von Keimbahn-Gentests in der britischen Brust-Onkologie, das den Zugang zu Tests für Frauen mit der Diagnose Brustkrebs und andere Gruppen erleichtern könnte.

1209MO - Computer-Aided HCC Lesion Detection Based on Deep Learning and CT Images

Presenter: Oliver Lucidarme (Paris, France)

HCC-Diagnoserate der Autoren liegt über der durchschnittlichen Sensitivität von Radiologen

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) kann durch kontrastmittelverstärkte Bildgebung wie CT-Scans identifiziert werden, aber die Sensitivität von Radiologen bei der Erkennung von HCC-Läsionen durch CT-Scans ist nach wie vor gering (Se=66% [60%-72%]). Das vorgeschlagene computergestützte Diagnosewerkzeug wurde auf der Basis von Deep Learning und mehrphasigen CT-Scans entwickelt, um Radiologen bei der Verbesserung der Erkennungsgenauigkeit von HCC-Läsionen zu unterstützen.

Fazit

Die HCC-Diagnoserate der Autoren liegt über der durchschnittlichen Sensitivität von Radiologen, und ihr DL-Modell könnte bereits dazu beitragen, die HCC-Diagnoserate zu verbessern. Das nächste Ziel ist die Verbesserung des DL-Modells und die Anreicherung des Trainingssatzes mit HCC-Risikopatienten, die auch therapieresistent sind, einschließlich Patienten mit kleinen HCC. Ziel ist es, ein durchgängiges CADe/CADx zu entwickeln, das die Leistungsfähigkeit bei der Erkennung von HCC, insbesondere von kleinen HCC, verbessert.

1210MO - Comparison of Clinical and Radiological Features-based and Radiomics Features-based Models for Pulmonary Nodule Malignancy Prediction on CT Images

Presenter: Fanrui Zeng (Guangzhou, China)

Modell zur Frühdiagnose von Lungenrundherden

Derzeit beruht die Früherkennung von Lungenkrebs noch auf der Interpretation von CT-Bildern durch Radiologen, was laut den Studienautoren einen hohen Arbeitsaufwand und viel Erfahrung erfordert und zudem sehr subjektiv ist. Die Autoren schlagen einen automatisierten radiomikbasierten Ansatz zur Vorhersage des Lungenkrebsrisikos vor.

Studiendesign (NCT03181490; NCT03651986.)

In 31 Zentren wurden insgesamt 1.895 Patienten mit 1.909 operativ-pathologisch gesicherten Lungenrundherden von 5-30 mm Größe (1.181 maligne, 728 benigne) mit klinischen Angaben (Geschlecht, Alter) und CT-Bildern des Thorax erfasst.
25 radiologische Merkmale wurden von erfahrenen Radiologen extrahiert.
Die Regionen von Interesse (ROIs), die die Zielknoten auf den CT-Bildern enthielten, wurden mit einem 3D-U-Netz-Modell automatisch segmentiert und 2.153 radiologische Merkmale mit PyRadiomics extrahiert.
Ein auf klinischen und radiologischen Merkmalen basierendes Modell (CRFM) und ein auf radiologischen Merkmalen basierendes Modell (RFM) zur Vorhersage der Malignität von Lungenknoten wurden in einer zufällig ausgewählten Trainingsgruppe (n=950) basierend auf den mittleren Wahrscheinlichkeiten der Algorithmen Randomforest, LightGBM und Lasso erstellt und unabhängig voneinander validiert (n1=397, n2=562).
In der Zwischenzeit wurde ein kombiniertes Modell erstellt (n=397), das die Ergebnisse der beiden oben genannten Modelle mittels logistischer Regression integriert und unabhängig validiert (n=562).

Studienergebnisse

In zwei Validierungsläufen (n1=397, n2=562) erreichte das CRFM-Modell AUCs von 0.912 (0.882-0.942) und 0.893 (0.864-0.921) sowie Genauigkeiten von 0.791 (0.748-0.828) und 0.794 (0. 758-0.825),
während das RFM-Modell AUCs von 0.881 (0.847-0.915) und 0.863 (0.832-0.894) und Genauigkeiten von 0.781 (0.738-0.819) und 0.778 (0.741-0.810) erreichte.
Die Leistung des RFM-Modells war dem CRFM-Modell nicht unterlegen, wie der nicht signifikante Unterschied in den AUCs (p>0,05) in beiden Validierungskohorten zeigt.
Das kombinierte Modell verbesserte jedoch die diagnostische Genauigkeit mit erhöhten AUCs von 4,6% (vs. RFM, p＜0,001) bzw. 1,6% (vs. CRFM, p=0,0196) in der unabhängigen Validierungsgruppe (n=562).

