EHA22 Congress - MPN, - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Treatments and complications in MPN

Presentation during EHA2023: All Oral presentations will be presented between Friday, June 9, and Sunday, June 11, and will be accessible for on-demand viewing from Monday, June 19 until Monday, August 14, 2023, on the Congress platform.

Abstract titles and summaries were obtained from the EHA website http://www.ehaweb.org, abstracts were translated, edited, and summarized in German.

EFFICACY AND SAFETY OF LUSPATERCEPT FOR THE TREATMENT OF ANEMIA IN PATIENTS WITH MYELOFIBROSIS: RESULTS FROM THE ACE-536-MF-001 STUDY
PELABRESIB (CPI-0610) MONOTHERAPY IN PATIENTS WITH HIGH-RISK ESSENTIAL THROMBOCYTHEMIA REFRACTORY OR INTOLERANT TO HYDROXYUREA: PRELIMINARY RESULTS FROM MANIFEST STUDY
AN OPEN-LABEL, GLOBAL, PHASE (PH) 1B/2 STUDY ADDING NAVTEMADLIN (NVTM) TO RUXOLITINIB (RUX) IN PATIENTS (PTS) WITH PRIMARY OR SECONDARY MYELOFIBROSIS (MF) WHO HAVE A SUBOPTIMAL RESPONSE TO RUX
EFFICACY AND SAFETY OF ROPEGINTERFERON ALFA-2B FOR PRE-FIBROTIC PRIMARY MYELOFIBROSIS AND DIPSS LOW/INTERMEDIATE-1 RISK MYELOFIBROSIS: UPDATED RESULTS AND GENOMIC CHARACTERISTICS
A RANDOMIZED DOUBLE-BLIND PHASE 3 STUDY OF JAKTINIB VERSUS HYDROXYUREA IN PATIENTS WITH INTERMEDIATE-2 OR HIGH RISK MYELOFIBROSIS
BMS-986158, A POTENT BET INHIBITOR, AS MONOTHERAPY AND IN COMBINATION WITH RUXOLITINIB OR FEDRATINIB IN INTERMEDIATE- OR HIGH-RISK MYELOFIBROSIS (MF): RESULTS FROM A PHASE 1/2 STUDY
DISEASE-MODIFYING ACTIVITY OF NAVTEMADLIN (NVTM) CORRELATED WITH SURVIVAL OUTCOMES IN JANUS KINASE INHIBITOR (JAKI) RELAPSED OR REFRACTORY (R/R) MYELOFIBROSIS (MF) PATIENTS (PTS)

EFFICACY AND SAFETY OF LUSPATERCEPT FOR THE TREATMENT OF ANEMIA IN PATIENTS WITH MYELOFIBROSIS: RESULTS FROM THE ACE-536-MF-001 STUDY

