Proffered Paper session: NSCLC, metastatic

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Proffered Paper session: NSCLC, metastatic

Abstract titles and summaries were obtained from the ESMO website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

LBA63 - SAPPHIRE: Phase 3 Study of Sitravatinib Plus Nivolumab Versus Docetaxel in Patients With Previously Treated Advanced Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)
LBA64 - Overall Survival from a Phase II Randomised Double-Blind Trial (PERLA) of Dostarlimab (dostar) + Chemotherapy (CT) vs Pembrolizumab (pembro) + CT in Metastatic Non-Squamous NSCLC
LBA65 - KRYSTAL-7: Efficacy and safety of adagrasib with pembrolizumab in patients with treatment-naïve, advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring a KRASG12C mutation
LBA66 - Afatinib versus chemotherapy for treatment-naïve non-small cell lung cancer with a sensitizing uncommon epidermal growth factor receptor mutation: a phase III study (ACHILLES/TORG1834)
LBA67 - A Phase 3, Randomized study of atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in patients with EGFR or ALK mutated in non-small cell lung cancer (ATTLAS, KCSG-LU19-04)

LBA63 - SAPPHIRE: Phase 3 Study of Sitravatinib Plus Nivolumab Versus Docetaxel in Patients With Previously Treated

Advanced Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)

Presenter: Hossein Borghaei (Philadelphia, United States of America)

Primärer Endpunkt des Gesamtüberlebens wurde bei Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenem NSCLC nicht erreicht

Sitravatinib (Sitra) ist ein Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor, der Tumoren gegenüber CPI resensibilisieren kann, indem er die Mikroumgebung des Tumors in einen weniger immunsuppressiven Zustand versetzt. In Kombination mit Nivolumab (Nivo) kann es eine erworbene CPI-Resistenz überwinden und die Ergebnisse im Vergleich zur Chemotherapie verbessern.

Studiendesign (NCT03906071)

In der Phase-3-Studie SAPPHIRE wurden Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem (adv nsq) NSCLC (ohne EGFR-, ROS1- oder ALK-Veränderungen), die initial von CPI mit/nach platinbasierter Chemotherapie profitierten (≥4 Monate [mos] auf CPI ohne Progression), mit anschließender Krankheitsprogression randomisiert 1: 1 zu Sitra (100 mg QD oral) plus Nivo (240 mg Q2W oder 480 mg Q4W IV) [Sitra/Nivo] oder Docetaxel-Monotherapie (Doce; 75 mg/m2 Q3W IV) randomisiert.
Primärer Endpunkt war die Gesamtüberlebenszeit (OS). Zu den sekundären Endpunkten gehörten die objektive Ansprechrate (ORR), die klinische Benefitrate (CBR), das progressionsfreie Überleben (PFS) - alle in einer verblindeten, unabhängigen, zentralen Auswertung - und die Sicherheit.

Behandlungsergebnisse

Bis zum 20. März 2023 (mediane Nachbeobachtungszeit 17,1 Monate) erhielten 577 Patienten Sitra/Nivo (n=284) oder Doce (n=293).
Das mediane OS wurde durch Sitra/Nivo im Vergleich zu Doce nicht signifikant verbessert (12,2 vs. 10,6 Monate; HR 0,86 [95% CI, 0,70-1,05]; p=0,144).
Die HR für das PFS betrug 1,08 (95% KI, 0,89-1,32; p=0,452);
das mediane PFS für Sitra/Nivo vs. Doce betrug 4,4 vs. 5,4 Monate.
Die ORR betrug 15,6% mit Sitra/Nivo vs. 17,2% mit Doce (p=0,597);
die CBR betrug 75,5% (Sitra/Nivo) vs. 64,5% (Doce; p=0,004).

Verträglichkeit

Die häufigsten (≥25%) behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse mit Sitra/Nivo waren Durchfall (56,2% [7,5% gr ≥3]), Übelkeit (31,3% [1,4%]), verminderter Appetit (28,5% [1,8%]), Hypothyreose (28,1% [0. 4%]) und Müdigkeit (26,3% [6,8%]);
und Durchfall (35,5% [3,3%]), Müdigkeit (35,5% [8,4%]), Übelkeit (32,2% [2,6%]), verminderte Neutrophilenzahl (31,9% [29,3%]), Alopezie (30,8% [0,4%]) und Neutropenie (26,0% [23,1%]) mit Doce.

