Presenter: Yuxiang Ma (Guangzhou, China)

TP53- und EGFR-mutiertes NSCLC: Pelcitoclax plus Osimertinib von potenziellem klinischem Interesse

Der Prüfwirkstoff Pelcitoclax ist laut den Studienautoren ein dualer BCL-2/BCL-xL-Inhibitor, der die Antitumorwirkung des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitors (EGFR-TKI) Osimertinib in präklinischen Modellen verstärkt. Bei Patienten mit TKI-naivem EGFR-mutiertem NSCLC wurde Pelcitoclax plus Osimertinib gut vertragen und zeigte vorläufige Wirksamkeit (Zhang L et al. J Clin Oncol 2022). Hier stellen die Autoren aktualisierte Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse dieser Kombinationstherapie bereit.

Studienanlage (NCT04001777)

• Die empfohlene Phase-2-Dosis von Pelcitoclax wurde auf 160 mg wöchentlich plus 80 mg Osimertinib täglich festgelegt.
• Nach Abschluss der Dosiserhöhung und zwei Dosiserweiterungen wurden die Patienten nach Behandlungslinie in drei Kohorten eingeteilt:
  • Kohorten 1 und 2 (EC-1 und EC-2) umfassten Patienten mit einer Krankheit, die gegen EGFR-TKIs der ersten bzw. dritten Generation resistent war ;
  • Kohorte 3 (EC-3) umfasste Patienten, deren Krankheit zuvor nicht mit EGFR-TKIs behandelt wurde.

Behandlungsergebnisse

• Es wurden 64 Patienten (Durchschnittsalter 56 Jahre; 54 % weiblich) mit Pelcitoclax plus Osimertinib behandelt.
• Davon befanden sich 8 in EC-1, 29 in EC-2 und 27 in EC-3.
• Unter 26 Patienten mit auswertbarer Wirksamkeit in EC-3 wurden 20 Teilreaktionen (PRs [76,9 %)] beobachtet.
• Bei Patienten mit TP53- und EGFR-positiven Mutationen in EC-3 wurden 13/16 (81,3 %) PRs beobachtet und das mittlere progressionsfreie Überleben (Bereich) betrug 16,39 (8,11-NR) Monate.
• Vorläufige Biomarkerdaten von Patienten in EC-2 deuteten darauf hin, dass eine hohe BCL-xL-Expression mit einer Antitumorwirksamkeit verbunden ist.

Verträglichkeit

• Bei insgesamt 64 (100 %) Patienten in allen Kohorten kam es zu behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TRAEs), die bei 12 Patienten (18,8 %) einen Grad ≥ 3 aufwiesen.
• Zu den häufigen TRAE gehörten erhöhte Aspartataminotransferase (70,4 %) und Alaninaminotransferase (59,3 %), verringerte Thrombozytenzahlen (33,3 %), erhöhte Serumamylase (25,9 %) und erhöhtes Blutkreatinin (22,2 %).

Fazit

Basierend auf diesen Erkenntnissen ist Pelcitoclax plus Osimertinib laut den Studienautoren von potenziellem klinischem Interesse, um die Ergebnisse von Patienten mit TP53- und EGFR-mutiertem NSCLC zu verbessern.

Presenter: Wing Kin Liu (London, United Kingdom)

ctDNA beobachtete Muster des Metastasenwachstums können in der Bildgebung zur Erkennung und Überwachung von Metastasenerkrankungen reproduziert werden

Longitudinale Bildgebung und zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) können laut den Studienautoren das Tumorwachstum und Muster der Metastasenausbreitung auf der Ebene von Läsion für Läsion abbilden. In dieser Studie untersuchten die Autoren die Rolle von ctDNA als Biomarker bei der Überwachung des Tumorwachstums bei 102 Patienten mit metastasiertem Lungenkrebs, die an der TRACERx-Studie (NCT01888601) teilnahmen, und verfolgten die volumetrische Dynamik von 341 Metastasen.