Passamonti F. Jun 8, 2023; 387867; S167

LUSPA führte zu Transfusionsunabhängigkeit

Viele Patienten (PTS) mit Myelofibrose (MF) leiden aufgrund der Erkrankung oder der Therapie mit JAK-Inhibitoren (JAKi) an Anämie. Ziele: Bewertung der endgültigen Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit der offenen Phase-2-Studie ACE-536-MF-001 (NCT03194542) mit Luspatercept (LUSPA) zur Behandlung von transfusionsabhängiger (TD) oder -unabhängiger Anämie bei PTS mit MF. Methoden: Die teilnahmeberechtigten Patienten umfassten 4 Kohorten (Koh) auf der Grundlage von TD (definiert als Erhalt von 4-12 Erythrozyteneinheiten/84 Tage bis C1D1) und stabiler Ruxolitinib (RUX)-Behandlung; Koh 1: keine TD, keine RUX; Koh 2: TD, keine RUX; Koh 3A: keine TD, RUX; Koh 3B: TD, RUX. Die Patienten erhielten subkutan LUSPA 1,0 mg/kg (1,33 mg/kg für Patienten in Koh 3B) mit einer Dosierung von bis zu 1,75 mg/kg in 21-tägigen Zyklen. Das Ansprechen auf die Anämie wurde an Tag 169 beurteilt und die Behandlung wurde bei Patienten, die einen klinischen Nutzen zeigten, verlängert; die Patienten wurden ≥3 Jahre nach der letzten Dosis weiterbehandelt. Der primäre Endpunkt war das Ansprechen auf die Anämie über 84 aufeinanderfolgende Tage (definiert als ≥1,5 g/dL Hämoglobin [Hgb] gegenüber dem Ausgangswert [Koh 1/3A] oder frei von Bluttransfusionen [Koh 2/3B]); zu den sekundären Endpunkten gehörten die Dauer des Ansprechens auf die Anämie (DOR), die Transfusionshäufigkeit, Veränderungen des Hgb-Spiegels, das Ansprechen auf Symptome und die Sicherheit.Ergebnisse:Von 95 Patienten in der Intent-to-treat-Gruppe (ITT) brachen 28 die Behandlung am Tag 169 wegen fehlendem klinischen Nutzen ab. Das mittlere Alter (Median) betrug 71,0 (50-89) Jahre. Die meisten Patienten (54,7 %) hatten primäre MF, einen Intermediate-2-Risiko-Score (75,8 %) und waren seit der Erstdiagnose >2 Jahre alt (74,7 %). Der Median der vorangegangenen RUX-Therapie lag bei 18,1 Monaten (Koh 3A/3B); 84,7 % der Patienten hatten eine Basistransfusionsbelastung von 6-12 Einheiten/84 Tagen (Koh 2/3B). Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 42,8 Wochen. In der Kohorte 3B erreichten 26,3 % der Patienten während des primären Behandlungszeitraums eine Transfusionsunabhängigkeit gegenüber 9,5 % in Kohorte 2; in den Kohorten 1 und 3A hatten 13,6 % bzw. 14,3 % der Patienten einen Hgb-Anstieg von >1,5 g/dl (Tabelle). Während des gesamten Behandlungszeitraums erreichten 31,6 % der Patienten in Koh 3B Transfusionsunabhängigkeit gegenüber 19,0 % in Koh 2; in Koh 1 und Koh 3A hatten 18,2 % bzw. 21,4 % der Patienten einen Hgb-Anstieg von ≥1,5 g/dL. TD-Patienten hatten eine mediane DOR von 448,0 Tagen (85-1582) in Koh 3B und einen Mittelwert von 623,0 Tagen (602-644) in Koh 2. Die mittlere (Spanne) DOR bei Patienten mit Anämie betrug 126,0 Tage (84-1163) in Koh 1 und 88,5 Tage (84-93) in Koh 3A. Während des primären Behandlungszeitraums wurde die Transfusionsbelastung bei 50,0 % der Patienten in Koh 3B und 47,6 % der Patienten in Koh 2 um ≥50 % gesenkt. Während des gesamten Behandlungszeitraums erreichten 21,1 % der Patienten einen mittleren Hgb-Anstieg von ≥1,5 g/dl gegenüber dem Ausgangswert in Koh 3B gegenüber 14,3 % in Koh 2, 27,3 % in Koh 1 und 50,0 % in Koh 3A. Eine mittlere ≥50%ige Verringerung des Symptomscores gegenüber dem Ausgangswert erreichten 15,8% der Patienten in Koh 3B, 9,5% in Koh 2, 9,1% in Koh 1 und 21,4% in Koh 3A. Insgesamt hatten 93,7% der Patienten ≥1 behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis (TEAE; 47,4% behandlungsbedingte AE [TRAE], die meisten davon Hypertonie [17,9%]); 38,9% hatten ≥1 schwerwiegende AE, 3,2% waren behandlungsbedingt. Neun TEAEs (1 TRAE) führten zum Abbruch von LUSPA. Bei zwei (2,2 %) Patienten kam es zu einer Transformation in eine akute myeloische Leukämie. Neun (9,5 %) Patienten verstarben während der Behandlung; kein Todesfall wurde als mit dem Studienmedikament in Zusammenhang stehend betrachtet.

Fazit:

LUSPA führte zu Transfusionsunabhängigkeit bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (TD) ± vorheriger RUX-Exposition und dauerhaftem Ansprechen auf Anämie bei Patienten ohne TD. Das Sicherheitsprofil von LUSPA war bei MF akzeptabel und stimmte mit früheren Studien überein. Keine neuen Sicherheitssignale

Sicherheitssignale wurden identifiziert. Diese Ergebnisse sprechen für eine Fortsetzung der Studie von LUSPA bei MF-induzierter Anämie bei TD-Patienten, die in der Phase-3-Studie INDEPENDENCE mit JAKi behandelt werden.

PELABRESIB (CPI-0610) MONOTHERAPY IN PATIENTS WITH HIGH-RISK ESSENTIAL THROMBOCYTHEMIA REFRACTORY OR INTOLERANT TO HYDROXYUREA: PRELIMINARY RESULTS FROM MANIFEST STUDY

Passamonti F. Jun 8, 2023; 387868; S168

Potenzieller klinischer Nutzen der PELA-Monotherapie

Die Hemmung von Proteinen der Bromodomäne und der extraterminalen Domäne (BET) ist laut den Studienautoren bei der essenziellen Thrombozythämie mit hohem Risiko (HR ET) eine neuartige therapeutische Strategie. Sie reguliert entzündliche Zytokine herunter und kann die Differenzierung und Proliferation abnormaler Megakaryozyten, die an der ET-Pathogenese beteiligt sind, hemmen. Die Ergebnisse der Phase-2-Studie MANIFEST (NCT02158858) deuten auf eine potenziell ermutigende klinische Wirksamkeit bei Patienten mit Myelofibrose hin, die mit Pelabresib (PELA), einem oralen, niedermolekularen BET-Inhibitor, behandelt wurden. Vorliegend erfolgt die Vorstellung der vorläufigen Ergebnisse von Arm 4 der MANIFEST-Studie zur Untersuchung der PELA-Monotherapie bei Patienten mit HRET, die refraktär gegenüber HU sind oder diese nicht vertragen.

