TO ERYTHROPOIESIS STIMULATING AGENTS IN IMERGE PHASE 3

Platzbecker U. Jun 8, 2023; 387865; S165

Imetelstat mit erheblichem klinischen Nutzen für eine stark an TD, LR und MDS leidende Patientenpopulation

Nach dem Versagen von Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffen (ESAs) bei transfusionsabhängigen (TD) roten Blutkörperchen (RBC) und risikoärmeren MDS (LR-MDS) besteht laut den Studienautoren weiterhin ein ungedeckter Bedarf an neuartigen Therapien. In der IMerge-Phase 2 (NCT02598661) führte die Behandlung mit Imetelstat, einem Telomerasehemmer, zu einer verlängerten, dauerhaften Transfusionsunabhängigkeit (TI) bei einem breiten Spektrum von Patienten mit stark rezidiviertem/refraktärem Erythrozyten-TD-ESA ohne Del(5q)-LR-MDS und naiv gegenüber Lenalidomid und hypomethylierenden Wirkstoffen (Len/HMA).

Vorliegend ging es um die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Imetelstat im Vergleich zu Placebo in dieser Patientenpopulation in IMerge-Phase 3.

Studienanlage:

• Stark RBC TD ESA rezidiviert/refraktär/nicht geeignet (R/R) nicht- del(5q) LR-MDS-Patienten ohne Len/HMA wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten alle 4 Wochen Imetelstat 7,5 mg/kg (N=118) oder Placebo (N=60).
• Der primäre Endpunkt war die TI-Rate nach 8 Wochen;
• Die Subgruppenanalysen umfassten das IPSS-Risiko, die Belastung durch vorherige Transfusionen und den Status der Ringsideroblasten (RS).
• Zu den sekundären Endpunkten gehörten die 24-wöchige TI-Rate, die TI-Dauer und die Rate der hämatologischen Besserung durch Erythroid (HI-E).
• Änderung der Mutationslast (Varianten-Allel-Häufigkeit). [VAF]) war explorativ.

Behandlungsergebnisse:

• Der primäre Endpunkt wurde erreicht;
• 47 Pat. (39,8 %) vs. 9 Pat. (15,0 %), die Imetelstat vs. Placebo erhielten, erreichten einen TI nach 8 Wochen, P < 0,001.
• Die TI-Rate nach 8 Wochen war mit Imetelstat im Vergleich zu Placebo in allen Untergruppen, einschließlich in RS-negativen Patienten, ebenfalls signifikant höher.
• Die mittlere TI-Dauer (95 %-KI) betrug 51,6 (26,9–83,9) Wochen unter Imetelstat vs. 13,3 (8,0–24,9) Wochen unter Placebo, P < 0,001.
• 24-wöchige TI wurde bei 33 Patienten (28,0 %) im Vergleich zu 2 Patienten (3,3 %), die Imetelstat vs. Placebo erhielten, erreicht, P < 0,001.
• Mit einer zusätzlichen Nachbeobachtungszeit von 3 Monaten erreichten 21 Patienten (17,8 %) unter Imetelstat vs. 1 Patienten (1,7 %) unter Placebo eine TI von ≥ 1 Jahr, P = 0,002, was 63,6 % der TI-Responder von ≥ 24 Wochen auf Imetelstat entspricht (vgl. Abbildung im Originalabstract).
• Die HI-E-Raten (2018IWG, Schwerpunkt >16-Wochen-Reaktion) betrugen 42,4 % unter Imetelstat vs. 13,3 % unter Placebo, P < 0,001.
• Patienten, die Imetelstat erhielten, hatten im Laufe der Zeit einen signifikant höheren mittleren Hämoglobinwert (P < 0,001) und weniger Transfusionen (P = 0,042) als Patienten unter Placebo.
• Die VAF-Reduktion in drei bei MDS häufig mutierten Genen war bei mit Imetelstat behandelten Patienten signifikant größer als bei Placebo: SF3B1 (P < 0,001), TET2 (P = 0,032), DNMT3A (P = 0,019) und ASXL1 (P = NS).
• Die SF3B1-VAF-Reduktion korrelierte mit einer längeren TI-Dauer bei mit Imetelstat behandelten Patienten, P < 0,001.

Verträglichkeit:

• In IMerge P3 wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.
• Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3/4 unter Imetelstat waren Thrombozytopenie und Neutropenie;
• Bei Imetelstat und Placebo wurden ähnliche Raten von Blutungen und Infektionen vom Grad ≥3 beobachtet.
• Zytopenien waren unter Imetelstat von kurzer Dauer und gingen innerhalb von 4 Wochen zu >80 % auf Grad ≤2 zurück.

Fazit:

Imetelstat zeigte laut den Studienautoren eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Wirksamkeit bei robusten 8-Wochen-, 24-Wochen- und 1-Jahres-TI-Raten und eine dauerhafte kontinuierliche TI. Bei dieser LR-MDS-Patientenpopulation erreichte fast ein Fünftel der mit Imetelstat behandelten Patienten eine kontinuierliche TI für ≥1 Jahr. Dies bedeutet eine erhebliche Linderung transfusionsbedingter Komplikationen. Eine VAF-Reduktion und ihre Korrelation mit klinischen Endpunkten, einschließlich dauerhafter TI, unterstützen gemäss den Studienautoren das krankheitsmodifizierende Potenzial von Imetelstat. Die Behandlung mit Imetelstat bietet einen erheblichen klinischen Nutzen für eine stark an TD, LR und MDS leidende Patientenpopulation, die eine neuartige Therapie benötigt.