Studienanlage

• Die Patienten wurden anhand der Gesamtvolumenwachstumsrate kategorisiert: Langsam >100 mm3/Tag, Stabil <100 mm3/Tag und Schnell >600 mm3/Tag.
• Einzelne Metastasen bei Patienten wurden basierend auf der mittleren Wachstumsrate für alle Läsionen in der Kohorte in „hohe“ und „niedrige“ Wachstumsrate kategorisiert.
• Darüber hinaus wurden RNAseq-Daten aus 122 Regionen, die zu 44 Metastasen gehören, die bei der Autopsie der Bildgebung zugeordnet wurden, bei 13 in die PEACE-Studie (NCT03004755) aufgenommenen Patienten analysiert.
• Bei 28 Patienten wurde ctDNA verwendet, um 200 klonale oder subklonale Mutationen in 214 Plasmaproben zu verfolgen und so die Gesamtkrankheitslast und metastatische Subklone zu ermitteln.

Behandlungsergebnisse

• Die Wachstumsrate korrelierte mit der Anzahl der Läsionen beim Rückfall und dem Gesamtüberleben (OS).
• Das mittlere OS betrug 55,0, 25,4 bzw. 8,5 Monate für die Klassen „Langsam“, „Stabil“ und „Schnell“ (p<0,001).
• Die Analyse der Gen-Set-Anreicherung zeigte eine Anreicherung der mit der Zellproliferation verbundenen Signalwege, wenn die Genexpressionsmuster zwischen Läsionen mit „hoher“ und „niedriger“ Wachstumsrate verglichen wurden.
• Der frühe postoperative ctDNA-Nachweis war mit einem höheren ctDNA-Ausstoß bei einem Krankheitsrückfall verbunden.
• Die Gesamt-ctDNA wurde mit dem Tumorvolumen in der Post-Rezidiv-Situation verfolgt, und Patienten mit extrathorakalem Rezidiv zeigten eine höhere ctDNA-Ausscheidung.
• Für acht Patienten in der PEACE-Kohorte beurteilten die Autoren die subklonale Zusammensetzung der ctDNA und verfolgten Läsionen mit spezifischen Subklonen, die bei der Autopsie entdeckt wurden.
• Diese Subklone wurden metastatischen Läsionen zugeordnet, die in der Bildgebung gemessen wurden.
• Die subklonale ctDNA-Fraktion wurde anhand der Veränderungen des Tumorvolumens nach dem Ansprechen auf die Behandlung und dem anschließenden Fortschreiten verfolgt.
• Bei allen acht Patienten konnten läsionsspezifische Subklone ab Tag 1 nach der Operation vor der Erkennung durch radiologische Bildgebung nachgewiesen werden.

Fazit

Die Ergebnisse zeigen laut den Studienautoren, dass ctDNA beobachtete Muster des Metastasenwachstums in der Bildgebung genau reproduzieren kann, was darauf hindeutet, dass sie zur Erkennung und Überwachung von Metastasenerkrankungen eingesetzt werden kann.

Presenter: Crispin Hiley (London, United Kingdom)

Klonale Mutationen mit einem verbesserten Outcome der Patienten assoziiert

Die DARWIN-II-Studie ist eine multizentrische, molekular stratifizierte Phase-II-Studie für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, die den Einfluss der intratumoralen Heterogenität auf das Therapieansprechen untersucht. Die Studie ist laut den Studienautoren einzigartig, da die Patienten aus der TRACERx Lung Cancer Observation Cohort Study rekrutiert wurden, nachdem sie einen Rückfall mit metastasierter Erkrankung erlitten hatten.

Studiendesign (NCT02314481)

• Insgesamt 65 Patienten aus der TRACERx-Studie, einer räumlich getrennten multiregionalen Stichprobe von Patienten mit reseziertem Lungenkrebs im Frühstadium, die einen Rückfall mit metastasierter Erkrankung erlitten hatten, wurden zwischen November 2016 und März 2023 in die Studie aufgenommen und erhielten eine Immuntherapie.
• Es wurden Patienten mit einem beliebigen PDL1-Tumoranteil-Score rekrutiert.
• Die Patienten erhielten Atezolizumab oder Atezolizumab plus Chemotherapie.
• Eine Multi-Omics-Analyse wurde an 355 Proben durchgeführt, einschließlich tiefer (∼500x) Ganz-exom-, RNA-, RRBS- und TCR-Sequenzierung von multiregionalen Primärtumorproben und Rezidivbiopsien.
• Alle Proben wurden mit einer einheitlichen bioinformatischen Analysepipeline bearbeitet und die Ergebnisse für Unterschiede in der Tumorreinheit korrigiert.