Studienanlage:

Die in Frage kommenden Patienten hatten Thrombozytenwerte von >600 x 10⁹/L und ≥2 Symptome (Durchschnittswert ≥3/Gesamtsymptomwert [TSS] ≥15 in der Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form [MPN-SAF]).
Die Patienten erhielten eine orale PELA-Monotherapie mit 225 mg QD.
Der primäre Endpunkt war ein vollständiges hämatologisches Ansprechen (CHR; Normalisierung der Thrombozytenzahl (≤400 x 10⁹/L), der Zahl der weißen Blutkörperchen (WBC) (≤10 x 10⁹/L), bestätigt nach einem Zyklus [nach 3 Wochen]) und eine normale Milzgröße.
Zu den sekundären Endpunkten gehörten partielle HR (PHR; Thrombozyten 400-600 x 10⁹/L und WBC ≤10 x 10⁹/L), Symptomverbesserung (≥50% Reduktion der MPN-SAF TSS) und Sicherheit.
Zu den pharmakodynamischen Biomarker-Bewertungen gehörten Genotypisierung, zirkulierende Zytokine und Veränderungen der Genexpression während der Behandlung durch periphere Blutentnahmen und Knochenmarksbiopsien.

Baseline:

Es erhielten 20 Patienten mit HR ET PELA;
70 % (14/20) der Patienten befanden sich in der laufenden Behandlung, und
35 % (7/20) erreichten 24 Wochen.
Das mediane Alter lag bei 64 Jahren (42-83), der mediane Hgb-Wert bei 13 (10-16) g/dL,
die mediane Thrombozytenzahl bei 772 (418-1255) x 10⁹/L und der mediane TSS-Wert bei 32,7 (6,9-123).

Behandlungsergebnisse:

Die Mehrheit der Patienten hatte ein hämatologisches Ansprechen (90% [18/20] unbestätigte CHR oder PHR);
eine bestätigte CHR wurde bei 40% (8/20) beobachtet (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
Die mediane Thrombozyten- und Leukozytenzahl bei Woche 12 betrug 446 x 10⁹/L bzw. 8,2 x 10⁹/L.
Eine TSS-Reduktion wurde bei 86% (12/14 Patienten) beobachtet;
die mediane TSS-Reduktion in Woche 12 betrug -31%.
Die Hg-Blutwerte blieben bis Woche 24 stabil.

Verträglichkeit:

Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Übelkeit (60 %; 10 % Gr 3), Durchfall (35 %; 5 % Gr 3) und Dysgeusie (35 %; kein Gr 3).
Hämorrhagische oder thromboembolische Ereignisse wurden bei 30% der Patienten gemeldet (15% Gr 3).
Es wurden keine Thrombozytopenie-Ereignisse und keine Ereignisse des Grades 4 oder höher gemeldet.
Die Sicherheitsdaten deuten auf ein tolerierbares und kontrollierbares Sicherheitsprofil hin.

Mutationsdaten:

17 Patienten verfügten über Ausgangsdaten zur Mutation:

- JAK2V617F (8/17 Patienten; Variant Allele Frequency [VAF] Bereich 8-67%),

- CALR (8/17 Patienten; VAF Bereich 14-27%) und

- MPL (1/17 Patienten; VAF 25%).

Bei den sechs Patienten mit JAK2-Mutation zeigte sich bei zwei Patienten mit dem höchsten JAK2-VAF unter der PELA-Behandlung ein Rückgang des VAF (von 67% auf 20% am Ende der Behandlung und von 52% auf 40% nach 24 Wochen).
Eine Gruppe von sieben Zytokinen (Hepcidin, MMP-9, BDNF, TIMP-3, MMP-1, DKK-1 und RANTES) wurde nach 2 Wochen unter PELA herunterreguliert (13/13 Patienten).
Ein Rückgang der IL8-Genexpression um 65% ± SD 0,246 wurde 4 Stunden nach der ersten PELA-Dosis (n=18), 41% ± SD 0,778 nach 2 Wochen (n=13) und 22% ± SD
0,982 nach 6 Wochen (n=11)
Mutationsdaten und andere pharmakodynamische Analysen weisen auf mögliche Biomarker-Veränderungen nach einer PELA-Monotherapie hin.

Fazit:

Vorläufige Ergebnisse aus Arm 4 der MANIFEST-Studie deuten laut den Studienautoren auf einen potenziellen klinischen Nutzen der PELA-Monotherapie bei Patienten mit HR ET hin, die refraktär gegenüber HU sind oder diese nicht vertragen. Diese wird durch hämatologische Reaktionen und eine Verbesserung der Symptome unterstützt.

AN OPEN-LABEL, GLOBAL, PHASE (PH) 1B/2 STUDY ADDING NAVTEMADLIN (NVTM) TO RUXOLITINIB (RUX) IN PATIENTS (PTS) WITH PRIMARY OR SECONDARY MYELOFIBROSIS (MF)

WHO HAVE A SUBOPTIMAL RESPONSE TO RUX

Mascarenhas J. Jun 8, 2023; 387910; S210

NVTM plus Rux bei MF mit suboptimaler Reaktion auf Rux: Klinisch bedeutsame Verbesserung von SVR und TSS

Navtemadlin (NVTM) ist ein wirksamer, selektiver, oral verfügbarer Maus-Double-Minute-2-Inhibitor (MDM2i). Er induziert eine Apoptose in CD34+-Myeloblasten des TP53-Wildtyps (TP53WT), indem er fehlreguliertes MDM2 überwindet. NVTM zeigte klinisch bedeutsame und krankheitsmodifizierende Aktivität bei rezidivierende/refraktäre MF.