Fazit

Der primäre Endpunkt des Gesamtüberlebens wurde laut den Studienautoren bei Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenem NSCLC nicht erreicht. Die Sicherheitsprofile von Sitra/Nivo und Doce stimmten mit früheren Berichten über die jeweiligen Therapien überein.

LBA64 - Overall Survival from a Phase II Randomised Double-Blind Trial (PERLA) of Dostarlimab (dostar) + Chemotherapy (CT) vs Pembrolizumab (pembro) + CT

in Metastatic Non-Squamous NSCLC

Presenter: Solange Peters (Lausanne, Switzerland)

Dostar + CT weiterhin mit starker klinische Wirksamkeit ohne unerwartete Sicherheitssignale

Die Phase-II-Studie PERLA (NCT04581824) war laut den Studienautoren die erste weltweite randomisierte, doppelblinde Kopf-an-Kopf-Studie mit zwei (PD)-1 Inhibitoren beim NSCLC. In der primären Analyse erreichte dostar + CT den primären Endpunkt der Äquivalenz mit einem günstigen numerischen Trend bei der Gesamtansprechrate (ORR) und dem progressionsfreien Überleben im Vergleich zu Pembro + CT [1]. Hier berichten die Autoren über Analysen zum Gesamtüberleben (OS) aus PERLA.

Studiendesign

Patienten (pts) mit metastasiertem NSCLC, dokumentiertem PD-L1 Status, ohne EGFR, ALK oder anderen lokal nachgewiesenen genomischen Veränderungen, ECOG 0-1 und ohne vorherige systemische Therapie wurden randomisiert 1: 1 zu Dostar 500 mg oder Pembro 200 mg Q3W IV bis zu 35 Zyklen, kombiniert mit CT (4 Zyklen Pemetrexed [Pem; 500 mg/m²] + Carboplatin [AUC 5 mg/mL/min] oder Cisplatin [75 mg/m²], gefolgt von Pem bis zu 35 Zyklen) Q3W IV.
Der primäre Endpunkt war die ORR mittels verblindeter unabhängiger zentraler Auswertung (BICR). Das OS (sekundärer Endpunkt) und die Dauer des Ansprechens (DoR) durch BICR (explorativer Endpunkt) wurden mit der Kaplan-Meier-Methode berechnet.

Behandlungsergebnisse

Es waren 121 bzw. 122 Patienten in den Dostar + CT- bzw. Pembro + CT-Arm randomisiert und behandelt worden.
Das Gesamtüberleben betrug 55% (134/243).
Das mediane OS betrug 19,4 Monate (95% KI 14,5, NR) im Dostar + CT Arm vs. 15,9 Monate (95% KI 11,6, 19,3) im Pembro + CT Arm (vgl. Tabelle im Originalabstract), nach einer medianen Nachbeobachtungszeit (IQR) von 20,7 (17,3, 24,0) bzw. 21,6 (18,3, 24,1) Monaten, mit einem ähnlichen Trend in den PD-L1 Subgruppen.
ORR und DoR sind in der Tabelle im Originalabstract angegeben. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale berichtet.

Fazit

In dieser Follow-up-Analyse zeigt Dostar + CT laut den Studienautoren weiterhin eine starke klinische Wirksamkeit ohne unerwartete Sicherheitssignale. Darüber hinaus wurde ein numerischer Trend im OS zugunsten von Dostar + CT im Vergleich zu Pembro + CT beobachtet. 1. Peters, S et al. IOTECH 2022;16(S1):100162.

LBA65 - KRYSTAL-7: Efficacy and safety of adagrasib with pembrolizumab in patients with treatment-naïve, advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring a KRASG12C mutation

Presenter: Marina C. Garassino (Chicago, United States of America)

Ergebnisse unterstützen den Start einer Phase-3-Studie

Adagrasib (ada) ist ein irreversibler KRASG12C-Inhibitor, der aufgrund seiner vorteilhaften Eigenschaften wie einer langen Halbwertszeit (23 Stunden), dosisabhängiger PK und ZNS-Penetration ausgewählt wurde. Es wird laut den Studienautoren angenommen, dass die optimierte nicht-kovalente Bindungsaffinität und die minimierte Cysteinreaktivität von ada Off-Target-Effekte in der Leber und anderen Organen begrenzen. Vorläufige Daten zu ada plus Pembrolizumab (Pembro) zeigten ein kontrollierbares Sicherheitsprofil und eine ermutigende klinische Aktivität. Die Autoren berichten über die aktualisierte Wirksamkeit und Sicherheit bei weiteren Patienten, die im Rahmen der KRYSTAL-7 Studie (NCT04613596) mit ada plus Pembro behandelt wurden.