Fazit

Das auf radiomischen Merkmalen basierende Modell zur Frühdiagnose von Lungenrundherden ist dem auf klinischen und radiologischen Merkmalen basierenden Modell laut den Studienautoren nicht unterlegen und kann angewendet werden, wenn die Interpretation von CT-Scans durch erfahrene Radiologen nicht möglich ist.

2233MO - CDC7 inhibition constrains lineage plasticity and prevents resistance and neuroendocrine transformation in the lung and prostate

Presenter: Álvaro Quintanal-Villalonga (New York, United States of America)

Hemmung von CDC7 verhindert die NE-Transformation beim Adenokarzinom der Lunge und der Prostata

Beim Adenokarzinom der Lunge und der Prostata kommt es laut den Studienautoren bei bis zu 14% bzw. 30% der EGFR-mutierten Lungen- und AR-abhängigen Prostatatumoren nach einer zielgerichteten Therapie zu einer neuroendokrinen (NE) Transformation in ein kleinzelliges Karzinom (SCC). Kleinzellige Karzinome, die de novo oder nach einer NE-Transformation entstehen, haben aufgrund der wenigen und ineffektiven Behandlungsmöglichkeiten, die auf der klassischen Chemotherapie basieren, eine schlechte Prognose. Die Identifizierung von therapeutischen Targets, um (1) die NE-Transformation zu verhindern und (2) SCCs effektiv zu behandeln, ist daher laut den Studienautoren ein ungedeckter klinischer Bedarf.

Studiendesign

Die Autoren führten CRISPR-Screens durch, um therapeutische Targets für SCC zu identifizieren, die genetisch und pharmakologisch in vitro und in vivo in Lungen- und Prostata-Adeno-zu-NE-Transformationsmodellen und in Xenografts (PDXs) von SCC-Patienten sowie in isogenen Zelllinien validiert wurden.

Fazit

Die Hemmung von CDC7 verhindert laut den Studienautoren die NE-Transformation beim Adenokarzinom der Lunge und der Prostata und sensibilisiert NE-transformierte oder de novo SCCs in hohem Maße für eine Chemotherapie. Die Verfügbarkeit von CDC7-Inhibitoren, die sich derzeit in der klinischen Erprobung befinden, wird die unmittelbare Umsetzung dieser Ergebnisse in zwei Bereichen ermöglichen, in denen nur sehr begrenzte und eher unwirksame therapeutische Optionen zur Verfügung stehen.

133MO - Differentiation of Malignant and Benign Lung Nodules using Epigenetically Modified Nucleosomes in Plasma

Presenter: Pei-Hsing Chen (Hsinchu City, Taiwan)

Epigenetische Nukleosomentest mit prädiktivem, diagnostiscem und prognostischem Wert

Neuere Studien zur Früherkennung von Lungenkrebs zeigen, dass die Niedrigdosis-Computertomographie (LDCT) die Mortalität bei Hochrisikopatienten erfolgreich reduziert. Die hohe Zahl falsch-positiver Befunde führt jedoch zu hohen Kosten und möglichen Schäden, was den Bedarf an ergänzenden Biomarkern unterstreicht. Um dieses Problem anzugehen, wollten die Studienautoren die Genauigkeit der Lungenkrebs-Früherkennung verbessern, indem sie ein Lungenkrebs-spezifisches Immunoassay-Panel für epigenetisch veränderte Nukleosomen im Plasma einsetzten, um die Unterscheidung zwischen gutartigen und bösartigen Tumoren zu erleichtern.

Fazit

Diese große Validierungsstudie zeigt laut den Studienautoren, dass der epigenetische Nukleosomentest einen prädiktiven, diagnostischen und prognostischen Wert hat und die falsch-positive Rate der LDCT reduzieren könnte.