Studienanlage:

Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit und Verträglichkeit von Navtemadlin (NVTM) zusätzlich zu Ruxolitinib (Rux) bei MF-Patienten mit suboptimaler Reaktion auf Rux.
Offene, globale Ph 1b/2-Studie (NCT04485260) bei erwachsenen Patienten mit TP53WT MF mit suboptimaler Reaktion auf Rux.
Beim Ph 1b 3+3-Design wurden 3 Dosen NVTM zusätzlich zu einer Rux-Dosis vor der Studie (≥ 18 Wochen) bewertet, um die empfohlene Ph 2-Erweiterungsdosis (RP2D) zu ermitteln.
Geeignete Patienten müssen Symptome einer Splenomegalie, ECOG 0-2, Thrombozytenzahl ≥100×109/L und eine stabile Rux-Dosis (≥5 mg BID für ≥8 Wochen) gehabt haben.
Patienten mit vorheriger Milzreaktion oder Progression unter Rux wurden ausgeschlossen.
Hauptziele waren die Bestimmung von RP2D (Ph 1) und SVR durch zentrale Überprüfung in Woche (Woche) 24 (Ph2).
Zu den wichtigsten sekundären Zielen gehörte eine Verbesserung des Gesamtsymptomscores (TSS) um ≥ 50 % durch MFSAF v4.0 in Woche 24 (TSS-50).

Baseline:

Anfangs Februar 2023 betrug die mittlere Nachbeobachtungszeit mehr als 5,5 Monate (Mo) mit 32 Patienten an 18 Standorten in sieben Ländern.
MF-Patienten in dieser globalen Studie stellen eine heterogene Gruppe mit schlechter Krankheitskontrolle unter Ruxmonotherapie dar.
Im Ph 1b-Anteil erhielten MF-Patienten mit suboptimaler Reaktion auf Rux NVTM in einer Menge von 120 mg (n=4), 180 mg (n=4) und 240 mg (n=6) zusätzlich zu ihrer stabilen Rux-Dosis.
Die RP2D betrug 240 mg einmal täglich (Tag 1–7/28-Tage-Zyklus).

Vorläufige Ergebnisse der RP2D (n=24) werden vorgestellt:

Die Rux-Dosis vor der Studie lag zwischen 5 und 25 mg zweimal täglich.
Die mittlere Dauer der vorherigen Rux-Behandlung betrug 21,6 Monate (7, 129),
das mittlere Milzvolumen betrug 2111 cm³ (650, 3549) und
der mittlere TSS betrug 15,2 (4, 49,1) (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
Bei Datenschnitt überschritten 11 Patienten die 24. Woche und fünf Patienten brachen die Behandlung vor Woche 24 ab.

Behandlungsergebnisse:

Gemäß der Intent-to-Treat-Analyse (ITT) (n=16) erreichten sieben Patienten einen SVR-25 (44 %),
fünf einen SVR-35 ( 31 % und sechs erreichten TSS-50 (38 %) (vgl. Abbildungen 1, 2 im Originalabstract).
Durch die modifizierte ITT (nur Woche 24, n=11) erreichten 64 % der Patienten SVR-25,
45 % erreichten SVR-35 und 55 % erreichten TSS-50.
Die mittlere Abnahme der zirkulierenden CD34+-Zellen von der C1D1-Prä-NVTM-Dosis bis zur Kombinationsdosis Woche 12 oder Woche 24 betrug -81 % bzw. -86 % (n=6, n=3).

Verträglichkeit:

Tx-bedingte Nebenwirkungen (TEAEs) wurden unabhängig von der Ursache bei 88 % der Patienten gemeldet, 33 % Grad (Gr) 3/4.
Die häufigsten TEAEs waren gastrointestinaler und zytopenischer Natur.
Gr 3/4-Ereignisse traten selten auf, während in der Studie keine Gr 5-Ereignisse gemeldet wurden (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).

Fazit:

Die Zugabe von NVTM zu Rux bei MF-Patienten mit suboptimaler Reaktion auf Rux führt laut den Studienautoren zu einer klinisch bedeutsamen Verbesserung von SVR und TSS bei jeder stabilen Rux-Dosis mit einem akzeptablen Sicherheitsprofil. Damit werden weitere Untersuchungen in einer kürzlich begonnenen Ph-3-Studie (BOREAS-2) unterstützt.

EFFICACY AND SAFETY OF ROPEGINTERFERON ALFA-2B FOR PRE-FIBROTIC PRIMARY MYELOFIBROSIS AND DIPSS LOW/INTERMEDIATE-1 RISK MYELOFIBROSIS: UPDATED RESULTS AND GENOMIC CHARACTERISTICS

Gill H. Jun 8, 2023; 387911; S211

P1101 mit Zytoreduktion und generell gut verträglich

Bei den meisten Patienten mit primärer Myelofibrose (PMF) im frühen/präfibrotischen Stadium (Prä-PMF) mit einem dynamischen International-Prognostic-Scoring-System (DIPSS) mit niedrigem oder mittlerem Risiko von 1 entwickeln sich laut den Studienautoren höhere Risiken oder eine manifeste MF. Es gibt keinen Konsens zur optimalen Behandlung dieser Patienten. Ropeginterferon alfa 2b (P1101) ist ein monopegyliertes Interferon alfa-2b der nächsten Generation, das speziell zur Behandlung myeloproliferativer Neoplasien (MPN) entwickelt wurde.