Studiendesign

In der Phase-2-Studie KRYSTAL-7 erhielten Patienten mit therapienaivem, KRASG12C-mutiertem, fortgeschrittenem NSCLC gleichzeitig ada 400 mg oral BID plus Pembro 200 mg intravenös Q3W.
Zu den Studienzielen gehörten Wirksamkeit (objektive Ansprechrate [ORR], Dauer des Ansprechens [DOR], progressionsfreies Überleben [PFS] und Gesamtüberleben) und Sicherheit.

Baseline

Es hatten 148 Patienten Ada plus Pembro erhalten (mediane Nachbeobachtungszeit 8,7 Monate). Das mediane Alter betrug 67 Jahre, 48% waren weiblich, 39%/61% hatten ECOG PS 0/1.

Behandlungsergebnisse

Bei Patienten mit PD-L1 ≥50% (mediane Nachbeobachtungszeit 10,1 Monate) lag die ORR bei 63% (32/51 Patienten),
die Krankheitskontrollrate bei 84%.
Die mediane DOR wurde nicht erreicht (NR; 95% CI 12,6-nicht auswertbar [NE]),
das mediane PFS war NR (95% CI 8,2-NE).

Verträglichkeit

Insgesamt traten bei 94% (139/148) der Patienten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) jeden Grades (gr) auf; 55% gr3, 9% gr4, 1% gr5.
TRAEs führten bei 4% der Patienten zum Absetzen von Ada und Pembro (6% setzten Ada allein ab, 11% setzten Pembro allein ab).
Kein Patient setzte beide Medikamente aufgrund eines ALT/AST-Anstiegs oder hepatischer TRAEs ab;
1 Patient setzte Ada ab und 3 Patienten setzten Pembro aufgrund eines Anstiegs der Lebertransaminasen ab. Zusätzliche Wirksamkeits- und Sicherheitsanalysen werden am Kongress präsentiert.

Fazit

Nach einem längeren Follow-up zeigte die Kombination von ada plus Pembro laut den Studienautoren weiterhin eine ermutigende vorläufige Wirksamkeit bei Patienten mit einem PD-L1-Wert von ≥50% und ein kontrollierbares Sicherheitsprofil. Diese Ergebnisse unterstützen den Start einer Phase-3-Studie, in der die gleichzeitige Gabe von ada plus pembro im Vergleich zu pembro bei therapienaiven Patienten mit KRASG12C-mutiertem NSCLC und einem PD-L1-Wert von ≥50% untersucht wird (NCT04613596).

LBA66 - Afatinib versus chemotherapy for treatment-naïve non-small cell lung cancer with a sensitizing uncommon epidermal growth factor receptor mutation: a phase III study (ACHILLES/TORG1834)

Presenter: Satoru Miura (Niigata, Japan)

Afatinib in der Erstlinientherapie des seltenen oder EGFR-Mutationen-positiven fortgeschrittenen NSCLC einer Platin-Doppelkombinationschemotherapie überlegen

EGFR-Mutationen sind vielfältig und umfassen wichtige seltene und zusammengesetzte Mutationen. Es ist laut den Studienautoren nicht klar, ob EGFR-TKI die optimale Behandlung für diese verschiedenen Mutationen ist. Die Autoren berichten über die Ergebnisse der ersten Phase-III-Studie ACHILLES, in der die Behandlung mit Afatinib und Chemotherapie beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) mit seltenen EGFR-Mutationen verglichen wurde.

Studiendesign

In dieser offenen Phase-III-Studie wurden behandlungsnaive Patienten mit sensibilisierendem NSCLC und EGFR-Mutation im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder oral verabreichtes Afatinib (30 oder 40 mg täglich) oder eine Kombination aus Platin (Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 5 oder 6) und Pemetrexed (500 mg/m²), gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed alle 3 Wochen.
Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) nach RECIST 1.1.