THE INTERNATIONAL CONSORTIUM FOR MDS (ICMDS)

Crisà E. Jun 8, 2023; 387873; S173

Absetzen von Lenalidomid bei Therapieansprache: Nach mindestens 12 Monaten Behandlung und Erreichen der CCyR möglich

Lenalidomid kann bei 60–70 % der transfusionsabhängigen del(5q)-MDS-Patienten zu einer Unabhängigkeit der roten Blutkörperchen von der Transfusion (RBC-TI) und bei 30–40 % von ihnen zu einer vollständigen zytogenetischen Reaktion (CCyR) führen. Derzeit wird Patienten, die RBC-TI und CCyR erreichen, empfohlen, die Behandlung auf unbestimmte Zeit fortzusetzen. Die optimale Behandlungsdauer ist nicht geklärt und Lenalidomid ist möglicherweise mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und hohen Behandlungskosten verbunden. Es wird spekuliert, dass es möglicherweise ein Fortschreiten der Krankheit auslösen könnte. Die Mehrheit der RBC-TI-Patienten, die Lenalidomid in kleinen Studien absetzten, konnte das Ansprechen aufrechterhielten.

Studienanlage:

• Die vorliegende Studie zielte darauf ab, die Ergebnisse von Patienten mit del(5q) MDS RBC-TI zu untersuchen, die Lenalidomid bei RBC-TI-Reaktion absetzten.
• Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS) (zu den Ereignissen gehörten RBC-TI-Verlust, CCyR-Verlust, Krankheitsprogression, Lenalidomid-Neustart oder Tod). Sekundäre Endpunkte waren RBC-TI-Dauer, Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreies Überleben.
• Innerhalb der MDS-Arbeitsgruppe des Harmony-Projekts haben die Autoren retrospektiv Patienten aus verschiedenen europäischen Ländern mit einer del(5q)-MDS-Diagnose gemäß der WHO-Klassifikation von 2008 oder 2016 einbezogen. D.h. Patienten mit sehr niedrigem, niedrigem oder mittlerem IPSS-r zu Beginn der Lenalidomid-Behandlung, die die Therapie nach Erreichen von RBC-TI abbrachen.
• Patienten, die Lenalidomid wegen fehlendem Ansprechen oder Krankheitsprogression abgesetzt hatten, wurden ausgeschlossen.

Baseline:

• Eingeschlossen wurden 114 del(5q)-MDS-Patienten, die zwischen Dezember 2003 und Januar 2021 mit Lenalidomid begonnen und die Behandlung zwischen Juli 2004 und März 2022 abgebrochen hatten.
• Das mittlere Alter betrug 77 Jahre (Bereich 42). -93) und 81,6 % waren weiblich.
• Nach einem Median von 12 Lenalidomid-Zyklen (Bereich 1–70) vor dem Absetzen erreichten alle Patienten einen RBC-TI,
• 12 % auch einen partiellen CyR und
• 41 % einen CCyR.
• Der Grund für das Absetzen von Lenalidomid war Unverträglichkeit bei 71 Patienten (62 %),
• optimales Ansprechen bei 32 (28 %),
• Patientenentscheidung bei 9 (8 %) und
• klonale Evolution bei 2 (2 %).

Studienergebnisse:

• Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 44 Monaten verloren
  • 40 % der Patienten (n 46) RBC-TI,
  • 55 % verloren CCyR (25 von 45, bei denen eine zytogenetische Neubewertung durchgeführt wurde),
  • 24 % (n 27) entwickelten sich zu Hochrisiko-MDS oder akuter myeloischer Leukämie und
  • 38 % (n 44) waren gestorben.
• Das mediane EFS betrug 36 Monate (Bereich 1–129) und wurde durch IPSSr (p=0,035) und durch die Behandlungsdauer (>o ≤ 12 Zyklen) vor dem Absetzen (Median 53 vs. 26 Monate, p=0,007) beeinflusst.
• Die mediane Dauer der RBC-TI betrug 60 Monate (Bereich 1–119) und war länger bei Patienten, die vor dem Absetzen eine CCyR erreichten (Median 85 vs. 35 Monate, p = 0,028, vgl. Abb. A im Originalabstract) und mehr als 12 Lenalidomid-Zyklen erhielten (Median 86 vs. 35 Monate, p <0,001, vgl. Abb. B im Originalabstract).
• Allerdings hatten Patienten, die RBC-TI verloren hatten, eine kürzere Überlebenszeit (Median 71 vs. 101 Monate, p = 0,046).
• 46 Patienten wurden wegen Ansprechverlusts erneut mit Lenalidomid behandelt und 56 % von ihnen erreichten mindestens ein hämatologisches Ansprechen (3 auch ein CCyR).

Fazit:

Diese retrospektiven Daten deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass ein Absetzen von Lenalidomid bei ansprechenden Patienten, insbesondere nach mindestens 12 Monaten Behandlung und Erreichen der CCyR, möglich ist und möglicherweise Toxizitäten erspart. Überdies vermag dies die wirtschaftlichen Auswirkungen auf die nationalen Gesundheitssysteme zu verringern und wahrscheinlich die Lebensqualität der Patienten zu verbessern.