Studienanlage:

P1101MF ist eine laufende multizentrische Phase-2-Studie zu P1101 bei Patienten mit Prä-PMF und DIPSSlow/intermediate-Risiko-PMF.
Zu den wichtigsten Zulassungskriterien gehörten morphologisch bestätigte Prä-PMF, offene PMF, Post-Polyzythämie vera MF (PPV-MF) oder Post-essentielle Thrombozythämie MF (PET-MF), DIPSS mit niedrigem/mittlerem Risiko 1 und die Notwendigkeit zur Zytoreduktion.
Die Patienten erhielten P1101 in einer Anfangsdosis von 250 µg, gefolgt von 350 µg in Woche 2 und 500 µg alle 2 Wochen ab Woche 4.

Baseline:

Es waren 36 Männer und 26 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 59 Jahren (Bereich: 30-86) Jahre waren eingeschrieben.
Die Fallverteilung war vor PMF, N = 44 (71 %): offene PMF, N = 6 (9,7 %); PPV-MF, N = 5 (8,1 %); und PET-MF, N=7 (11,3 %).
Das Mutationsprofil der Treibergene war JAK2V617F, N=43 (69,4 %); CALR-Mutationen (Typ 1/Typ-1-ähnlich, N=13; Typ 2/Typ-2-ähnlich, N=4), MPL-Mutation, N=1 (1,6 %).
Die Next-Generation-Sequenzierung (NGS) von Nicht-Treibermutationen zeigte Haboured-Mutationen mit hohem molekularem Risiko, N=8 (12,9 %) (ASXL1, N=3; EZH2, N=2; IDH2, N=2; SFSF2, N=1).
Ein dreifach negativer Prä-PMF-Fall zeigte die TP53 p.Arg248Gln-Variante.
Die mittlere Zeit von der Diagnose bis zur Behandlung betrug 5 Monate (Bereich: 1–266 Monate).
Zu Studienbeginn betrugen die mittlere Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC), Hämoglobin (Hb), Thrombozytenzahl und Laktatdehydrogenase 7 x 109/l (Bereich: 3,3–33,95 x 109/l), 12,6 g/dl (Bereich: 7,1–15,9). g/dL), 500 x 109/L (Bereich: 113-1114 x 109/L) bzw. 277 IU/L (Bereich: 136-1146).
Der mittlere Gesamtsymptom-Score des MPN-Symptombewertungsformulars betrug zu Beginn 16 (Bereich: 0–49).

Behandlungsergebnisse:

Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 55 (9–61) Wochen, wobei 56 Patienten (90 %) und 35 Patienten (56 %) abgeschlossen waren 24 bzw. 48 Behandlungswochen.
Nach 24 Wochen betrugen die Reaktionen bei Hb (definiert als 10 g/dl bis zur Obergrenze des Normalwerts), Leukozyten (Leukozyten < 10 x 109/l) und Blutplättchen (definiert als Thrombozytenzahl ≤ 400 x 109/l) 76,6 %, 87,2 % und 78,7 % bzw.
Darüber hinaus hatten 36 (92 %) der 39 untersuchten Patienten mit JAK2V617F-Mutation eine stabile oder verbesserte JAK2V617F-Allelbelastung durch Tröpfchen-Digital-Polymerase-Reaktion.
Bei drei Patienten (8 %) kam es zu einer Reduzierung der JAK2V617F-Allelbelastung um mehr als 50 %, wobei bei einem Patienten ab Woche 16 kein JAK2V617F mehr nachweisbar war.
Es gab 3 Abbrüche (persönliche Gründe, N=2; Symptomprogression, N=1).
Keiner der Prä-PMF-Fälle entwickelte sich zu einer offenen PMF.
Ein Übergang zur Blastenphase wurde nicht beobachtet.

Verträglichkeit:

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Unwohlsein (N=29, 47 %; Grad 1–2, N=28; Grad 3–4, N=1),
Anämie (N=26, 42 %; Grad 1–2, N=22; Grad 3–4, N=4) und
Haarausfall (N=23, 37 %; Grad 1–2, N=23; Grad 3–4; N=0).
Acht Patienten (13 %) hatten eine asymptomatische Störung der Schilddrüsenfunktion
Neuropsychiatrische Störungen und andere Autoimmunerkrankungen wurden nicht beobachtet.

Fazit:

P1101 war generell gut verträglich und bei der Zytoreduktion wirksam. Die Substanz rief frühzeitig molekulare Reaktionen bei JAK2V617F-mutierten Patienten mit Prä-PMF und PMF mit niedrigem/mittlerem Risiko 1 hervor.