Baseline

Es wurden insgesamt 109 Patienten in die Studie eingeschlossen.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 12,5 Monate.
Der Hintergrund der Patienten war ausgewogen.

Behandlungsergebnisse

Das mediane PFS war unter Afatinib signifikant länger als unter Chemotherapie (10,6 vs. 5,7 Monate; Hazard Ratio für Tod oder Krankheitsprogression, 0,422; 95% Konfidenzintervall, 0,256-0,694; p = 0,0007).
Das Data and Safety Monitoring Committee empfahl einen vorzeitigen Studienabbruch.
Das objektive Ansprechen war in beiden Gruppen ähnlich: 61,4% unter Afatinib und 47,1% unter Chemotherapie (p = 0,2069).

Verträglichkeit

Die Rate unerwünschter Ereignisse vom Grad ≥3 lag in beiden Gruppen bei 43,8% bzw. 37,1%.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Afatinib-Gruppe waren Durchfall, Hautausschlag und Paronychie.
In der Afatinib-Gruppe wurde ein therapiebedingter Todesfall aufgrund einer Pneumonitis beobachtet.

Fazit

Afatinib ist in der Erstlinientherapie des seltenen oder EGFR-Mutationen-positiven fortgeschrittenen NSCLC laut den Studienautoren einer Platin-Doppelkombinationschemotherapie überlegen.

LBA67 - A Phase 3, Randomized study of atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in patients with EGFR or ALK mutated in non-small cell lung cancer (ATTLAS, KCSG-LU19-04)

Presenter: Myung-Ju Ahn (Seoul, Republic of Korea)

Klinischen Nutzen des Anti-PD-L1-Antikörpers in Kombination mit Bevacizumab und Chemotherapie bei EGFR- oder ALK-mutiertem NSCLC

Bei der Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit einer Treibermutation ist laut den Studienautoren die Rolle des Anti-PD-(L)1-Antikörpers in Kombination mit einem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) nach wie vor unklar. Diese randomisierte, offene, multizentrische Phase-3-Studie untersucht die Wirksamkeit von Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab und Chemotherapie bei EGFR- oder ALK-mutiertem NSCLC im fortgeschrittenen Stadium nach TKI-Therapie.

Studiendesign (NCT03991403)

Die Autoren verglichen die klinische Wirksamkeit von Atezolizumab plus Bevacizumab/Paclitaxel/Carboplatin (ABCP-Arm), gefolgt von einer Erhaltungstherapie, mit Atezolizumab plus Bevacizumab mit Pemetrexed plus Carboplatin oder Cisplatin (PC-Arm), gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed.
Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).

Behandlungsergebnisse

Insgesamt wurden 228 Patienten mit aktivierender EGFR-Mutation (n=215) oder ALK-Translokation (n=13) an 16 Standorten in der Republik Korea eingeschlossen und im Verhältnis 2:1 in den ABCP- (n=154) oder PC-Arm (n=74) randomisiert.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 26,1 Monate (95% CI 24,7-28,2).
Die objektiven Ansprechraten waren in der ABCP-Gruppe höher als in der PC-Gruppe (69,5% vs. 41,9%, P<0,001).
Das mediane PFS war in der ABCP-Gruppe signifikant länger als in der PC-Gruppe (8,48 Monate vs. 5,62 Monate, Hazard Ratio [HR] 0,62 [0,45-0,86], P=0,004).
Der PFS-Vorteil nahm mit zunehmender PD-L1-Expression zu, mit einer HR von 0,47, 0,41 und 0,24 für PD-L1 ≥1%, ≥10% bzw. ≥50%.
Das Gesamtüberleben war zwischen ABCP und PC ähnlich (20,63 Monate vs. 20,27 Monate, HR 1,01 [0,69-1,46], P=0,975).
Das Sicherheitsprofil des ABCP-Armes war vergleichbar mit dem zuvor berichteten, es traten keine zusätzlichen Sicherheitssignale auf.

Fazit

Diese Studie ist die erste randomisierte Phase-3-Studie, die laut den Studienautoren den klinischen Nutzen des Anti-PD-L1-Antikörpers in Kombination mit Bevacizumab und Chemotherapie bei EGFR- oder ALK-mutiertem NSCLC zeigt, der unter einer entsprechenden zielgerichteten Therapie fortgeschritten ist.