Behandlungsergebnisse

• Das mediane PFS und OS betrug 4,5 bzw. 10,0 Monate.
• Der Anteil der Patienten mit anhaltendem klinischem Nutzen lag bei 37,5%.
• Eine hohe klonale Mutationslast war mit einem statistisch signifikant besseren Ansprechen assoziiert (OR = 5,7, 95% CI [1,1-45,0], p-Wert = 0,04),
• eine hohe Gesamttumormutationslast (>10 Mut/Mb) hingegen nicht.
• Darüber hinaus fanden die Autoren mehrere Assoziationen zwischen neuen molekularen Merkmalen und dem Ansprechen auf die Immuntherapie, einschließlich der ITH des Transkriptoms und der Häufigkeit von DNA-Hyper-/Hypomethylierungen.

Fazit

Dies ist die erste Studie, in der laut den Studienautoren prospektiv gezeigt werden konnte, dass klonale Mutationen mit einem verbesserten Outcome der Patienten assoziiert sind und in der neue molekulare Merkmale im Zusammenhang mit der ITH als Prädiktoren für das Ansprechen auf eine Immuntherapie bei Patienten mit NSCLC identifiziert wurden.

Presenter: Sonya Hessey (London, United Kingdom)

Fähigkeit zur Immunevasion zwischen den Metastasen wirkt sich auf das Metastasenwachstum während der CPI-Therapie aus

Bei vielen Patienten ist die Ansprechdauer der Checkpoint-Inhibitoren (CPIs) beim NSCLC laut den Studienautoren begrenzt und einige Patienten profitieren überhaupt nicht davon. Zu den Schlüsselfaktoren der CPI-Reaktion gehören genomische Veränderungen, die die Antitumor-Immunantwort beeinträchtigen. Bei primärem NSCLC sind diese Veränderungen häufig. Aufgrund der Herausforderungen bei der Entnahme von Metastasenproben sind die Prävalenz und Verteilung dieser Veränderungen bei Metastasen bei Patienten und die Auswirkungen auf die Reaktion auf CPI jedoch nicht bekannt.

Studienanlage

• Die PEACE-Autopsiestudie (NCT03004755) in Verbindung mit der TRACERx-Studie (NCT01888601) ermöglicht die Probenentnahme von Tumoren in mehreren Regionen von der NSCLC-Diagnose bis zum Tod und ermöglicht so die Verfolgung der Immunevasionskapazität über Raum und Zeit hinweg.
• Die Autoren führten eine Exomsequenzierung an 84 primären Tumorregionen und 320 Metastasen von 21 Patienten durch, die für diese Studien rekrutiert wurden.
• Mutationen und Änderungen der Kopienzahl wurden mit ihrer Bioinformatik-Pipeline aufgerufen und verwendet, um Tumorklone in jeder Probe, ihre phylogenetische Beziehung und ihre metastatische Migrationsgeschichte abzuleiten.
• Anschließend wurden in jedem Klon die Neoantigenlandschaft und genomische Veränderungen in Genen charakterisiert, die an der Immunumgehung beteiligt sind („IE-Veränderungen“).

Studienergebnisse

• Die Autoren stellen fest, dass IE-Veränderungen bei Metastasen häufig sind und über unterschiedliche Evolutionspfade entstehen.
• Bei einer Untergruppe von Patienten bilden immunevasive Primärtumorklone Metastasen, was zu Metastasen mit schlechter T-Zell-Infiltration führt, die IE-Veränderungen mit dem Primärtumor teilen.
• In anderen Fällen weisen primäre Tumor-Seeding-Klone keine IE-Veränderungen auf.
• Im Vergleich zu Patienten mit gemeinsamen IE-Veränderungen weisen die Metastasen dieser Patienten eine höhere T-Zell-Infiltration auf und erwerben nach der Aussaat mehr metastasenspezifische IE-Veränderungen.
• Bei der Messung des radiologischen Wachstums einzelner Metastasen bei 7 dieser Patienten, die in der DARWIN-II-Studie (NCT02314481) mit CPIs behandelt wurden, beobachten die Autoren ein homogenes Fortschreiten der Metastasen bei Patienten mit gemeinsamen IE-Veränderungen, während Patienten mit metastasierenden, einzigartigen IE-Veränderungen heterogene Metastasierungswachstumsraten aufweisen.

Fazit

Wenn IE-Veränderungen im Zusammenhang mit der Metastasenaussaat auftreten, bestimmt dies laut den Studienautoren die Verteilung der Fähigkeit zur Immunevasion zwischen den Metastasen, was sich auf das Metastasenwachstum während der CPI-Therapie auswirkt.