A RANDOMIZED DOUBLE-BLIND PHASE 3 STUDY OF JAKTINIB VERSUS HYDROXYUREA IN PATIENTS WITH INTERMEDIATE-2 OR HIGH RISK MYELOFIBROSIS

Zhang Y. Jun 8, 2023; 387912; S212

Jaktinib - eine neue Behandlungsoption für Myelofibrosepatienten

Ruxolitinib und Hydroxyharnstoff werden in der chinesischen Myelofibrose-Leitlinie zur Behandlung von Splenomegalie empfohlen. Jaktinib, ein neuartiger JAK- und AVCR1-Inhibitor, zeigte in einer Phase-2-Studie (NCT03886415) vielversprechende Wirkung auf die Symptome von Splenomegalie, Anämie und Myelofibrose.

Studienanlage:

In dieser randomisierten, doppelblinden Phase-3-Studie sollte die Wirksamkeit und Sicherheit von Jaktinib im Vergleich zu Hydroxyharnstoff bei Patienten mit Myelofibrose mittlerer Stufe 2 oder hohem Risiko bewertet werden.
Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren mit primärer, post-polycythemia vera oder post-essentieller Thrombozythämie-Myelofibrose, dynamischem internationalen prognostischen Bewertungssystem (DIPSS) Int-2 oder hohem Risiko und keine vorherige oder ≤ 10 Tage Behandlung mit einem JAK-Inhibitor wurden rekrutiert.
Sie wurden nach dem Zufallsprinzip (2:1) entweder
- 100 mg Jaktinib 2-mal täglich plus Hydroxyharnstoff-Placebo oder
- 0,5 g Hydroxyharnstoff 2-mal täglich plus Jaktinib-Placebo zugeteilt,
stratifiziert nach DIPSS-Risikostatus (Int-2 oder hohes Risiko).
Eine vorläufige Analyse sollte durchgeführt werden, wenn die 70 Patienten die 24-wöchige Behandlung abgeschlossen hatten oder die Kriterien für den Behandlungsabbruch vor Woche 24 erfüllten.

Baseline:

Diese Zwischenanalyse umfasste 47 Patienten, die Jaktinib erhielten, und 23 Patienten, die Hydroxyharnstoff erhielten.
66,0 % (Jaktinib) und 69,6 % (Hydroxyharnstoff) hatten einen Hämoglobin-Ausgangswert von <100 g/l.
59,6 % (Jaktinib) und 69,6 % (Hydroxyharnstoff) waren JAK2V617F-positiv.
Die Ausgangscharakteristika der Patienten waren zwischen den beiden Armen gut ausgewogen (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).

Behandlungsergebnisse:

Die SVR35-Raten in Woche 24 betrugen 72,3 % für Jaktinib gegenüber 17,4 % für Hydroxyharnstoff (p ≤ 0,0001).
Jaktinib zeigte in allen analysierten Untergruppen eine konsistente Verbesserung der Milzreaktion gegenüber Hydroxyharnstoff (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
Die besten Milzreaktionsraten lagen bei 80,9 % der mit Jaktinib behandelten Patienten gegenüber 26,1 % der mit Hydroxyharnstoff behandelten Patienten (p ≤ 0,0001).
Die mittlere maximale prozentuale Veränderung des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert betrug -46,59 % vs. -18,50 %.
Die TSS50-Raten in Woche 24 betrugen 63,8 % für Jaktinib vs. 43,5 % für Hydroxyharnstoff (p = 0,1163).
5 von 7 mit Jaktinib behandelten und zwei von 5 mit Hydroxyharnstoff behandelten Patienten, die zu Studienbeginn eine Transfusion roter Blutkörperchen benötigten, erreichten bis Woche 24 einen Rückgang der Transfusion roter Blutkörperchen um ≥ 50 %.
Einer von vier mit Jaktinib behandelten und 0 von drei mit Hydroxyharnstoff behandelten Patienten, die zu Studienbeginn transfusionsabhängig waren, wurden transfusionsunabhängig.
Bei transfusionsunabhängigen Patienten mit einem Ausgangshämoglobinwert von ≤ 100 g/l kam es bei 39,3 % unter Jaktinib und 15,4 % unter Hydroxyharnstoff zu einem Hämoglobinanstieg von ≥ 20 g/l.

Verträglichkeit:

Die häufigsten hämatologischen behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAE) vom Grad ≥ 3 waren Anämie (25,5 % [Jaktinib] vs. 43,5 % [Hydroxyharnstoff]), Thrombozytopenie (17,0 % vs. 39,1 %), Leukopenie (2,1 % vs. 21,7 %), Neutropenie (2,1 % vs. 21,7 %) und verringerte Lymphozytenzahl (2,1). % gegenüber 13,0 %).
Die häufigsten nicht-hämatologischen TEAEs waren Infektionen der oberen Atemwege (21,3 % vs. 21,7 %), erhöhtes Bilirubin (12,8 % vs. 26,1 %), Fieber (12,8 % vs. 21,7 %) und Durchfall (10,6 % vs. 21,7 %), vorwiegend vom Grad 1 oder 2.
TEAEs, die zum Abbruch der Behandlung führten, traten bei 8,5 % der Patienten mit Jaktinib und 17,4 % der Patienten mit Hydroxyharnstoff auf.

Fazit:

Jaktinib zeigte bei Myelofibrose-Patienten signifikante klinische Vorteile gegenüber Hydroxyharnstoff hinsichtlich der Milzreaktion mit verbesserter Symptomreaktion und weniger Zytopenien. Jaktinib könnte laut den Studienautoren eine neue Behandlungsoption für Myelofibrosepatienten sein, insbesondere für Patienten mit Anämie.

BMS-986158, A POTENT BET INHIBITOR, AS MONOTHERAPY AND IN COMBINATION WITH RUXOLITINIB OR FEDRATINIB IN INTERMEDIATE- OR HIGH-RISK MYELOFIBROSIS (MF): RESULTS FROM A PHASE 1/2 STUDY

Al-Ali H. Jun 8, 2023; 387913; S213

BMS-986158+RUX bei Patienten mit MF: Starkes SVR

BMS-986158, ein oral bioverfügbares, wirksames, selektives niedermolekulares BETi mit einem dosisproportionalen pharmakokinetischen Profil, linearem Anstieg der Exposition und zeit- und dosisabhängiger Modulation der BET-Zielgenexpression wird bei Patienten mit MF allein und in Kombination mit JAKi Ruxolitinib (RUX) oder Fedratinib (FED) in der CA011-023-Studie (NCT04817007) untersucht.

Studienanlage:

Präsentation von Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten aus der Dosissteigerungsstudie von CA011-023. Sie umfasst:
- eine Dosissteigerungsphase mit BMS-986158+RUX bei RUX-naiven Patienten (Teil 1A)
- oder BMS-986158+FED bei Patienten, die refraktär sind, einen Rückfall erlitten haben oder eine vorherige RUX-Behandlung nicht vertragen (Teil 1B)
- und eine Dosiserweiterungsphase bei der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) zur Bewertung von BMS-986158+RUX (Teil 2A)
- oder BMS-986158±FED (Teil 2B).
Geeignete Patienten hatten primäre oder sekundäre MF, Splenomegalie (Milz-Volumen ≥450 cm³), ECOG PS ≤2 und Risikobewertungen des Dynamic International Prognostic Scoring System von Mittelstufe 1 mit Symptomen, Mittelstufe 2 oder hoch.
Geplante Dosen für:
- Teil 1A BMS-986158 2,0, 3,0 und 3,75 mg einmal täglich 5 Tage an/2 Tage aus und RUX 15 mg BID.
- Teil 1B BMS-986158 0,5, 0,75 und 1,25 mg QD 5 Tage an/2 Tage aus und FED 400 mg QD.
Hauptziele der Dosissteigerung sind Sicherheit, Verträglichkeit und Bestimmung der maximal tolerierten Dosis und/oder RP2D von BMS-986158+RUX oder FED.
Zu den sekundären Zielen gehört die Reduzierung des Milzvolumens (SVR) gegenüber dem Ausgangswert.
Die Bewertung der JAK2-Varianten-Allelfrequenz (VAF) ist ein exploratives Ziel. JAK2V617 VAF wird in Längsrichtung in CD34+-Stammzellen des peripheren Blutes mittels Sequenzierung der nächsten Generation gemessen.

Baseline:

Es wurden 23 Patienten behandelt, 11 in Teil 1A (Durchschnittsalter 67 Jahre [Bereich: 36–81]) und 12 in Teil 1A 1B (Median 69 Jahre [Bereich: 37–77]).

Verträglichkeit:

Alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) des Grades (G) wurden bei 9 (82 %) Patienten in Teil 1A und 9 (75 %) Patienten in Teil 1B gemeldet.
G 3/4 TRAEs in Teil 1A waren Thrombozytopenie (n = 5, 45 %), Neutropenie, Bluthochdruck und Anämie (jeweils n = 1, 9 %).
G 3/4 TRAEs in Teil 1B waren Thrombozytopenie, Anämie (jeweils n = 5, 42 %), Durchfall und Anstieg des Bilirubins im Blut (jeweils n = 1, 8 %).
DLTs wurden bei 2 Patienten in Teil 1A (beide Thrombozytopenie mit Dosisreduktion von BMS-986158 in der 2,0- und 3,75-mg-Gruppe) und bei 3 Patienten in Teil 1B (Durchfall, Thrombozytopenie und erhöhtes Bilirubin; alle in der 1,25-mg-Gruppe) berichtet.

Behandlungsergebnisse:

SVR wurde in Woche 12 bei allen auswertbaren Patienten in Teil 1A beobachtet und vertiefte sich in Woche 24 weiter.
In Teil 1A erreichten 5/6 (83 %) der mit BMS-986158 (2,0 oder 3,0 mg) +RUX behandelten Patienten in Woche 12 SVR35;
6/6 (100 %) erreichten SVR35 in Woche 24.
In Teil 1B erreichten 0/6 (0 %) der mit BMS-986158 (0,5 oder 0,75 mg) + FED behandelten Patienten SVR35 in Woche 12;
1/3 (33 %) erreichte SVR35 in Woche 24 (vgl. Tabelle im Originalabstract).
Patienten in Teil 1B wurden mit niedrigeren BMS-986158-Dosierungen behandelt als in Teil 1A.
Die Analyse von JAK2 VAF zeigte eine Verringerung der Häufigkeit von JAK2V617F in beiden Teilen 1A (35 % maximale Reduzierung durch C10, n=4) und 1B (22 % maximale Reduzierung durch C7, n=2).

Fazit:

BMS-986158 hatte in Kombination mit RUX oder FED laut den Studienautoren akzeptable und beherrschbare Sicherheitsprofile. Erste Ergebnisse zeigen, dass BMS-986158+RUX bei Patienten mit MF ein starkes SVR hervorrief, wobei sich die Reaktionen unter fortgesetzter Behandlung über Woche 12 hinaus verstärkten.

DISEASE-MODIFYING ACTIVITY OF NAVTEMADLIN (NVTM) CORRELATED WITH SURVIVAL OUTCOMES.

IN JANUS KINASE INHIBITOR (JAKI) RELAPSED OR REFRACTORY (R/R) MYELOFIBROSIS (MF) PATIENTS (PTS)

Vachhani P. Jun 8, 2023; 387914; S214

Navtemadlin: Kankheitsmodifizierende Wirkungen

Bewertung der Korrelationen zwischen Biomarkern der Krankheitslast und PFS/OS bei JAKi R/R MF-Patienten.
Geeignete TP53WT JAKi R/R MF-Patienten wurden in einer globalen, multizentrischen Phase (Ph) 2-Studie mit nvtm behandelt, in der vier Behandlungsschemata evaluiert wurden, um die optimale Dosis und den optimalen Dosierungsplan zu ermitteln für Ph 3:
- 120 mg QD (Tag 1-7/21-Tage-Zyklus),
- 240 mg QD (Tag 1-7/21-Tage-Zyklus),
- 240 mg QD (Tag 1-7/28-Tage-Zyklus) und
- 240 mg QD (Tag 1-5/28-Tage-Zyklus).

Behandlungsergebnisse:

Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 32,5 Monaten wurden insgesamt 113 Patienten mit nvtm behandelt, wobei zum Datenstichtag 6. Januar 2023 noch sechzig Prozent am Leben waren;
Das mittlere PFS (mPFS) betrug 13,8 Monate (Bereich 0, 42,1+) und das mittlere OS (mOS) betrug 35,2 Monate (Bereich 0,3, 44,9+).
Verbessertes PFS und OS korrelierten mit biologischen Markern der Krankheitsveränderung, einschließlich einer Verringerung des Treibergens VAF und der Anzahl zirkulierender CD34+-Zellen.
Bei Patienten mit gepaarten Proben (Basislinie, Woche 12/24) und ≥20 % Reduktion des Treibergen-VAF war das mPFS signifikant länger (25,6 Monate vs. 13,0 Monate, p = 0,041).
Bei Patienten mit hohen Ausgangswerten für zirkulierende CD34+-Zellen (n = 59) war die Auflösung der Zellzahl unter die Obergrenze des Normalwerts (7 Zellen/ul) auch mit einem längeren mPFS verbunden (Median nicht erreicht [mNR] vs. 10,7 Monate; p = 0,018).
Ebenso korrelierten günstige OS-Trends trotz einer begrenzten Anzahl von Ereignissen mit einer Reduzierung des Treibergen-VAF um ≥20 % (mNR vs. 34,4 Monate, p = 0,12) und einer Normalisierung der zirkulierenden CD34+-Zellzahl (mNR vs. 35,2 Monate; p = 0,086).
Bei der empfohlenen Ph 3-Dosis von 240 mg einmal täglich (Tag 1–7/28-Tage-Zyklus) wurden 32 Patienten mit NVTM behandelt, wobei 66 % bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 37,6 Monaten (Bereich 0,3–41,9) noch am Leben waren.
mPFS betrug 15,1 Monate (0, 18+) und mOS wurde nicht erreicht (Bereich 0,3, 41,9+ [vgl. Abbildung 1 im Originalabstract]).
Die Überlebenschancen der Patienten werden weiterhin überwacht.

Verträglichkeit:

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse traten bei 98 % der Patienten auf (n = 111/113) und stimmten mit den zuvor gemeldeten Ereignissen überein.
Die häufigsten (≥20 %) TEAEs aller Schweregrade waren unabhängig von der Ursache Durchfall, Übelkeit, Anämie, Thrombozytopenie, Erbrechen und Bauchschmerzen.
Es wurden keine Hinweise auf eine Verschlechterung der Toxizität bei längerer Behandlung beobachtet.

Fazit:

Bei JAKi R/R MF-Patienten, die mit nvtm behandelt wurden, war ein verbessertes OS und PFS mit einer Verringerung des Treibergens VAF und der Anzahl zirkulierender CD34+-Zellen verbunden. Dies unterstreicht laut den Studienautoren die krankheitsmodifizierenden Wirkungen dieser Therapie. BOREAS, eine globale Phase-3-Studie zur Untersuchung von Einzelwirkstoff nvtm bei TP53WT JAKi R/R MF-Patienten, nimmt Einschreibungen vor (NCT03662126).